血液指标与非创伤性股骨头坏死分期及病程的关系：多元Logistic回归分析

doi:10.12307/2024.695

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (36): 5865-5871.doi: 10.12307/2024.695

• 骨科植入物相关临床实践 Clinical practice of orthopedic implant • 上一篇下一篇

血液指标与非创伤性股骨头坏死分期及病程的关系：多元Logistic回归分析

吴子轩1，2，孙诗艺1，张程1，张光熠1，2，杨统杰1，何海军1

1中国中医科学院望京医院骨关节三科，北京市 100102；2北京中医药大学，北京市 100029

收稿日期:2023-10-26 接受日期:2023-11-30 出版日期:2024-12-28 发布日期:2024-02-28
通讯作者: 何海军，主任医师，博士生导师，中国中医科学院望京医院骨关节三科，北京市 100102
作者简介:吴子轩，男，1998年生，中国香港特别行政区人，汉族，北京中医药大学在读硕士，主要从事骨与关节疾病的临床与基础研究。
基金资助:
中国中医科学院科技创新工程重大公关项目(CI2021A05406) ，项目负责人：何海军；国家自然科学基金资助项目(81873322)，项目负责人：何海军

Relationship between blood indicators and course of nontraumatic osteonecrosis of femoral head in different stages: multiple logistic regression analysis

Wu Zixuan1, 2, Sun Shiyi1, Zhang Cheng1, Zhang Guangyi1, 2, Yang Tongjie1, He Haijun1

1Third Department of Orthopedics, Wangjing Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China; 2Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

Received:2023-10-26 Accepted:2023-11-30 Online:2024-12-28 Published:2024-02-28
Contact: He Haijun, Chief physician, Doctoral supervisor, Third Department of Orthopedics, Wangjing Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China
About author:Wu Zixuan, Master candidate, Third Department of Orthopedics, Wangjing Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China; Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China
Supported by:
Major Public Relations Project of Science and Technology Innovation Project of China Academy of Chinese Medical Sciences, No. CI2021A05406 (to HHJ); National Natural Science Foundation of China, No. 81873322 (to HHJ)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

非创伤性股骨头坏死：股骨头坏死是由于多种原因导致股骨头内血供中断而引起的骨组织和骨髓成分死亡及随后的修复过程的疾病。其中非创伤性股骨头坏死是一种无创伤因素参与的股骨头坏死，其病因包括激素性股骨头坏死、酒精性股骨头坏死、减压病、镰刀细胞性贫血等其他原因导致的股骨头坏死，以及一些少见的原因不明的特发性股骨头坏死。
多元Logistic回归分析：可以用于疾病的病因学研究中，主要分析疾病的发生与各危险因素之间的定量关系，相较于二元Logistic回归分析，其因变量多是多元无序。然而，多元Logistic回归也适用于因变量为有序多分类变量但不满足平行线检验的情况，虽然这样做会使得因变量失去顺序属性，但仍保留因变量的分类能力。

背景：目前尚无关于血液实验室检查和非创伤性股骨头坏死分期及病程关系的文献，有必要进一步探讨分析以便更好地明确非创伤性股骨头坏死的影响因素。

目的：分析血液实验室检查指标与非创伤性股骨头坏死国际骨循环研究会(ARCO)分期病程之间的关系，探讨非创伤性股骨头坏死病程的血液实验室指标影响因素。
方法：采用回顾性研究的方法，从中国中医科学院望京医院数据库调取共2 103例股骨头坏死患者的病历资料，根据纳入排除标准，最终纳入了1 075例非创伤性股骨头坏死患者。收集患者的年龄、性别、体质量指数和血液实验室指标结果，血液实验室指标包含低密度脂蛋白、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、载脂蛋白β、载脂蛋白α1、尿酸、总蛋白定量、碱性磷酸酶、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶原时间国际标准化比值、凝血酶原时间活动度、纤维蛋白原定量、凝血酶凝结时间、D-二聚体、总铁结合力、血小板计数。比较不同年龄段、不同ARCO分期患者的相关指标，并应用多元Logistic回归分析探讨股骨头坏死ARCO分期的影响因素。

