2.1   miRNA-122与NAFLD相关致病因素   
2.1.1   miRNA-122在NAFLD中表达失调   miRNA-122是成人肝脏中含量最丰富的miRNA，分别占成年小鼠和人类整个肝脏miRNA的70%和52%，在其他细胞类型中的表达可以忽略不计。因此，它被认为是一种肝细胞特异性miRNA[3]。NAFLD是以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要临床特征的病理综合征，肝细胞中脂质的过度积累是NAFLD肝脂肪变性的第一个可识别阶段。这些聚集的脂质以微泡或大泡的形式可能引起肝细胞损伤，导致NAFLD发展到晚期，即以炎症和肝纤维化为特征的非酒精性脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎患者进一步恶化，可发展为肝硬化和/或肝癌。通过使用肝细胞特异性Dicer敲除小鼠研究miRNA在肝脏中的广泛功能，SEKINE等[4]发现肝细胞特异性Dicer1敲除小鼠肝细胞中的miRNA加工被阻断，导致肝细胞中所有miRNA丢失；并且这些小鼠逐渐出现了肝脂肪变性、炎症和肝癌，这与miRNA-122敲除小鼠的研究结果相似。这表明miRNA-122在维持肝脏正常功能上发挥重要作用。然而，在NAFLD相关的研究中，miRNA-122的表达是失调的。
(1)肝脏miRNA-122表达与NAFLD：在饮食诱导的NAFLD动物模型中，JIN等[5]研究表明，在高脂饮食诱导的单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎大鼠肝脏中，miRNA-122表达均增加。但ALISI等[6]研究表明，在不同饮食诱导的NAFLD大鼠肝脏中miRNA-122的表达显著下调。在游离脂肪酸诱导的脂肪变性肝细胞和链脲佐菌素和高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠中miRNA-122表达也显著下调[7]，这可能是因为模型构建的差异导致研究结果不同，见表1。CHEUNG等[8]研究表明，在非酒精性脂肪性肝炎患者肝脏中miRNA-122的表达显著降低。但也有研究报道，在单纯性脂肪变性和脂肪性肝炎患者肝脏中，miRNA-122相对表达量均升高[9]。MIYAAKI等[10]指出，轻度脂肪变性患者的肝脏miRNA-122水平明显低于重度脂肪变性，轻度纤维化患者的肝脏miRNA-122水平显著高于重度纤维化患者，这表明miRNA-122的表达水平可能随着疾病的发展进程发生改变。同样，PIROLA等[11]对单纯性脂肪变性患者和非酒精性脂肪性肝炎患者进行研究发现，与对照组相比，单纯性脂肪变性患者肝脏miRNA-122表达升高，与单纯性脂肪变性患者相比，非酒精性脂肪性肝炎患者肝脏miRNA-122表达下调，相关研究见表2。这进一步证明，miRNA-122可能在脂肪肝疾病的不同阶段表现出不同的表达水平，在NAFLD疾病早期，肝脏可能通过上调miRNA-122的表达来防御肝脏脂肪变性，而在非酒精性脂肪性肝炎中，miRNA-122的下调可能与NAFLD的进一步恶化有关。







 (2)循环miRNA-122水平在NAFLD 中增加：血清miRNA-122水平可能代表NAFLD疾病诊断新的非侵入性生物标志物。CERMELLI等[12]研究表明，与健康对照组相比，单纯性脂肪变性患者的血清miRNA-122水平较高；与单纯性脂肪变性患者相比，非酒精性脂肪性肝炎患者的血清miRNA-122水平进一步增加。他们还观察到，miRNA-122与丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶呈强正相关，与总胆固醇水平和低密度脂蛋白之间也呈正相关。YAMADA等[13]研究也表明，在诊断为NAFLD的患者中，血清miRNA-122水平较高，血清miRNA-122水平与肝脏脂肪变性的严重程度相关。同样，陈轶等[14]报道，单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者血清中miRNA-122的表达均明显升高。SALVOZA等[15]研究表明，在NAFLD患者中miRNA-122的血清水平显著升高，miRNA-122与低密度脂蛋白-胆固醇和三酰甘油水平呈正相关，与小叶炎症和肝细胞气球形成之间存在正相关[16]，
