2.1   压电材料应用的生物学基础——血管、骨组织的天然压电特性   骨组织及血管组织的压电性主要源于他们的生理组成结构，总的来说可以归因于组成结构中胶原分子结晶胶束的压电效应[14]。胶原蛋白分子主要由3个多肽链组成，通过氢键连接并扭曲形成三重螺旋结构[15-16]。因此，它可以表现为晶体并通过涉及-NH和-CO基团的偶极子取向产生压电效应，在机械力的作用下，胶原蛋白纤维相互滑动在人体组织中产生压电性[14，17-18]。

骨是由细胞和细胞外基质组成的致密结缔组织，其中细胞外基质中富含大量胶原蛋白[19-20]。胶原蛋白同样也是构成血管组织的主要成分，在基底膜下，正常血管含有不同数量的弹性纤维蛋白和胶原蛋白，所有血管腔均由锚定在底层基底膜上的内皮细胞、层粘连蛋白、Ⅳ型、XV型和XⅧ型胶原以及其他生物分子构成[21]。

胶原蛋白在压力形变后的相对滑动促使产生电信号，是血管、骨组织天然压电特性的内在结构基础。这些信号通过细胞外基质传输到细胞膜中的电压门控通道，而这些通道的激活会把细胞内信号传输到细胞核，导致信号级联的激活，负责如基质产生、细胞生长和组织修复等细胞事件的发生[22]，详细机制见图3。具体来讲，外力触发胶原蛋白偶极矩的重组并在表面产生负电荷，产生的负电荷可以通过打开电压门控Ca2+通道，增加细胞内Ca2+浓度，激活钙调蛋白以促进核苷酸合成和细胞增殖[23-24]。与此同时，Ca2+浓度变化也激活了钙/钙调蛋白通路，使细胞核因子去磷酸化，将其易位到细胞核中并与其他转录因子结合，进一步诱导如转化生长因子β、骨形态发生蛋白等多种生长因子的翻译[25-26]。此外，骨组织在矿化过程中会产生具有压电性晶体结构的羟基磷灰石并将其沉淀在细胞外基质中。这些羟基磷灰石矿物晶体结构具有较高的弹性模量，可以承受更多胶原纤维产生压电效应所需的变形，促进了胶原蛋白的压电性[27-28]。另外，一些体外研究也证明了烧结羟基磷灰石具有良好的压电性能[29-31]。

综上所述，作为高度血管化组织的骨骼，其组成结构的固有压电性能，是压电材料刺激组织再生的生物学基础，为压电材料在血管化骨组织工程中的应用提供了充足的证据支持，应用模式图见图4。



2.2   压电材料在骨再生中的应用



2.2.1   压电聚合物   目前常见的压电聚合物包括聚偏氟乙烯、聚偏二氟乙烯三氟乙烯等。相比无机材料，压电聚合物具有高强度和高抗性，还能够根据使用环境及需求的不同进行灵活加工，非常适用于组织工程研究。除此之外，压电聚合物还因为具有良好的生物相容性及促成骨能力而备受关注。

聚偏氟乙烯及其共聚物是一种具有良好压电性、生物相容性、不可生物降解的高分子聚合物。RIBEIRO等[32]使用聚偏氟乙烯作为原材料，在高温高压条件下极化后获得了具有电活性的聚偏氟乙烯支架，发现极化后的聚偏氟乙烯支架可以为人脂肪干细胞的成骨分化提供必要的电刺激，模仿体内存在的机械刺激环境，从而改善干细胞成骨向分化再生，这揭示了极化聚偏氟乙烯支架良好的骨诱导性能。P?RSSINEN等[33]也同样发现聚偏氟乙烯膜可以促进人脂肪干细胞成骨分化。此外，TEIXEIRA等[34]在关于新型聚偏二氟乙烯三氟乙烯/钛酸钡复合膜对人牙槽骨源性成骨细胞作用的研究中发现，成骨细胞与所制备的压电复合材料在成骨条件下培养7，14 d后绝大多数成骨标记物的表达均显著高于对照组。AHMADI等[35]制备的新型压电聚偏氟乙烯-聚偏氟乙烯-钛酸钡0.9钙0.1-聚乙烯醇(PVDF-Ba0.9 Ca0.1TiO3/PVA)材料在没有添加成骨诱导剂的情况下能诱导骨髓间充质干细胞成骨分化。