结果与结论：①青年组的总胆固醇、尿酸、凝血酶原时间、凝血酶原时间国际标准化比值、D-二聚体在ARCO分期组间比较差异有显著性意义(P < 0.05)，青年组ARCO Ⅱ期患者在总胆固醇水平上高于ARCO Ⅲ期患者(P < 0.05)，ARCO Ⅳ期的尿酸水平高于ARCO Ⅱ、Ⅲ期患者(P < 0.05)，ARCO Ⅱ、Ⅳ期的凝血酶原时间和凝血酶原时间国际标准化比值少于ARCO Ⅲ期患者(P < 0.05)，ARCO Ⅲ、Ⅳ期患者的D-二聚体高于ARCO Ⅱ患者(P < 0.05)；②中年组的高密度脂蛋白、凝血酶凝结时间、D-二聚体的ARCO分期组间比较差异有显著性意义(P < 0.05)，中年组ARCO Ⅳ期患者在高密度脂蛋白水平上高于ARCO Ⅱ、Ⅲ期患者(P < 0.05)，ARCO Ⅳ期凝血酶凝结时间短于ARCO Ⅲ期(P < 0.05)，ARCO Ⅳ期患者的D-二聚体水平高于ARCO Ⅱ、Ⅲ期患者(P < 0.05)；③老年组的尿酸、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、血小板计数组间比较差异有显著性意义(P < 0.05)，老年组ARCO Ⅳ期患者的尿酸水平高于ARCO Ⅱ、Ⅲ期患者(P < 0.05)，ARCO Ⅱ期患者的活化凝血酶原时间短于ARCO Ⅲ期(P < 0.05)，ARCO Ⅲ、Ⅳ期患者的D-二聚体水平高于ARCO Ⅱ期患者(P < 0.05)，ARCO Ⅳ期的血小板计数要低于ARCO Ⅲ期患者(P < 0.05)；④多元Logistic回归分析显示，总胆固醇和血小板计数是非创伤性股骨头坏死病程的保护性因素，D-二聚体、尿酸、超重、中青年年龄段可能是非创伤性股骨头坏死病程的危险因素；⑤提示不同ARCO分期患者的总胆固醇、高密度脂蛋白、尿酸、凝血酶原时间、凝血酶原时间国际标准化比值、D-二聚体存在统计学差异，总胆固醇、血小板计数可能是非创伤性股骨头坏死病程的保护性因素，D-二聚体、尿酸、超重、中青年年龄段可能是非创伤性股骨头坏死病程的危险因素。

https://orcid.org/0009-0000-8021-2211 (吴子轩)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 非创伤性股骨头坏死, 实验室检查, 多元Logistic回归分析, 凝血功能, 血脂, 尿酸

