单倍体相合造血干细胞移植治疗儿童重型再生障碍性贫血

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.014.23.027

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (23): 3768-3772.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.014.23.027

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单倍体相合造血干细胞移植治疗儿童重型再生障碍性贫血

陆婧媛，鹿全意，林进宗，胡嘉升，洪秀理，陈亚玫

厦门大学附属中山医院血液科，福建省厦门市 361004

修回日期:2014-03-07 出版日期:2014-06-04 发布日期:2014-06-04
通讯作者: 鹿全意，博士，主任医师，厦门大学附属中山医院血液科，福建省厦门市 361004
作者简介:陆婧媛，女，1988年生，福建省泉州市人，汉族，2012年福建医科大学毕业，硕士，医师，主要从事恶性血液病研究。
基金资助:
福建省科技重点项目资助(2012D065)，课题名称：脐带血间充质干细胞治疗移植后移植物抗宿主病

Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in children with severe aplastic anemia

Lu Jing-yuan, Lu Quan-yi, Lin Jin-zong, Hu Jia-sheng, Hong Xiu-li, Chen Ya-mei

Department of Hematology, Zhongshan Hospital of Xiamen University, Xiamen 361004, Fujian Province, China

Revised:2014-03-07 Online:2014-06-04 Published:2014-06-04
Contact: Lu Quan-yi, M.D., Chief physician, Department of Hematology, Zhongshan Hospital of Xiamen University, Xiamen 361004, Fujian Province, China
About author:Lu Jing-yuan, Master, Physician, Department of Hematology, Zhongshan Hospital of Xiamen University, Xiamen 361004, Fujian Province, China
Supported by:
the Major Scientific Research Project of Fujian Province, No. 2012D065

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前治疗儿童再生障碍性贫血的主要方法为强化免疫抑制治疗或干细胞移植，后者由于供者来源少而受到限制，HLA单倍体相合的异基因造血干细胞在白血病治疗中常见应用，在再生障碍性贫血治疗中较少应用。

目的：探讨单倍体相合的造血干细胞移植联合胎盘来源的间充质干细胞移植治疗重型儿童再生障碍性贫血的疗效。

方法：患儿，女，7岁，确诊重型再生障碍性贫血1年半，2012-07-09接受HLA单倍体相合的异基因骨髓及外周血单个核细胞联合胎盘来源间充质干细胞移植，供者为母亲。预处理采用氟达拉滨联合环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白方案。

结果与结论：移植后+9 d中性粒细胞>0.5×10⁹ L^-1，+12 d完成造血重建，+100 d查STR提示植入完成。移植后+8个月停用免疫抑制药物，未发生急、慢性移植物抗宿主病。患儿随访18个月，无病生存。结果表明，HLA单倍体相合的造血干细胞联合胎盘来源间充质细胞移植治疗儿童重型再生障碍性贫血是一种安全有效、值得探索的方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 移植, 儿童, 再生障碍性贫血, 造血干细胞移植, 免疫抑制治疗, 胎盘间充质干细胞, 单倍体干细胞移植

Abstract:

BACKGROUND: The main therapy of severe aplastic anemia in children is immunosuppressive therapy or stem cell transplantation, but the latter one is restricted due to few donor sources. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation is commonly used in leukemia, but it is still rarely reported in the treatment of aplastic anemia.

OBJECTIVE: To investigate the effect of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation combined with placenta-derived mesenchymal stem cell transplantation for children with severe aplastic anemia.

METHODS: A 7-year-old girl who had been confirmed as having severe aplastic anemia for 1.5 years received a cotransplantation of haploidentical hematopoietic stem cells combined with placenta-derived mesenchymal stem cells on July 9^th, 2012. The donor was her mother. The preconditioning regimen consisted of fludarabine, cyclophosphamide, and anti-thymocyte globulin.