并且ROC曲线分析结果表明，血清miRNA-122的预测价值高于丙氨酸氨基转移酶。从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎，血清miRNA-122水平与组织病理学特征之间呈正相关[17-18]。这些结果提示miRNA-122可能作为诊断NAFLD和评估组织学病变严重性的一种新的生物学标记物[19]，同时有望成为一个潜在的治疗靶点。此外，BRANDT等[20]研究也表明，循环miRNA-122高表达与肥胖儿童NAFLD发病率之间存在明显的相关性，肥胖儿童的miRNA-122水平也可能是儿科NAFLD诊断的潜在生物标志物。上述多项研究均表明，NAFLD患者血清miRNA-122表达水平明显升高，且miRNA-122水平随着NAFLD患者脂肪肝的严重程度增加而显著升高[21]，相关研究见表3。



2.1.2   miRNA-122与NAFLD脂质代谢   NAFLD脂肪变性是由于脂肪组织中脂肪酸的输送增加，伴随着脂质降解和新生脂质合成之间的不平衡，导致肝脏中脂质的过度积累而引发的。在肝脏中，26%的三酰甘油来自脂肪从头合成[22]。在NAFLD患者中，脂肪生成途径增加，脂肪生成率是健康个体的3倍[23]。此外，在患有NAFLD的患者和动物模型肝脏中，参与脂肪酸和胆固醇合成的固醇调节元件结合蛋白1/2 (sterol regulatory element binding protein 1/2，SREBP1/2)的表达/活性持续增加[24]，参与脂肪酸β-氧化的主转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferators-activated receptors α，PPARα)的表达/激活显著减少。这些研究表明，在NAFLD中脂质代谢发生了紊乱，脂质代谢紊乱导致肝脏中大量脂质沉积，从而导致肝细胞脂肪变性。因此，改善脂质代谢对改善NAFLD具有重要意义。
刘丽雅[25]研究表明，与对照组相比，高脂饮食诱导的NAFLD大鼠肝脏中miRNA-122表达明显降低，脂肪酸合酶蛋白和mRNA表达显著升高，肝组织有明显的脂肪性炎性改变，这提示miRNA-122可能在肝脏脂类代谢过程中发挥重要的调控作用，并参与NAFLD的病理生理学过程。NAFLD的致病因素包括肝细胞内脂肪酸的过度积累，这可归因于肝内三酰甘油从头合成升高和β-氧化还原下降。
miRNA-122是脂质代谢的关键，肝脏miRNA-122的表达与脂肪生成基因的表达呈负相关，miRNA-122可能通过抑制脂肪生成基因的表达在肝脏中发挥抗脂肪生成的作用。在使用HEG2细胞的体外研究中，miRNA-122的沉默导致3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-
methylglutaryl CoA reductase，HMGCR)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)、SREBP-1c的过表达，而miRNA-122的表达可导致这些基因的表达水平显著降低[8]。同样，MIYAAKI等[10]发现，miRNA-122敲除导致脂质代谢基因(如FAS、HMGCR、SREBP)上调。miRNA-122 肝脏特异性敲除小鼠脂蛋白合成增强但分泌减少，肝脏三酰甘油含量增加[26]。WU等[7]研究发现，在游离脂肪酸诱导前用miRNA-122模拟物转染肝细胞，可通过降低阴阳1 mRNA的稳定性，上调法尼类X受体和小异二聚体伴侣信号传导抑制体外脂滴形成和三酰甘油积聚。miRNA-122还可通过靶向三酰甘油生物合成途径中的1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酰基转移酶-β-1(1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase-beta-1，AGPAT1)和二酰基甘油-酰基转移酶-1(diacylglycerol-acyltranferase-1，DGAT1)来减少三酰甘油的积累[27]。此外，在高脂饮食喂养的小鼠中，miRNA-122拮抗剂通过减少β-氧化而恶化脂肪肝，在小鼠肝脏中，随着miRNA-122水平的降低，脂肪滴和总三酰甘油含量增加，β-氧化和能量消耗减少[28]。在游离脂肪酸诱导剂处理的小鼠中抑制miRNA-122可增加食物摄入和三酰甘油合成途径的基因表达，增加肝脏和肌肉组织中的三酰甘油水平，降低β-羟基丁酸酯的表达，抑制β-氧化。这些结果表明，miRNA-122的表达对NAFLD具有保护作用，miRNA-122可能通过调节三酰甘油代谢和胆固醇生物合成途径中的脂质生成基因及脂肪β-氧化，在脂质稳态中发挥重要作用。