Abstract: BACKGROUND: Up to now, there is no literature on the relationship between blood laboratory tests and the course of nontraumatic osteonecrosis of femoral head in different stages. It is necessary to further explore and analyze so as to better clarify the influencing factors of nontraumatic osteonecrosis of femoral head.
OBJECTIVE: To analyze the relationship between blood laboratory indicators and the course of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head by the Association Research Circulation Osseous (ARCO), thus exploring the influencing factors of blood laboratory indicators on the course of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head.
METHODS: This study used a retrospective study design. A total of 2 103 patients with osteonecrosis of the femoral head were retrieved from Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences database, and 1 075 patients with nontraumatic osteonecrosis of the femoral head were ultimately included based on inclusion and exclusion criteria. Patient age, gender, body mass index, and blood laboratory test results were collected. Blood laboratory tests included low-density lipoprotein, total cholesterol, triglycerides, high-density lipoprotein, apolipoprotein β, apolipoprotein α1, uric acid, total protein quantitative, alkaline phosphatase, activated partial thromboplastin time, prothrombin time, prothrombin time International Normalized Ratio, prothrombin time activity, fibrinogen quantitative, coagulation time of thrombin, D-dimer, total iron binding capacity, and platelet count. The indicators of patients with different age groups and different ARCO stages were compared, and multiple Logistic regression analysis was applied to explore the influencing factors of ARCO stages in osteonecrosis of the femoral head.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) There were statistical differences in total cholesterol, uric acid, prothrombin time, prothrombin time International Normalized Ratio, and D-dimer among ARCO stages in the young group (P < 0.05). Among young patients in ARCO stage II, total cholesterol levels were higher than those in ARCO stage III (P < 0.05). Uric acid levels in ARCO stage IV were higher than those in ARCO stage II and III (P < 0.05). Prothrombin time and prothrombin time International Normalized Ratio were shorter in ARCO stage IV and II than in ARCO stage III (P < 0.05). D-dimer levels were higher in ARCO stage III and IV than in ARCO stage II (P < 0.05). (2) There were statistically significant differences in high-density lipoprotein, coagulation time of thrombin, and D-dimer among ARCO stages in the middle-aged group (P < 0.05). Among middle-aged patients in ARCO stage IV, high-density lipoprotein levels were higher than those in ARCO stages II and III (P < 0.05). Coagulation time of thrombin was shorter in ARCO stage IV than in ARCO stage III (P < 0.05). D-dimer levels were higher in ARCO stages IV than in ARCO stages II and III (P < 0.05). (3) The uric acid, activated partial thromboplastin time, D-dimer, and platelet count in the elderly group showed statistically significant differences (P < 0.05). The uric acid level in ARCO stage IV was higher than that in ARCO stage II and III patients in the elderly group (P < 0.05), while the activated prothrombin time in ARCO stage II patients was shorter than that in ARCO stage III patients in the elderly group (P < 0.05). The D-dimer level in ARCO stage III and IV patients was higher than that in ARCO stage II patients in the elderly group (P < 0.05). The platelet count in ARCO stage IV was lower than that in ARCO stage III patients in the elderly group (P < 0.05). (4) Multiple logistic regression analysis showed that total cholesterol and platelet count may be protective factors for course of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head, while D-dimer, uric acid, overweight, and young and middle age may be risk factors for course of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head. (5) It is indicated that total cholesterol, high-density lipoprotein, uric acid, prothrombin time, prothrombin time International Normalized Ratio, and D-dimer are statistically significant among patients with different ARCO stages. Total cholesterol and platelet count may be protective factors for the course of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head, while D-dimer, uric acid, overweight, and middle-aged and young age groups may be hazard factors for the course of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head.

Key words: nontraumatic osteonecrosis of the femoral head, laboratory examination, multiple logistic regression analysis, blood coagulation function, blood lipid, uric acid

中图分类号:

吴子轩, 孙诗艺, 张程, 张光熠, 杨统杰, 何海军. 血液指标与非创伤性股骨头坏死分期及病程的关系：多元Logistic回归分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(36): 5865-5871.

Wu Zixuan, Sun Shiyi, Zhang Cheng, Zhang Guangyi, Yang Tongjie, He Haijun. Relationship between blood indicators and course of nontraumatic osteonecrosis of femoral head in different stages: multiple logistic regression analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(36): 5865-5871.

图/表（结果） 6

2.1 参与者数量分析纳入非创伤性股骨头坏死青年患者549例，中年患者366例，老年患者160例，按照ARCO 2019年股骨头坏死分期标准分组，其中青年人群ARCO Ⅱ期组(150例)、Ⅲ期组(327例)、Ⅳ期组(72例)；中年人群ARCO Ⅱ期组(101例)、Ⅲ期组(193例)、Ⅳ期组(72例)；老年人群ARCO Ⅱ期组(66例)、Ⅲ期组(67例)、Ⅳ期组(27例)。全部进入结果分析。
2.2 试验流程图见图1。