RESULTS AND CONCLUSION: Time of neutrophil recovery (> 0.5×10⁹/L) was +9 days, and hematopoietic reconstruction was complete at +12 days. The short tandem repeat analysis showed 100% donor’s genotype at +100 days. Immunosuppressive drugs were stopped at +8 months, and no acute or chronic graft-versus-host disease occurred. With a follow-up of 18 months, she was in the disease-free survival period. Our findings suggest that the cotransplantation of allogeneic haploidentical hematopoietic stem cells and placenta-derived mesenchymal stem cells is a new effective approach for children with severe aplastic anemia, which is worth exploring in the future.

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Key words: child, anemia, aplastic, hematopoietic stem cell transplantation, immunosuppression, placenta, mesenchymal stem cell transplantation

中图分类号:

R394.2

陆婧媛，鹿全意，林进宗，胡嘉升，洪秀理，陈亚玫. 单倍体相合造血干细胞移植治疗儿童重型再生障碍性贫血[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(23): 3768-3772.

Lu Jing-yuan, Lu Quan-yi, Lin Jin-zong, Hu Jia-sheng, Hong Xiu-li, Chen Ya-mei . Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in children with severe aplastic anemia[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(23): 3768-3772.

图/表（结果） 1

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引言

重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia，SAA)是一类骨髓衰竭性疾病，儿童血液病中常见的疾病，目前本病机制不明，主要涉及到造血干细胞功能缺陷、造血微环境的破坏以及免疫损伤学说。针对以上发病机制，目前主要治疗手段是进行造血干细胞移植重建正常造血和免疫功能，或者通过强化免疫抑制治疗(immunosuppressive therapy，IST)终止淋巴细胞对造血系统的攻击和破坏^[1]。

欧洲血液及骨髓移植组(EBMT)的统计数据表明，对于有全相合同胞供者的重型再生障碍性贫血患儿干细胞移植的有效率在85%-90%，而强化免疫抑制治疗的有效率为60%-80%^[2]，上海儿童医学中心一项125例的回顾分析中提示干细胞移植治疗儿童重型再生障碍性贫血的成功率达到86.4%(其中77%为无关供者)，而联合免疫抑制治疗总有效率仅为58.3%^[3]。联合免疫抑制治疗存在一定的缺陷，一般接受治疗后患儿需要观察3-6个月方能评估是否有效，期间血制品输注频繁，且存在疾病复发的风险，接受免疫抑制治疗的重型再生障碍性贫血患者10年的复发率高达30%以上^[4]。强化免疫抑制治疗失败后，由于频繁的血制品输注和白细胞抗原刺激，如患者选择干细胞移植作为挽救治疗，将增加移植物被排斥和移植物抗宿主病的发病率^[5]。

另外研究表明接受免疫抑制治疗的再生障碍性贫血患者，其远期克隆性疾病(包括骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、急性白血病等)转化率可达8.5%-25%^[6]，欧洲血液及骨髓移植组(EBMT)近年对2 497例重型再生障碍性贫血患者的预后分析发现，接受骨髓移植和免疫抑制治疗的患者10年生存率相似，但接受免疫抑制治疗的患者远期克隆性疾病的发生率是行干细胞移植者的10倍^[7]。尽管目前尚缺乏证据证明这些克隆性的转变是再生障碍性贫血本身疾病发展所致^[8]，还是免疫抑制治疗所带来的远期不良反应。

综合上述联合免疫抑制治疗的缺陷，考虑到儿童的远期生存，同胞全相合异基因造血干细胞移植一直以来都是儿童重型再生障碍性贫血的一线选择，但一直受到供者来源的限制。由于中国实行计划生育国策，使得同胞全相合供者来源进一步减少，近年来随着移植技术的提高，全相合无关供者的成功率已经上升到与同胞全相合供者相当的地步^[9]，尽管如此，仍然有一部分儿童重型再生障碍性贫血患者难以寻找到合适的全相合供者，此时治疗策略的选择显得尤为困难。亲缘性HLA单倍体移植在白血病治疗中相对成熟，而在再生障碍性贫血治疗中应用较少，目前国内外报道的几例亲缘HLA单倍体相合联合间充质干细胞的异基因造血干细胞移植治疗儿童再生障碍性贫血均取得了卓越的疗效^[10-14]，为了进一步探讨新的移植模式和儿童重型再生障碍性贫血单倍体移植的安全性及可行性，参考国内外治疗的经验，日前本科完成1例HLA单倍体相合的亲缘性造血干细胞联合第三方间充质干细胞移植治疗儿童重型再生障碍性贫血，患儿随访18个月，血象正常，已停用免疫抑制药物，未发生明显慢性移植物抗宿主病，在此进行经验总结和文献复习。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于2012年7月至2013年1月在厦门大学附属中山医院血液科完成。