然而，也有研究表明，miRNA-122的表达促进NAFLD脂代谢紊乱。正常小鼠中miRNA-122抑制导致肝脏脂肪酸β-氧化增加，miRNA-122靶点沉默信息调节因子2相关酶6(sirtuin6，SIRT6)参与脂肪合成相关基因表达和脂肪酸β-氧化[29]。高脂饮食喂养小鼠肝脏和棕榈酸干预HepG2细胞中，miRNA-122的表达增加，FAS、乙酰辅酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase，ACC)的mRNA及蛋白表达增加，肉毒碱棕榈酰转移酶1A(carnitine palmitoyl transferase 1A，CPT1A)的mRNA及蛋白表达减少[30]。ESAU等[31]在正常小鼠中抑制miRNA-122表达可降低血浆总胆固醇水平，增加肝脏脂肪酸氧化，降低肝脏脂肪酸和总胆固醇合成速率；同样，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中抑制miRNA-122后，肝脏和血浆总胆固醇、三酰甘油水平降低，肝脏脂肪酸氧化增加，肝脏脂肪变性显著改善，同时伴有几种脂质合成相关基因的减少。在游离脂肪酸处理的HepG2或Huh-7细胞中敲除miRNA-122后，可以有效抑制过度脂质沉积和三酰甘油分泌[32]。SENDI等[33]报道，miRNA-122抑制可通过下调几种在胆固醇生物合成中起作用的基因来降低血清胆固醇水平，在miRNA-122抑制后，胆固醇生物合成相关基因HMGCR表达降低，胆固醇合成胆汁酸的限速酶CYP7A1表达增加。这些研究表明，抑制miRNA-122可以降低循环中的三酰甘油和总胆固醇水平，并且miRNA-122对脂质生物合成的影响是通过调节脂质生物合成相关基因表达介导的。此外，LONG等[32]报道，抑制miRNA-122可通过上调沉默信息调节因子1和激活AMPK通路抑制脂肪生成，进而改善NAFLD脂肪变性和脂肪生成，保护肝细胞免受NAFLD等脂质代谢紊乱的损害。
综上所述， miRNA-122参与NAFLD脂质代谢过程，其作用机制可能是通过调控FAS、ACC、SREBP-1c、HMGCR等脂质生物合成相关基因表达和脂肪酸β-氧化间接参与脂质代谢过程。
2.1.3   miRNA-122与NAFLD炎症反应   肝细胞内脂质的积累可触发慢性炎症反应，炎症反应是NAFLD发生和发展的关键因素[34]。研究表明，促炎基因的重要核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)及其产物的过度表达可能参与NAFLD肝脏炎症的发生和发展。在NAFLD动物模型和患者的肝脏中，促炎基因的重要核因子κB显著升高[35]。HAJIGHASEM等[36]研究表明，NAFLD可能与促炎症递质如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的大量释放和上调有关。在NAFLD大鼠肝脏中，炎症递质肿瘤坏死因子α和肿瘤坏死因子β含量增加，肝小叶有轻度至中度的炎性细胞浸润[37]。这表明，减轻NAFLD炎症因子表达，改善机体炎症反应可能有助于减缓NAFLD的进程。
研究表明，miRNA-122的基因缺失严重影响肝脏脂质代谢，导致肝脏微结构退化和炎症反应，并且随着小鼠年龄的增长，这些病理改变发展为非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化[2]。在肝脏类器官中的研究也表明，miRNA-122的抑制导致炎症、坏死、脂肪变性和纤维化，并且miRNA-122抑制剂感染后， 白细胞介素6、肿瘤坏死因子α表达显著增加[33]。此外，CLARKE等[38]研究结果表明，肝细胞中miRNA-122的降低与NAFLD相关。由此可知，miRNA-122对肝脏炎症反应也是至关重要的。HSU等[2]研究表明， miRNA-122的缺失导致小鼠肝脂肪变性和肝脏炎症反应的发展与促炎细胞因子白细胞介素6、肿瘤坏死因子α的过度分泌有关，并且miRNA-122可通过抑制其靶点Ccl2的表达增强肝脏的抗炎作用。miRNA-122 敲除小鼠肝脏中促炎性趋化因子Ccl2、Ccl4、Ccl20、Cxcl2、Cxcl10和RelB的表达增加[39]。