2.3 一般情况青年组不同ARCO分期患者的性别、体质量指数差异无显著性意义 (P > 0.05)；中年组不同ARCO分期患者的性别、体质量指数差异有显著性意义 (P < 0.005)；老年组不同ARCO分期患者的性别差异有显著性意义 (P < 0.005)，体质量指数差异无显著性意义 (P > 0.05)，见表1。

2.4 实验室指标的单因素分析
2.4.1 青年组结果青年组患者总蛋白定量符合正态分布，采用单因素方差分析；其余均为连续性变量，且不符合正态分布或方差齐性，采用Kurskai-Wallis H检验分析检验评价。总胆固醇、尿酸、凝血酶原时间、凝血酶原时间 INR、D-二聚体在ARCO分期组间比较差异有显著性意义(P < 0.05)，见表2。

2.4.2 中年组结果中年组患者的实验室指标均为连续性变量，不符合正态分布或方差齐性，采用Kurskai-Wallis H检验分析检验评价。高密度脂蛋白、凝血酶凝结时间、D-二聚体的ARCO分期组间比较差异有显著性意义(P < 0.05)，见表3。

2.4.3 老年组结果老年组患者总蛋白定量、凝血酶凝结时间、总铁结合力符合正态分布，采用单因素方差分析；其余实验室检查指标为连续性变量，不符合正态分布或方差齐性，采用Kurskai-Wallis H检验分析检验评价。尿酸、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、血小板计数组间比较差异有显著性意义(P < 0.05)，见表4。

2.5 多元Logistic回归分析实验室指标以ARCO Ⅱ期作为对照，将年龄、体质量、性别进行赋值说明：年龄分层(1=青年、2=中年、3=老年)、性别(男=1、女=0)、根据体质量指数≥25 kg/m2判断超重(是=0、否=1)，对单因素分析中有统计学差异(P < 0.05)的指标进行斯皮尔曼相关性分析，发现凝血酶原时间和凝血酶原时间INR呈现高度相关(相关系数r=0.996)其余未见高度相关性，因此剔除凝血酶原时间INR，纳入总胆固醇、高密度脂蛋白、尿酸、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶凝结时间、D-二聚体、血小板计数，进行多元Logistic回归分析。
结果提示，模型卡方值为316.097，显著性为0.000；Cox和Snell、Nagelkerke和Mc Fadden 3个伪R2 系数分别为0.268，0.311，0.158，模型的预测总体百分比为 67.4%，该结果说明模型具有意义性，但模型拟合状态欠佳。其中总胆固醇和血小板计数是非创伤性股骨头坏死病程的保护性因素，D-二聚体、尿酸、超重、中青年年龄段可能是非创伤性股骨头坏死病程的危险因素。见表5。