材料：

对象：患儿，女，7岁，5年前因反复牙龈出血入院，血常规示“白细胞3.2×10⁹ L^-1，中性粒细胞1.2×10⁹ L^-1，血红蛋白54 g/L，血小板22×10⁹ L^-1”，网织红细胞绝对计数0.008×10¹² L^-1，骨髓活检提示“脂肪组织增多，造血组织减少，再生障碍性贫血可能”，骨髓涂片示“有核细胞增生减低，可见非造血细胞团，结合血象考虑慢性再生障碍性贫血”，明确诊断为慢性再生障碍性贫血，给予“环孢素、十一酸睾丸酮”口服治疗并长期间断输血，病情稳定，血红蛋白维持50-70 g/L，血小板(15-30)×10⁹ L^-1。1年半前开始输血频率逐渐增加，反复发热伴皮肤黏膜出血，平均每月需输注红细胞4 U、血小板40 U，间断有祛铁治疗。1个月前复查血常规提示：“白细胞1.2×10⁹ L^-1，中性粒细胞0.4× 10⁹ L^-1，血红蛋白52 g/L，血小板4×10⁹ L^-1，网织红细胞0.002×10¹² L^-1”，提示达到重型再生障碍性贫血Ⅱ型诊断标准，因经济原因及抗胸腺细胞球蛋白治疗失败、治疗后复发难以承受，患孩家长拒绝接受抗胸腺细胞球蛋白治疗，要求进行异基因干细胞移植，在中华骨髓库未寻找到全相合干细胞供者，患儿母亲与患儿高分辨率配型HLA 6/10相合，患儿与其母亲血型均为B型RHD阳性，决定以母亲为供者进行单倍体干细胞移植。患儿移植前有“化脓性双侧中耳炎”、“慢性扁桃体炎”，移植前血清铁蛋白1 659 μg/L。2012-07-09入院进行干细胞移植前准备。

方法：

预处理方案：选择氟达拉滨，环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白组成预处理方案，即氟达拉滨30 mg/m² (-5至-2 d)，环磷酰胺40 mg/kg (-5至-2 d)，抗胸腺细胞球蛋白5 mg/kg (-5至-2 d)。

移植物抗宿主病预防：环孢素1 mg/kg(-6至0 d)， 2 mg/kg +1 d开始；苏莱20 mg (0 d，+3 d)；甲强龙 1 mg/kg，0 d至植入完成。

骨髓及外周血单个核细胞动员及采集：-5 d开始供者外周血造血干细胞动员，粒细胞集落刺激因子10 μg/(kg•d)，共5 d，动员第4天在手术室内硬膜外麻醉下从供者双侧髂后上棘采集骨髓悬液560 mL。0 d(2012-07-18)时用血细胞分离机分离、采集外周血干细胞，获得外周血干细胞悬液共计140 mL，因供受者ABO及RHD血型一致，未进行骨髓及外周血干细胞悬液的进一步处理，采集完成后通过静脉输注的方式于采集当日立即回输到患者体内，输注前给予地塞米松、异丙嗪预防性抗过敏处理。

骨髓和外周血干细胞鉴定结果：

骨髓干细胞悬液血常规：白细胞计数19.99×10⁹ L^-¹，淋巴细胞比值10.6%、单核细胞比值10.5%。流式细胞仪检测CD34⁺细胞比值：0.500%。根据患者体质量及输注量，计算骨髓悬液单个核细胞计数0.959 7×10⁸/kg，CD34⁺细胞共计2.284 5×10⁶/kg。