而miRNA-122 敲除小鼠中miRNA-122水平的恢复可通过抑制趋化因子Ccl2逆转肝脏炎症反应，该靶点显示可在肝内招募CD11bhiGr1+炎症细胞和促纤维化Krüppel样因子6(Krüppel like factor 6，KLF6)[40]。这些结果表明，miRNA-122可能通过靶向炎症相关通路的蛋白(如促炎性趋化因子CCL2、RelB)间接调控炎症因子的表达，进而参与NAFLD炎症反应。然而，miRNA-122是否还有其他参与炎症反应的靶向因子？这还需要进一步研究。除了通过靶向mRNA上的碱基互补配对位点进行翻译抑制或直接对mRNA进行降解，miRNAs还可以直接作为某些RNA受体的生理配体。WANG等[41]报道，受损小鼠肝细胞释放的循环miRNA-122在巨噬细胞中可结合Toll样受体7并激活炎症反应，导致巨噬细胞M1极化和炎性细胞因子的分泌，如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α。
2.1.4   miRNA-122与NAFLD 其他致病因素   铁代谢受损与NAFLD炎症有关。研究表明，肝脏miRNA-122的表达对于预防血浆和肝脏缺铁、低铁利用率引起的造血损伤以及脾脏髓外红细胞生成至关重要[42]。CASTOLDI等[42]报道miRNA-122参与维持系统性铁稳态，有效且特异性地抑制miRNA-122可导致野生型小鼠血浆和肝脏铁水平降低，造血受损，髓外红细胞生成增加。此外，在肝组织和小鼠原代肝细胞中，miRNA-122缺失直接增加了控制全身铁水平的hepcidin转录激活剂的mRNA表达，如血色素沉着症基因(hemochromatosis，Hfe)、铁调素调节蛋白(hemojuvelin，Hjv)、骨形态发生蛋白受体1A型(bone morphogenetic protein receptor type 1A，Bmpr1α)[42]。此外，NAFLD的进展还与胰岛素抵抗有关。体内和体外研究表明，在高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠中，肝脏miRNA-122水平降低，miRNA-122可以在肝脏中调控蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)相关的胰岛素抵抗[43]，见图3。



2.2   运动对NAFLD及miRNA-122表达的影响   
2.2.1   运动对NAFLD的影响   NAFLD被认为是一种复杂的疾病，是许多环境和遗传因素相互作用的结果。生活方式的改变，特别是营养过剩以及缺乏运动，是引起NAFLD的主要环境因素。脂肪酸积累、炎症和胰岛素抵抗是NAFLD发生和发展的主要病理事件[44]。近年来，随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征流行的增加，NAFLD的发病率迅速上升。根据现有证据，除运动和饮食干预外，尚未开发出治疗NAFLD的特定药物[45]。通过定期锻炼，早期NAFLD可以得到很好的控制，经常性运动被认为是当前克服与脂肪肝相关的肝脏病理学最有效的策略[46]。
HASHIDA等[47]对有氧运动和抗阻运动进行系统评价发现，对于有氧运动，中位有效方案为4.8代谢当量，40 min/次，每周3次，持续12周；对于抗阻运动，中位有效方案为3.5 代谢当量，45 min/次，3次/周，持续12周；两种运动方式的持续时间、频率或运动量之间没有显著差异，这表明中等强度的有氧或抗阻运动可改善肝脏脂肪变性。KATSAGONI等[48]的一项荟萃分析也表明，有氧运动和抗阻运动均对肝脏参数有改善作用，且两种运动方式间没有显差异，但与中低运动量(120 min≤每周运动时长< 180 min)的中等强度运动训练相比，高强度间歇训练可能在减少肝脏脂肪变性方面产生更大的益处，而中高运动量(每周运动时长≥180 min)的中等强度持续训练比高强度间歇训练更为有益。
MEDRANO等[49]的荟萃分析表明，运动干预显著降低儿童和青少年的肝脏脂肪含量和 NAFLD 患病率，有氧和抗阻运动在高强度或中等至高强度运动下，运动时间≥60 min /次、每周3次的最低频率可显著降低肝脏脂肪含量。这表明，每周至少进行120 min的中等强度运动才可对NAFLD产生积极的改善作用。ZHOU等[50]分析了4种运动对NAFLD患者血脂和肝酶的干预效果，结果表明，有氧和抗阻运动结合的干预效果优于高强度间歇训练，高强度间歇训练优于抗阻运动，抗阻运动优于有氧运动。