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引言

股骨头坏死是由于多种原因导致股骨头内血供中断而引起的骨组织和骨髓成分死亡及随后的修复过程的疾病[1-3]，患者通常会出现股骨头结构的改变并导致塌陷，表现为髋关节疼痛及功能障碍，其发病原因涵盖创伤、激素和酗酒等因素。2015年的研究发现，在美国每年有1.5万至2万例新发的股骨头坏死病例[4]，而同年日本的统计数据显示，股骨头坏死的年患病率约为1.91/100 000[5]。目前晚期股骨头坏死主要采用人工关节置换，其高医疗费用及假体使用年限等问题给个人及整个医疗社会群体带来沉重的经济负担和精神创伤。因此，明确疾病病因机制并开展有效治疗以延缓病情发展仍然是骨科医生关注的重点和难点问题。非创伤性股骨头坏死的发病机制共识指出有较多证据证实股骨头血流减少与激素、酒精诱发骨髓空间脂肪细胞肥大、骨内压力增高或其他危险因素相关，随后在高凝状态下形成微血栓，长时间缺血引发不可逆的骨坏死[6]。近年来，有关于非创伤性股骨头坏死的病因学和病理学机制的探讨主要围绕脂肪栓塞、骨高压静脉淤血、微血管损伤、微血栓、骨细胞脂肪变性坏死、细胞凋亡等观点展开论述[7]。在实验室检查与股骨头坏死危险因素的筛查方面，YU等[8-9]主要通过对比非创伤性股骨头坏死患者与健康人，筛选出具有统计学意义的指标，并对其进行了二元Logistic回归分析，结果表明脂代谢、凝血功能是非创伤性股骨头坏死发病的危险因素。XU等[10]通过分析性别、总胆固醇水平、三酰甘油水平、白细胞计数和血小板计数对比非创伤性股骨头坏死和股骨颈骨折患者，构建了预测非创伤性股骨头坏死发生概率的列线图。陈立刚等[11]发现骨代谢水平指标是股骨头坏死发病的危险因素，但组间比较国际骨循环学会(Association Research Circulation Osseous，ARCO)病程未发现统计学差异。目前尚未见研究报道血液实验室指标与股骨头坏死的病程和分期的关系，有必要进一步分析以便更好地明确非创伤性股骨头坏死的影响因素。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 设计回顾性病例研究，分类变量组间比较应用卡方检验，连续性变量多组间比较采用单因素方差分析或Mann-Whitney U 检验，并进行多元Logistic 回归分析。数据主要包含患者基本信息、治疗方案和实验室检查及影像报告等内容。该研究严格遵循赫尔辛基宣言，并通过中国中医科学院望京医院伦理委员会批准(伦理编号：WJEC-KT-2022-043-P001)。所有患者对试验方案均知情同意，试验数据将仅供研究人员用于疾病研究，任何有关此项研究结果的公开报告将不会披漏任何个人隐私信息。
1.2 时间及地点试验纳入2014年10月至2021年12月在中国中医科学院望京医院就诊的股骨头坏死住院患者。
1.3 对象纳入非创伤性股骨头坏死青年患者549例，中年患者366例，老年患者160例，参考ARCO 2019年股骨头坏死分期标准[12]，分为青年患者ARCO Ⅱ期组(150例)、Ⅲ期组(327例)、Ⅳ期组(72例)；中年患者ARCO Ⅱ期组(101例)、Ⅲ期组(193例)、Ⅳ期组(72例)；老年患者ARCO Ⅱ期组(66例)、Ⅲ期组(67例)、Ⅳ期组(27例)。
纳入标准：①青年患者年龄要求18-44岁；中年患者年龄要求45-59岁；老年患者年龄要求≥60岁；②股骨头坏死诊断符合国际通用的Mont诊断标准[13] 。
排除标准：①双侧不同ARCO分期的患者；②病历内未有提及ARCO分期的患者；③住院期间原发病病情严重，需其他治疗替代激素治疗者；④住院期间正在使用影响血脂代谢及肝酶药物的患者；⑤创伤性股骨头坏死患者或股骨头坏死合并其他严重的髋骨关节疾病。
1.4 方法及观察指标从住院病历系统提取并记录符合纳入标准患者的血液实验室指标，主要涵盖低密度脂蛋白、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、载脂蛋白β、载脂蛋白α1、尿酸、总蛋白定量、碱性磷酸酶、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、凝血酶原时间活动度、纤维蛋白原定量、凝血酶凝结时间、D-二聚体、总铁结合力、血小板计数。根据年龄段及ARCO分期对其分组，分析不同ARCO分期患者的血液实验室指标水平，对有统计学差异的指标进行多元Logistic回归，分析非创伤性股骨头坏死患者ARCO病程的独立危险因素。
1.5 统计学分析采用IBM SPSS Statistics 26.0版本进行统计学分析。对于连续性变量，采用Shapiro-Wilk检验数据的正态分布性。多组资料的连续变量满足正态分布、方差齐性的，运用单因素方差分析；数据不满足正态分布应用Kruskal-Wallis H检验评价。两组资料的连续变量满足正态分布、方差齐性的采用独立样本t检验以确定具有统计学意义的指标，数据不满足正态分布应用Mann-Whitney U 检验分析检验评价。分类变量由卡方检验或 Fisher 精确评价。所有统计学分析均采用双侧检验，P < 0.05认为差异有显著性意义。正态分布的计量资料以x±s表示，非正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(Q1，Q3)]表示。对有统计学差异的结果进行斯皮尔曼相关性分析，剔除高度相关性的实验室指标后，将其余结果进行多元 Logistic 回归分析非创伤性股骨头坏死的相关因素，检验水准设定为 α=0.05。文章统计学方法已经北京中医药大学生物统计学专家审核。