聚偏氟乙烯及其共聚物不仅在体外实验中表现出有效的促成骨能力，在体内动物骨缺损模型中同样表现出良好的骨诱导能力。课题组前期研究将聚偏氟乙烯膜植入Wistar大鼠体内后发现，负极化的聚偏氟乙烯膜具有良好的理化性能、生物相容性与体内促成骨能力[36]。BAI等[37]制造了与人体骨骼压电系数相近的柔性钛酸钡/聚偏氟乙烯-三氟乙烯压电纳米复合膜，并将其覆盖在兔下颌骨临界尺寸骨缺损后发现，这种压电复合膜显著增强骨再生并有效促进成熟骨结构的形成。RIBEIRO等[32]在体外实验中发现极化聚偏氟乙烯薄膜可以有效促进脂肪干细胞成骨分化，然后又将这种压电薄膜植入Wistar大鼠中，4周后发现植入极化β-聚偏氟乙烯薄膜组相比对照组缺损面积愈合更多，骨重塑改建也更好[38]。REIS等[39]将聚偏氟乙烯植入绵羊胫骨内，对所获组织切片进行免疫组化染色后发现，在植入材料附近骨桥蛋白的表达增加，有效刺激了植入物界面处的骨生长。

随着研究的不断深入，人们对聚偏氟乙烯及其聚合物促进骨组织再生的作用及原理机制也有了新的认识。与未极化的聚偏氟乙烯聚合物相比，极化后聚偏氟乙烯的成骨性能在体外实验及体内实验中都显著增加。ZHOU等[40]在钛基底上制备了电活性聚偏氟乙烯-钛膜并对其进行极化处理，结果表明聚偏氟乙烯-钛膜的极化改变了其表面电荷，从而诱导细胞的黏附、增殖和成骨分化。同样，RIBEIRO等[41]也发现极化后的聚偏氟乙烯可以在体外促进成骨细胞黏附和增殖。也有学者发现，材料中压电β相含量会影响成骨分化[42]，可能是由于高含量β晶相的压电聚合物在极化后产生更多的定向电偶极子，优化了材料自身的电学性能。因此，未来有望通过这两种途径，对聚偏氟乙烯及其共聚物进行改良，在骨组织的修复再生中发挥更大作用。

以下针对目前常见的压电聚合物通过压电作用促进骨再生方面的研究及发现进行讨论总结，见表1[32-33，35-39，41-51]。



2.2.2   压电陶瓷类生物材料   压电陶瓷是可将电能和机械能相互转换的功能材料，与天然骨骼的压电性能极其类似，压电陶瓷植入骨内可引导新生骨质定向沉积。然而，铅基压电陶瓷材料因为有铅的存在，即使在低剂量下也会有神经毒性，还会影响孕妇及儿童健康，这是限制压电陶瓷在组织工程领域应用的主要问题。无铅压电陶瓷例如氧化锌(ZnO)、钛酸钡(BaTiO3)、铌酸钾钠(KNN)等，具有相当大的压电系数，其细胞毒性相比于铅基压电陶瓷更小，是当前压电陶瓷类生物材料研究的热点，具体实验总结见表2[52-64]。

(1)氧化锌：在关于氧化锌压电陶瓷材料的应用中，有大量文献报告生物材料中氧化锌含量的增加会提高与成纤维细胞、成骨细胞、干细胞等的生物相容性。据报道，与不含氧化锌的支架相比，通过在聚己内酯-羟基磷灰石中加入1%氧化锌制备的纳米纤维支架对人成骨细胞系具有更强的骨活性[52]。LI等[53]通过静电纺丝增加氧化锌浓度和β相聚偏氟乙烯的比例，制备了掺杂氧化锌纳米粒子的聚偏氟乙烯支架，在体外实验中发现生长在压电支架上的成骨细胞密度增加了30%。AMNA等[54]将氧化锌颗粒和聚氨酯结合制成电纺纤维复合支架，可以改善小鼠成纤维细胞在复合支架上的附着和增殖。除了压电性，氧化锌压电陶瓷材料也可以通过持续释放的锌离子，调节各种细胞代谢活动[65]。