BABU等[51]对316例NAFLD患者进行荟萃分析发现，运动对缓解NAFLD有积极影响，但不会显著减轻体质量；单独有氧运动显著降低肝内脂质、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶；阻力训练显著降低总胆固醇和三酰甘油；有氧和抗阻运动结合显著降低了肝内脂质。XIONG等[52]报道，有氧运动可以显著降低 NAFLD 患者的体质量指数、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、低密度脂蛋白、三酰甘油、胆固醇水平，增加 NAFLD 患者的高密度脂蛋白水平；抗阻运动可以显著降低 NAFLD 患者的天冬氨酸氨基转移酶、胆固醇水平；高强度间歇训练可显著降低 NAFLD 患者的丙氨酸氨基转移酶。同样，另一项样本量更大的荟萃分析表明，有氧运动和阻力运动能显著改善肝脏酶、血脂和血糖参数，尤其是内脏脂肪组织[53]。高强度间歇训练在肝脏脂肪方面的改善与中等强度持续训练相当[54]。这表明，不同的运动方式对NAFLD均有改善作用，但对NAFLD相关参数的干预效果不同，相关研究见表4。



因此，NAFLD患者也可根据自身的疾病情况选择运动方式，如胆固醇或天冬氨酸氨基转移酶水平较高的患者可以进行有氧或抗阻运动，丙氨酸氨基转移酶水平高的患者采用有氧或高强度间歇训练。
虽然运动训练能有效改善NAFLD，但运动产生有益作用的潜在机制尚不清楚。一些针对NAFLD患者和动物模型的研究表明，运动可能通过降低肝细胞脂质含量，提高胰岛素敏感性，减轻肝脏炎症反应和氧化应激水平来防治该疾病的发生发展，相关研究见表5。在高脂饮食诱导的NAFLD小鼠中，8周跑台运动改善了肝脂滴大小，降低了三酰甘油水平，并减少了肝脏的损伤[55]。在高脂饮食诱导的NAFLD大鼠中，8周有氧、抗阻和联合训练均可控制体质量，改善胰岛素抵抗，降低血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶水平，且抗阻训练似乎对改善NAFLD更有效[56]。在果糖喂养的Wistar大鼠中，8周中等强度跑台运动可通过调控肝脏肾素-血管紧张素系统发挥肝脏保护作用，进而改善糖脂代谢紊乱、肝脏损伤和炎症反应，并抑制NAFLD进展[57]。同样，DINIZ等[58]研究报道，8周中等强度跑台运动略微改善了肥胖小鼠的大泡性脂肪变性及全身胰岛素抵抗，降低了肿瘤坏死因子α、白细胞介素10、单核细胞趋化因子1和白细胞介素6的表达，并减轻了肝脏炎症反应。MELO等[59]研究表明，8周跑台运动使脂滴缩小和脂质累积标记物减少，改善了高脂饮食诱导的肝纤维化，减少了肝脏炎症和氧化应激。这表明有氧运动和抗阻运动均可改善NAFLD，抗阻运动在改善NAFLD病理上更显著。中等强度的有氧运动通过调节糖脂代谢紊乱、减轻NAFLD炎症反应和胰岛素抵抗来改善NAFLD。此外，FREDRICKSON等[60]认为，高强度运动在改善非酒精性脂肪性肝炎疾病进展方面比中等强度运动更有效，包括显著改善肝脏炎症和脂质生物合成。张树玲等[61]实验表明，运动对NAFLD肝内脂质沉积及肝脏脂肪变性程度的改善作用可能与JAK2/STAT5信号通路有关。



综上所述，运动是减轻肝脂肪变性、降低肝脏炎症反应和胰岛素抵抗、防治NAFLD的可行策略。不同的运动方式和运动强度均可改善NAFLD病理进程。然而，运动改善NAFLD的分子机制尚未完全了解，还需要更多的研究来探讨其中的作用机制。
2.2.2   运动对循环miRNA-122水平的影响   miRNA-122在维持肝脏正常功能上发挥重要作用。研究表明，适量的体育运动似乎能够调节miRNA-122的表达。BRANDSTETTER[62]对15名男性进行铁人三项等力竭运动，随后测定赛前、赛后以及赛后1 d和7 d运动员的全血microRNA表达谱，结果发现，成熟miRNA-122水平在比赛后直接下调了2倍以上，甚至在比赛结束后1，7 d仍低于赛前水平。CUI等[63]对18名健康的年轻男性进行短跑间歇骑车训练后，其循环miRNA-122水平下降，并且miRNA-122水平与峰值功率比相关。然而，在马拉松小鼠模型的研究中，3周自主跑轮运动后，经长期选定的马拉松小鼠循环miRNA-122水平高于未经选择的对照组[64]。另一项研究也表明，9 d的跑步机训练增加了小鼠循环miRNA-122水平，并通过靶向内皮细胞中AGPAT1表达增强脂肪酸的利用，促进血管生成[65]。这些结果表明，短期、顺时的运动降低了循环miRNA-122水平，而长期的运动训练增加了循环miRNA-122水平，相关研究见表6。