讨论

股骨头坏死作为一种高患病率、高致残率的骨伤科慢性骨病，严重影响患者的日常生活质量。目前，股骨头坏死预后的主要终点指标是髋关节置换率，次要终点指标主要是影像学变化导致ARCO分期改变和股骨头出现塌陷[14]，上述终点指标的发生均可视为股骨头坏死发生病情进展。影响股骨头坏死的终点指标发生的危险因素主要有：股骨头坏死范围大小和形态特点、坏死区位置、坏死区的影像学信号等[15]。然而，尚未有研究报道实验室指标和股骨头坏死病程及分期的关系。此次研究主要围绕凝血功能、血脂代谢等指标，分析除影像学之外，影响股骨头坏死病程变化的影响因素。
此次研究结果显示，青年组的ARCO Ⅱ期患者在总胆固醇水平上高于ARCO Ⅲ期患者；而在中年患者群体中，ARCO Ⅳ期患者在高密度脂蛋白水平上高于ARCO Ⅱ、Ⅲ期患者(P < 0.05)。在进行多元Logistic回归分析时发现，在其他条件不变的情况下，在总胆固醇每上升1个单位时，非创伤性股骨头坏死患者ARCO Ⅲ的概率是ARCO Ⅱ期的0.765倍。上述结果说明总胆固醇是非创伤性股骨头坏死病程发展的保护性因素。但目前较多地认为高脂血症可能是激素酒精诱发股骨头坏死发病的危险因素，且高密度脂蛋白能够有助于移除血液中的胆固醇，较高水平的高密度脂蛋白通常被视为血脂代谢较佳。因此，上述结果与该观点并不一致。通常而言，过高的血脂水平可能会破坏血供动脉的内皮，并导致脂肪物质沉积在血管壁上，血液黏稠度增加，影响股骨头血流流速等[16-17]。既往研究也认为激素、酒精等因素能够诱发脂代谢紊乱，会促使骨髓中脂肪量和血脂水平增加，从而增加脂肪沉积并减少流向股骨头的血流[6]。ZHAO等[18]通过横断面研究全国非创伤性股骨头坏死患者患病率和危险因素，其结果发现血液中三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平较高与非创伤性股骨头坏死风险增加显著相关。然而，CALVO-ALEN等[19]发现高脂血症在狼疮患者症状性骨坏死发展中反而起到了保护作用。ZHAO等[20]发现预先存在的高胆固醇血症不会增加兔子发生骨坏死的风险，富含羊毛脂的饮食还可能是一个保护因素，因此，血脂代谢和股骨头坏死的病程的关系，仍然存在一定的争议性。
此次研究结果显示，在凝血功能方面，青年患者ARCO Ⅳ期凝血酶原时间短于ARCO Ⅱ期患者(P < 0.05)，ARCO Ⅳ期的凝血酶原时间 INR短于Ⅲ期患者(P < 0.05)；中年患者ARCO Ⅳ期凝血酶凝结时间短于ARCO Ⅲ期(P < 0.05)；凝血酶原时间是反映人体机体外源性凝血功能的指标，凝血酶原时间的缩短主要见于血栓性疾病、先天性凝血因子Ⅴ增多症、弥散性血管内凝血高凝期等疾病。此次研究发现凝血功能指标能初步反映股骨头坏死病变过程，其能反映ARCO Ⅳ期患者相较于早中期患者更容易出现高凝、微血栓状态。另一方面，青年组患者ARCO Ⅱ期患者的凝血酶原时间和凝血酶原 INR要短于ARCO Ⅲ期(P < 0.05)，且老年组ARCO Ⅱ期患者的活化凝血酶原时间短于ARCO Ⅲ期(P < 0.05)。活化部分凝血活酶时间(APTT)主要反映内源性凝血系统功能，其缩短主要表示凝血因子Ⅷ、Ⅹ活性增高、血小板增多症、高凝状态等。