(2)钛酸钡：钛酸钡是早期应用于骨修复的无铅压电陶瓷材料，压电性能高效而稳定。以往研究工作也证明了钛酸钡具有良好的生物相容性，并发现它能够增强间充质干细胞的成骨分化[66-67]。此外，也有研究发现钛酸钡纳米颗粒的存在会显著增加成骨过程中羟基磷灰石沉积物的形成[68]。鉴于这一发现，目前钛酸钡多与羟基磷灰石材料复合使用，将羟基磷灰石的生物活性、铁电性与钛酸钡的压电性高效结合，增加材料的机械性能，同时又能够有效促进成骨。POLLEY等[55]结合3D打印工艺制造的多孔钛酸钡和羟基磷灰石复合支架表现出良好的细胞相容性、促细胞黏附性能以及更强的骨再生潜力。TANG等[57]使用注塑成型工艺制备了含不同比例羟基磷灰石的钛酸钡复合材料，并通过极化获得压电性能，在其设计的模拟人体骨骼动态环境的压电材料体外生物培养装置中，通过磷灰石沉积和成骨细胞培养实验研究了压电相含量对生物特性的影响。在静态空载条件下，钛酸钡含量的变化对羟基磷灰石/钛酸钡复合材料的生物相容性和骨诱导活性影响不大，但所有复合压电陶瓷的性能均低于纯羟基磷灰石支架；当羟基磷灰石/钛酸钡表面上施加周期性载荷后，其生物相容性和骨诱导活性显著提高且均高于纯羟基磷灰石支架；这一发现证实了将二者结合使用在动态条件下触发材料压电作用后确实会促进更好地成骨。随着研究的深入，人们发现孔隙率也会对羟基磷灰石/钛酸钡材料性能产生影响，LIU等[56]报道具有不同孔隙率的多孔羟基磷灰石/钛酸钡支架在体外促进了MG63成骨样细胞增殖、分化和黏附，其中当孔隙率为50%时整体表现最佳。EHTERAMI等[58]在传统钛酸钡支架中添加明胶/纳米羟基磷灰石涂层，保持原有多孔结构的同时提高了抗压强度和弹性模量，细胞培养实验表明，所研制的支架具有良好的生物相容性，细胞能够黏附、增殖和迁移到支架的孔隙中。

(3)铌酸钾钠、铌酸钾钠锂：铌酸钾钠和铌酸钾钠锂是具有强压电系数的无铅压电陶瓷，其压电系数远远大于骨组织，因此具有很高的应用价值，同时体外实验也证明了其良好的生物相容性，在铌酸钾钠材料上培养小鼠成骨细胞表现出良好的活力[62]。YU等[63]以铌酸钾钠为基础，模拟天然骨骼表面的微尺度压电区，在体外实验中能诱导小鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化，在兔体内可以促进新骨生成。而最近关于这类压电陶瓷的研究发现，极化同样会影响材料的性能，YAO等[64]发现与未极化的铌酸钾钠相比，极化的铌酸钾钠能更好地引导骨髓间充质干细胞的迁移和增殖。与铌酸钾钠相比，铌酸钾钠锂的强度和压电系数提高，然而锂离子的释放导致铌酸钾钠锂的细胞毒性略高于铌酸钾钠，限制了它的发展及使用[69]。
2.3   压电材料在血管修复及内皮再生中的应用   血管组织的压电特性主要来源于细胞外基质中存在的胶原蛋白和弹性蛋白。有关电生理的研究发现血管内皮细胞也可以直接响应电信号刺激，因此使用压电材料，借助材料的电学特性促进血管再生大有可为，见表3[37,70-73]。

由于聚偏氟乙烯及其共聚物良好的压电性能和生物相容性，其在血管修复及内皮再生中同样被广泛应用。HITSCHERICH等[72]发现小鼠内皮细胞在聚偏二氟乙烯三氟乙烯支架上有良好的细胞黏附并可以表达血小板内皮细胞黏附分子、内皮型一氧化氮合酶等经典内皮细胞标志物。AUGUSTINE等[70]在聚偏二氟乙烯三氟乙烯支架中添加氧化锌纳米颗粒后，在体外促进了血管内皮细胞和间充质干细胞的黏附和生长，在体内也刺激大鼠的血管生成。BAI等[37]制造了与人体骨骼压电系数相近的柔性钛酸钡/聚偏二氟乙烯-三氟乙烯压电纳米复合膜，植入兔骨缺损处诱导产生了更多的新生血管。

无铅压电陶瓷良好的生物相容性、机械性能使得它在血管修复及内皮再生中同样表现出色。研究显示掺杂钛酸钡压电陶瓷纳米颗粒的压电复合血管移植物有良好的压电性能和出色的生物相容性[71]。LIU等[73]开发了一种由多孔钛合金Ti6Al4V和钛酸钡组成的生物活性复合支架，这种复合支架不仅具有合适的压电性能还能够重建电磁微环境，人脐静脉内皮细胞在支架材料上增殖和迁移以及分泌因子的增加反映了支架支持血管化的能力，使用绵羊脊柱融合模型在体内同样证明了这一点。此外，氧化锌压电材料在促进血管生成中也有不俗的表现，有研究推断可能是因为材料中主要成分氧化锌可以增加促血管再生的活性氧生成，从而促进了血管新生[65]。