2.2.3   运动对肝脏miRNA-122表达的影响   运动似乎能够通过调节miRNA-122来防治NAFLD的发生和发展，相关研究表明，运动训练可作为诱导miRNA-122改善NAFLD的非药理学干预手段，见表7。朱磊[66]的研究表明，耐力训练和低氧耐力训练下调了肥胖大鼠肝脏 miRNA-122 表达，提高了脂代谢相关因子过氧化物酶体增殖物激活受体β(peroxisome proliferators-activated receptors β，PPARβ)、肉毒碱棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyl transferase 1，CPT1)、FAS、ACC 的表达，减轻了大鼠肥胖。然而，De Mendonca等[67]的研究表明，8周有氧训练降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠血清miRNA-122水平，增加肝组织miRNA-122表达，降低了肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ)和炎症标志物白细胞介素6、肿瘤坏死因子α的表达，减弱肥胖诱导的脂肪细胞肥大，改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗和肝脂肪变性。KALAKI-JOUYBARI等[68]对高脂饮食诱导的糖尿病NAFLD大鼠的研究表明，高强度间歇训练和持续耐力训练均增加NAFLD糖尿病大鼠肝脏miRNA-122的表达，降低脂代谢相关因子FAS、ACC、SREBP-1的表达，减轻肝脏脂肪变性，这可能是因为研究模型所处的病理阶段不同，在肥胖的初期，miRNA-122可能作为一种代偿因子，在肝脏中表达增加，而运动抑制了肥胖的发生，进而恢复miRNA-122的表达。但随着肥胖的加重，miRNA-122不足以代偿，且表达减少，加重疾病的发展，这时运动可能通过上调miRNA-122的表达来改善肥胖和NAFLD。此外，也可能是选用的实验对象不同或运动干预方式和运动干预强度不同所致。

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非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除乙醇和其他明确的肝损害因素外，所引起的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要临床特征的病理综合征，其特点是慢性炎症和肝细胞内三酰甘油过度沉积。目前NAFLD防治指南建议将运动训练作为NAFLD的非药物治疗手段。多项研究表明，适当的体育锻炼会改善NAFLD不同发展阶段的病理因素，这可归因于运动对NAFLD多种致病因素的改善，包括降低肝脏脂肪含量，减轻肝脏炎症反应和氧化应激水平[1]。然而，运动改善NAFLD的分子机制尚不清楚。微小RNA(microRNA，
miRNA)是一种小的非编码单链RNA，在各种细胞过程中发挥重要作用。miRNA-122是肝脏特异性miRNA，在维持肝脏内环境稳定中起着重要作用。多项研究表明，在NAFLD患者血清和肝脏中，miRNA-122表达失调。miRNA-122敲除小鼠在成年后表现出肝脂肪变性、炎症和纤维化[2]，这些研究结果表明，miRNA-122对肝脏代谢和炎症反应具有重要作用。因此，miRNA-122可能是防治NAFLD的潜在作用靶点。近期也有研究表明，运动训练可调节肝脏miRNA-122的表达，改善脂代谢等过程。然而，miRNA-122对NAFLD相关病理因素的影响、运动改善NAFLD的分子机制尚未完全了解，需要进一步的研究。另外，关于运动调控肝脏miRNA-122表达的相关研究较少。相对来说，关注的都是与癌症相关，而从NAFLD角度进行的研究较少。在相关文献中，miRNA-122对NAFLD脂代谢、运动调控肝脏miRNA-122表达的结果也存在差异。因此，该文章通过综述miRNA-122对NAFLD相关病理因素的影响以及运动对miRNA-122表达和NAFLD发生发展的影响，探讨miRNA-122与NAFLD的关系以及miRNA-122在运动改善NAFLD中的作用，以期促进miRNA-122和运动在NAFLD相关代谢疾病中的研究。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者于2022年6月进行文献检索。