因此，该结果说明ARCO Ⅲ期患者的高凝状态比ARCOⅡ期要更低。李获等[21]通过DCE-MRI的研究结果发现ARCO Ⅲ期较ARCO Ⅱ期股骨头坏死患者的股骨头坏死修复反应区血流灌注更加丰富。严谨等[22]通过超声造影探测股骨头软骨下骨血流灌注，同样发现ARCO Ⅲ 患者的血流灌注比ARCO Ⅱ期快。分析结果及相关文献，作者结合文献推测可能是股骨头坏死在ARCO Ⅲ期阶段的自身修复反应出现丰富的新生血管及血流再通，相较于ARCO Ⅱ期，此时丰富血流灌注能暂时性地改善股骨头微循环状态。老年ARCO Ⅳ期患者的血小板计数要小于ARCO Ⅱ期患者(P < 0.05)，多元Logistic回归分析发现血小板计数是ARCO Ⅱ期进展至ARCO Ⅳ期的保护因素，分析原因认为其可能受到抗血小板等药物或样本量较少的影响。最后，多元Logistic回归分析表明D-二聚体是ARCO Ⅱ期发展至ARCO Ⅲ、Ⅳ期的危险因素(P < 0.05)，D-二聚体作为一种高凝状态下的产物，其产生原因主要是血管壁损伤或血液成分异常等激活体内凝血系统并形成血栓，继而纤溶系统激活，纤维蛋白降解而形成D-二聚体，因此D-二聚体是反映体内高凝状态和纤溶系统异常的敏感性指标[23]。该结果说明股骨头坏死的病程与高凝状态有着密切联系。LI等[24]研究发现激素诱导下的兔股骨头坏死模型中能提高纤溶酶原激活物抑制物1 水平，并促进高凝状态而导致微循环障碍。PENG 等[25]通过使用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱和基因测序发现rs6020 G-to-A多态性占股骨头坏死患者的88.9%，rs6020 多态性患者暴露于酒精和类固醇等危险因素会导致凝血异常，进而导致股骨头血栓栓塞。由此可见，凝血功能指标和股骨头坏死密切相关，且确实能初步反映股骨头坏死的病程进展。
此次研究结果显示，在ARCO Ⅳ期的青年组和老年组中，尿酸水平显著高于ARCO Ⅱ、Ⅲ期的患者(P < 0.05)。此外，在多元Logistic回归分析发现，在其他条件不变的情况下，尿酸水平每升高一个单位，非创伤性股骨头坏死患者进展至ARCO Ⅳ期的概率是ARCO Ⅱ期的1.001倍，这一结果可能表明尿酸是非创伤性股骨头坏死病程进展的危险因素之一。李鑫德等[26]的研究纳入了1 713例急性痛风发作病例，发现高达44.8%的急性痛风发作是由饮酒诱发的，而饮酒也是非创伤性股骨头坏死的常见诱因。因此，急性痛风发作和股骨头坏死都与酒精有密切关系。尽管急性痛风发作和高尿酸尚不能完全等同，但高尿酸是诱发急性痛风发作的基础之一，其对于股骨头坏死发病进展的潜在影响值得进一步探讨。据文献报道高尿酸导致的痛风性关节炎中，尿酸晶体与巨噬细胞接触会使巨噬细胞向M1表型极化，并诱导炎症因子的产生[27]，这种激活的M1巨噬细胞能诱导炎症反应。WU等[28]在激素诱导的股骨头坏死小鼠模型中发现，早期炎症因子肿瘤坏死因子α介导的M1巨噬细胞极化容易引发坏死，认为大量M1巨噬细胞渗入坏死区可能与股骨头坏死发病机制有关。JIN等[29]发现，姜黄素能抑制激素诱导的股骨头坏死小鼠模型中M1型巨噬细胞的极化，从而防止炎症介导的骨细胞凋亡。