供者外周血干细胞悬液血常规：淋巴细胞比值33.7%、单核细胞比值45.1%、白细胞计数150.68×10⁹ L^-¹。流式细胞仪检测CD34⁺细胞比值：1.000%。根据患者体质量及输注量，计算外周血干细胞悬液的单个核细胞计数6.784 9× 10⁸/kg，CD34⁺细胞共计8.610 2×10⁶/kg

两次输注CD34⁺细胞共计10.894 7×10⁶/kg，达到理想水平。

间充质干细胞输注：输注供者骨髓悬液前6 h输注间充质干细胞，胎盘来源的间充质干细胞由汉氏联合公司提供成品，剂量为1×10⁶/kg，输注前常规给予地塞米松、异丙嗪预防性抗过敏处理。

支持及并发症预防治疗：

一般性预防：预处理前一两天经灌肠药浴备皮后入住百级层流病房，移植后3 d开始皮下注射粒细胞集落刺激因子、粒巨噬细胞集落刺激因子至造血恢复。血红蛋白低于60 g/L，血小板低于20×10⁹ L^-¹时输注成分血，所有血制品均经⁶⁰Co照射。

肝静脉闭塞综合征：从预处理开始使用前列腺素E及肝素钠，静脉滴注至移植后14 d，移植后血小板过低或有出血倾向时停用肝素钠。

出血性膀胱炎：静脉滴注环磷酰胺后0，4，8 h加美司钠解救(总量是环磷酰胺的1.3倍)，同时大量补液，碱化尿液，适量应用速尿利尿药物，保证每日尿量>80 mL/kg。

巨细胞病毒感染：更昔洛韦用至移植前1 d预防，移植后定期检测巨细胞病毒DNA扩增或巨细胞病毒IgM抗体，根据检测结果决定是否应用抗病毒药物。

主要观察指标：①监测每日白细胞总数、中性粒细胞计数、单核细胞比值、血红蛋白及血小板计数。②监测每日出入量、腹围、体质量、尿液pH值、体温情况。③监测全血环孢素浓度，维持环孢素A全血谷浓度在150-200 μg/L范围内。④造血重建完成后监测网织红细胞绝对计数恢复情况。⑤由于供受者血型一致，在+100 d送检STR了解是否转换为供者型。

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讨论

免疫抑制治疗和异基因造血干细胞移植一直是儿童重型再生障碍性贫血治疗的主要选择^[15]，两种治疗方法各有其利弊^[16]，同胞全相合的造血干细胞移植是儿童重型再生障碍性贫血治疗的首选^[17]，造血干细胞移植能够达到疾病治愈的目的，减少复发及克隆性改变，但由于风险高、供者来源少而受到限制，近年来由于移植技术的进步，显著提高了干细胞移植治疗儿童重型再生障碍性贫血的成功率^[18]。另外中国实行计划生育基本国策，同胞供者少，寻找无关供者耗时长，无法满足临床治疗的需要，因此人们开始寻找新的移植模式。亲缘HLA单倍体相合的异基因造血干细胞移植目前广泛应用于恶性血液病的治疗中，本科通过完成多例HLA单倍体相合造血干细胞移植治疗白血病累积了经验^[19]，但在再障中这种移植方式应用少^[20-21]。HLA单倍体相合的造血干细胞移植的风险在于植入较为困难，移植后移植物抗宿主病的发生率高，对于再生障碍性贫血患者来说，由于其受损的不仅是造血干细胞，造血微环境同样受到破坏，增加了植入的困难。同时再生障碍性贫血患者主要致病因素为体内免疫激活状态，细胞毒性T细胞活性高，增加了移植物抗宿主病的发生率，因此，提高植入成功率、降低移植物抗宿主病发生率是HLA单倍体移植成功的重点。北京大学血液研究所进行的配型不合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血中^[22]，17例患者有11例达到长期生存，证实HLA单倍体干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血是安全有效的。