1.1.2   检索文献时限   检索2022-06-05前发表的所有文献。
1.1.3   检索数据库   中文数据库：中国知网、万方数据库和维普数据库；英文数据库：PubMed、Geenmedical、EBSCO、Medline、Web of Science和Elsevier。
1.1.4   检索词   中文检索词包括“非酒精性脂肪肝，microRNA，microRNA-122，miRNA-122，脂代谢，炎症反应，胰岛素抵抗，运动，体育活动”；英文检索词包括“non-alcoholic fatty liver disease， microRNA，microRNA-122，miRNA-122，lipid metabolism，inflammatory response，insulin resistance，Exercise，physical exercise，exercise training”。
1.1.5   检索文献类型   研究论文、学位论文、文献综述和荟萃分析。

1.1.6   检索策略   中文、英文数据库检索策略，见图1。

1.1.7   检索文献量   中文文献181篇，英文文献 523篇。
1.2   纳入和排除标准
纳入标准：①miRNA-122与NAFLD脂代谢、炎症反应、胰岛素抵抗研究相关的文献；②运动与NAFLD脂代谢、炎症反应、胰岛素抵抗密切相关的文献；③运动与miRNA-122相关的文献；④在以NAFLD患者为研究对象的文章中，将健康人群作为对照组的文献；⑤内容相似文献选择近期或在权威杂志上发表的文献。
排除标准：①与综述研究目的无关的文献；②具有高度重复性的学术研究；③无法获得全文的文献；④发表内容陈旧，相关度较低及内容无关的学术研究；⑤对照组不是健康受试者的文献；⑥未给出具体受试者筛选方法和运动干预方案的文献。

1.3   资料整合   共检索到704篇相关文献，排除636篇文献，最终纳入68篇文献，其中英文文献60篇、中文文献8篇。文献检索流程见图2。

3.1   结论   ①与健康对照组相比，NAFLD 患者循环miRNA-122表达升高，miRNA-122水平可能在NAFLD的不同阶段表现出不同的表达情况。②miRNA-122可通过靶向mRNA上的碱基互补配对位点或直接作为某些RNA受体的生理配体调控下游相关蛋白的表达，影响NAFLD脂代谢、炎症反应和胰岛素抵抗等致病因素。③不同的运动方式对NAFLD均有改善作用，对于NAFLD患者，每周需要完成至少120 min的中等强度运动才可产生积极作用；对于能够耐受各种运动的NAFLD患者，应优先考虑每周进行四五次有氧联合抗阻运动。运动强度应为最大心率的50%-70%，并持续> 3个月；而对于耐受力较差的NAFLD患者，抗阻运动可能比有氧运动更可行；此外，NAFLD患者还可根据自身的疾病情况(如肝酶、脂质水平)选择运动方式。④运动可作为防治NAFLD、减轻肝脂肪变性、降低肝脏炎症反应和胰岛素抵抗的可行策略。⑤运动训练可调控机体miRNA-122的表达，短期、顺时的运动降低了循环miRNA-122水平，而长期的运动训练增加循环miRNA-122水平。但在NAFLD肝脏中，运动对miRNA-122及其相关信号通路的影响还有待研究。
3.2   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   既往研究证实：①肝脏miRNA-122在NAFLD中表达异常，一些研究结果表明NAFLD肝脏miRNA-122表达下降，一些则认为NAFLD肝脏miRNA-122升高。这可能是由于NAFLD研究对象处于不同的病理阶段，导致NAFLD miRNA-122表达情况不同，因此，在研究过程中应明确判断出实验对象的疾病严重程度及病理评分。②miRNA-122可通过靶向mRNA上的碱基互补配对位点或直接作为某些RNA受体的生理配体调控下游相关蛋白的表达影响NAFLD脂代谢、炎症反应和胰岛素抵抗等致病因素。然而，miRNA-122参与脂肪酸氧化和脂肪合成的直接作用靶点尚不清楚，有待更深入的研究。并且，miRNA-122对NAFLD脂代谢异常是起加重还是改善作用？这还要进一步研究论证。③不同的运动方式对NAFLD均有改善作用，每周至少完成120 min的中等强度运动才可对NAFLD患者产生积极作用，对于能够耐受各种运动的NAFLD患者，应优先考虑每周进行四五次有氧联合抗阻运动。运动强度应为最大心率的50%-70%，并持续> 3个月；而对于耐受力较差的NAFLD患者，抗阻运动可能比有氧运动更可行；此外，NAFLD患者还可根据自身的疾病情况(如肝酶、脂质水平)选择运动方式。④运动可作为防治NAFLD、减轻肝脂肪变性、降低肝脏炎症反应和胰岛素抵抗的可行策略，运动训练可调控机体miRNA-122的表达。然而，运动改善NAFLD的分子机制以及以及运动在miRNA-122相关信号通路中的作用尚未完全了解，还需要进一步的科学研究。