高尿酸可能通过激活M1巨噬细胞介导炎症反应或其他信号通路，促进骨细胞凋亡，进而促使股骨头坏死发生进一步的塌陷。因此，ARCO Ⅳ期股骨头坏死患者的尿酸水平比ARCO Ⅱ、Ⅲ期的更高。这些发现为深入理解尿酸在股骨头坏死病程中的作用，以及潜在的治疗策略提供了有价值的线索。最后，多元Logistic回归分析显示，中青年年龄段是影响非创伤性股骨头坏死的独立因素之一。在其他条件不变的情况下，青年患者发生ARCO Ⅲ、Ⅳ期股骨头坏死的概率分别是老年人的14倍和32倍，中年患者发生ARCO Ⅲ、Ⅳ期股骨头坏死的概率分别是老年人的7倍和10倍。这可能和中青年患者有更长的时间接触酒精、激素有关系，且中青年患者更容易对髋关节进行负重运动并诱发病情进展。在其他条件不变的情况下，超重的非创伤性股骨头坏死患者进展至ARCO Ⅲ期的概率是ARCO Ⅱ期的1.49倍。中国股骨头坏死数据库的流行病学研究也显示982例(53.25%)患者超重或肥胖[30]，超重也可能合并高血糖、高血压、高血脂等影响股骨头微循环的疾病，且超重更容易导致髋关节负重增加，进而出现塌陷导致病情进展，因此，超重和中青年年龄段可能是非创伤性股骨头坏死发病进展的危险因素。
此研究仍具有一定的局限性。首先该研究作为一项横断面研究，未能观察股骨头坏死患者在不同时间点下的实验室指标的动态变化，因此不能反映出时序实验数据对该疾病的认识和相关性。同时该研究受到患者自身和医师治疗的影响，例如老年患者群体口服阿司匹林等抗血小板类药物、有较多随访中后期住院患者口服中医药治疗，其均能影凝血、血脂功能指标。另外，此次研究没有对不同非创伤性股骨头坏死的病因进行探讨分析，因此未对酒精、激素性股骨头坏死患者的血液实验室检查指标进行对比。其次，由于指标数据较难符合平行线检验，没有成功形成有序Logistic回归模型。最后此次研究仅收集有关凝血功能、血脂等常见血液实验室指标，仍有较多生化检查指标未进行分析评估，ARCO Ⅳ期的样本量也较少，未进行多中心平台的数据搜集。因此，作者下一步将挖掘更多的实验室指标，开展前瞻性研究避免偏倚风险和多中心平台数据搜集，以更好地分析非创伤性股骨头坏死 ARCO病程的危险因素指标。
综上所述，不同ARCO分期患者的总胆固醇、高密度脂蛋白、尿酸、凝血酶原时间、凝血酶原时间 INR、D-二聚体存在统计学差异，总胆固醇、血小板计数可能是非创伤性股骨头坏死病程的保护性因素，D-二聚体、尿酸、超重、中青年年龄段可能是非创伤性股骨头坏死病程的危险因素。未来还应将影像结果和实验室指标相结合探索非创伤性股骨头坏死的影响因素。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

血液指标与非创伤性股骨头坏死分期及病程的关系：多元Logistic回归分析

Relationship between blood indicators and course of nontraumatic osteonecrosis of femoral head in different stages: multiple logistic regression analysis

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