强化免疫抑制的预处理，联合间充质干细胞共同移植是增加干细胞植入成功率、减少植入后移植物抗宿主效应的新方式，已经有不少成功的临床个案报告^[23]，但远期疗效未知。再生障碍性贫血移植与恶性血液病预处理的不同点在于免疫抑制而不是清除恶性克隆，经典的预处理药物为环磷酰胺和抗胸腺球蛋白^[24]。氟达拉滨具有细胞毒和免疫抑制作用，因此不但能增加预处理强度^[25]，同时可减轻移植物抗宿主病，EBMT-SAA工作组通过100个病例证实相对于既往联合低剂量全身照射的预处理方案，氟达拉滨联合环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白的预处理方案对于再生障碍性贫血患者来说有更高的长期生存率^[26]。考虑到HLA配型不相合移植的供受者之间存在更明显的免疫屏障，加大预处理免疫抑制强度尽量减少受者体内残存免疫细胞，理论上有助于移植物的植入。移植前给予抗胸腺球蛋白以及CD25单克隆抗体，除了可以抑制和清除受者淋巴细胞预防超急性排斥反应，还可以在体内抑制免疫重建后T淋巴细胞的反应，对预防早期重度急性移植物抗宿主病有积极作用。综合上述考虑，该患儿在预处理方案上应用了氟达拉滨、环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白及CD25单抗去T细胞，联合应用环孢素、甲强龙预防移植物抗宿主病，强化的免疫抑制处理使得植入顺利完成，移植后未发生严重的移植物抗宿主病，移植后相对缩短了免疫抑制剂服用时间，提高了患者移植后的生存质量。另外，不同的干细胞来源即不同的移植方式对移植效果也存在影响，经粒细胞集落刺激因子刺激过的骨髓干细胞与外周血干细胞混合输注相对各自单独输注存在着造血恢复快、慢性移植物抗宿主病发生率低的优势^[27]，降低HLA单倍体相合的失败风险^[28-29]，因此在移植的过程中，作者采用了0 d输注骨髓干细胞悬液，+1 d输注外周血干细胞悬液的方式，提高了干细胞输注量，同时骨髓干细胞悬液中同样含有少量的间质干细胞帮助植入。

研究表明，骨髓的间充质干细胞具有免疫调节及促进造血作用，是造血微环境的主要成分，正常的间充质干细胞具有多向分化、高度增殖、体外扩增、分泌细胞因子促进造血及抑制淋巴细胞的能力，而再生障碍性贫血患者的间充质干细胞在体外扩增时传代明显减少、增殖能力减弱，对活化T淋巴细胞的抑制能力明显减弱^[30]，黄永兰等^[31]对29例再障患儿进行了骨髓间充质干细胞培养并与5例正常儿童的间充质干细胞进行对比，结果表明55%(16/29)的再生障碍性贫血患儿表现为不同程度的间充质干细胞生长异常，主要为间充质干细胞数量减少及增殖能力下降，其中以重型再生障碍性贫血、病程较长者或放/化疗后再生障碍性贫血为多见。间充质干细胞易于分离并且增殖力稳定，在较短时间内能获得更多的细胞数量，适应临床的需求，基于间充质干细胞的上述特性以及再障患者体内间充质干细胞的缺陷，部分临床个案报告间充质干细胞与造血干细胞共移植显著降低了移植物抗宿主病的发生率，以及HLA单倍体相合造血干细胞移植方式的植入失败率^[11-14]，而在这个病例中同样采用了间充质干细胞共移植的方式，降低HLA单倍体相合的失败风险。随访结果表明，患者无事件生存达16个月。

目前，儿童重型再生障碍性贫血患者异基因移植开展并不多见，供者来源限制是最主要的难题，本文的结果显示，父母来源的单倍体干细胞是可以选择的干细胞来源，针对儿童再生障碍性贫血患者年龄小，输血次数多的特点，制定个体化的预处理方案，联合间充质干细胞输注具有很好的治疗前景，借助于白血病单倍体移植的经验，本文为儿童重型再生障碍性贫血的治疗提供了新的临床思路。

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