3.3   区别于他人他篇的特点   作者通过整理miRNA-122与NAFLD及其相关致病因素、运动与NAFLD、运动与miRNA-122等相关研究发现，miRNA-122在NAFLD中表达异常，其可能在NAFLD的不同病理阶段表现出不同的表达水平。miRNA-122可靶向一些因子改善NAFLD脂代谢、炎症反应和胰岛素抵抗等病理因素。运动训练作为防治NAFLD、减轻肝脂肪变性、降低肝脏炎症反应和胰岛素抵抗的可行策略，该综述就NAFLD患者运动干预方式和强度的选择给出了一些建议。此外，研究表明，运动可调控机体miRNA-122的表达，因此，miRNA-122是否在运动改善NAFLD中发挥作用？其作用机制有哪些？这需要进一步的科学研究。
3.4   综述的重要意义   虽然运动训练能有效改善NAFLD相关致病因素，但运动产生有益作用的潜在分子机制尚未完全了解。miRNA-122是肝脏特异性miRNA，在肝脏代谢和炎症反应中具有重要作用。相关研究也表明，miRNA-122可能是防治NAFLD的潜在作用靶点。因此，文章详细综述了miRNA-122表达与NAFLD发生发展的影响、miRNA-122对NAFLD相关病理因素的影响以及运动对miRNA-122表达和NAFLD发生发展的影响，探讨miRNA-122与NAFLD的关系以及miRNA-122在运动改善NAFLD中的作用，进而为NAFLD的治疗提供新的干预靶点。
3.5   现阶段综述的局限性   ①miRNA-122在NAFLD的不同阶段其表达情况可能不同，但由于相关文献中对NAFLD进行疾病评分的较少，未对NAFLD的病理进程进行区分。②主要从NAFLD脂代谢、炎症反应和胰岛素抵抗的角度综述miRNA-122对NAFLD的影响，而未对miRNA-122影响NAFLD的其他作用机制进行系统阐述与分析。③针对运动与miRNA-122的研究相对较少，这使该综述总结分析的研究相对有限。  中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程 

文题释义：

miRNA-122：是成人肝脏中含量最丰富的微小RNA，是一种肝脏特异性miRNA，分别占成年小鼠和人类整个肝脏miRNA的70%和52%。miRNA-122通过与mRNA的3’非编码区相互作用，引起mRNA的降解或翻译过程的抑制，从而在转录后水平负性调节mRNA和蛋白质表达。
非酒精性脂肪肝：是指除过量饮酒以外的其他原因造成脂肪在肝脏过量堆积，在临床上主要是指一系列造成肝脏损害的疾病谱，包括单纯性脂肪变以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎、进展性肝纤维化和肝硬化。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

非酒精性脂肪肝的主要临床表现是肝细胞中三酰甘油的过度积累、肝脂肪变性和肝内小叶炎症。根据现有证据，治疗非酒精性脂肪肝的特定药物还尚未开发出来，运动干预可作为非酒精性脂肪肝的独立或辅助治疗手段。miRNA-122是肝脏特异性miRNA，可能作为防治非酒精性脂肪肝的潜在作用靶点。研究表明，miRNA-122对肝脏代谢和炎症反应具有重要作用。miRNA-122 敲除小鼠成年后表现出肝脂肪变性、炎症和纤维化。在非酒精性脂肪肝患者血清和肝脏中，miRNA-122表达失调。因此，研究miRNA-122对非酒精性脂肪肝的影响具有重要意义。然而现今大多数的研究主要从癌症的角度探究miRNA-122的作用，从非酒精性脂肪肝角度进行的研究较少。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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