总而言之，体外细胞实验和体内动物研究的结果均表明，压电材料在血管新生方面同样可以发挥作用，有利于血管生成，具有巨大的临床转化潜力，是一种很有前途的复合生物材料。

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目前，由于创伤、炎症、肿瘤等一系列疾病造成的骨缺损致使对骨替代品的需求日愈增加，务须找到合理有效的方法来解决这一问题。从患者自身获取的自体骨移植物，由于具有天然的骨传导性和骨诱导性，且无免疫原性，目前仍是临床使用的金标准[1]。然而，由于自体骨获取数量有限，因此还需寻找另外的替代解决方案[2]。同种异体移植物来源广泛，虽然解决了自体骨移植物取材数量及范围的限制，但它们不能提供必要的骨诱导信号和血供，还可能出现感染、免疫排斥反应等问题，限制了临床实际应用[3]。为了解决现有骨组织移植物的诸多弊端，众多研究者致力于结合组织工程学设计组织工程骨移植物，摆脱传统骨替代品的缺点，通过无需免疫抑制和不受数量限制的生物工程资源，解决骨组织缺损的修复难题。

骨骼是一种高度血管化的组织，目前组织工程骨移植物在临床中的使用和推广受到新生骨血管化不足的限制[4-5]。以往关于血管化骨再生研究，多通过干细胞或添加额外的刺激因子来刺激血管再生，支架材料多作为载体使用[6-7]。目前生物材料的研究及发展已摒弃追求“惰性”生物材料的理念，致力于研发具有生物“活性”的生物材料，即设计可用于诱导特定生物活性的材料[4，8]。由于骨骼和血管都具有压电特性，即这些组织会在机械刺激下局部产生电信号，而人体内微环境中的电信号已经确定能引发一系列的生理反应，调节细胞行为并促进骨缺损修复[9-10]。基于血管组织及骨组织的压电特性和电信号在组织再生中的重要作用，学者们一致认为使用电活性生物材料参与血管化骨组织再生极具研究价值。压电材料作为电活性材料的一种，可以通过压力或极化自发产生电信号，并且在传递电信号时不需要外部刺激装置，能直接增强生理电环境以刺激缺损的修复，是具有广阔应用前景的电活性材料。目前，为了解决骨再生中血管化不足的问题，受生物电现象及骨和血管压电特性等研究的启发，大量压电材料已被应用于血管化骨组织工程实验研究[11-13]。 

文章着重回顾压电材料的压电作用，作为电刺激信号在组织再生中的应用研究现况，旨在收集关于压电材料在血管化骨组织工程研究中的重要发现，归纳分析现阶段研究应用中面临的挑战，为未来压电生物材料的设计及应用提供更全面的参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2021年12月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   2011年1月至2021年12月。
1.1.3   检索数据库   中国知网、PubMed、Web of Science。
1.1.4   检索词   中文检索词：“压电材料，骨再生，血管化，血管生成”，英文检索词：“piezoelectric material，bone regeneration，vascularization，angiogenesis”。
1.1.5   检索文献类型  研究原著、综述。
1.1.6   检索策略   见图1。

1.1.7   检索文献量   在CNKI检索到18篇相关文献，在PubMed、Web of Science中共检索到219篇相关文献。
1.2   纳入与排除标准
1.2.1   纳入标准   ①与压电材料在血管生成、血管修复、骨组织再生工程中应用紧密相关的、最新研究进展的文献；②实验设计严谨、论证逻辑可靠的相关文献。
1.2.2   排除标准   ①与研究主题关联性不强的文献；②可信度差，论证逻辑性不足，重复的文献。
1.3   质量评估与数据提取   根据纳入标准与排除标准，筛选与研究主题联系紧密，具有研究价值的文献共计219篇汇总并进一步分析讨论，排除重复文献28篇，与研究目的无关、相关性差的文献128篇，最终纳入63篇文献，通读全文后根据参考文献增补10篇文献进行综述。文献检索流程，见图2。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   骨组织及血管组织的生理结构使其具有压电特性，外界的电信号刺激会介入组织愈合的复杂过程，并有助于组织再生。作为理想的电信号载体，目前已有大量研究致力于将压电生物材料开发应用于血管化骨再生领域，并就不同材料的生物相容性、机械性能、骨诱导性、促血管新生能力进行了评估研究，探讨了不同压电生物材料对生理微环境的调节作用，尤其是其传递的电信号在组织修复过程中的作用，这些研究证实了压电材料作为生物活性材料未来在血管化骨再生领域中具有极高的应用价值。但是压电生物材料的临床应用仍然面临着许多挑战，如材料的不可降解性、生物相容性评价、优化材料方案的设计等。另外，目前关于压电生物材料的研究着重于材料自身生物相容性及机械性能等方面，较少研究关注以压电材料对血管化骨组织这一整体目标的影响及调控作用。另一方面，虽然目前已在大量研究中证实了压电生物材料对骨再生及组织再生的促进作用，但是有关其作用机制还未有统一确切的结论，仍需进一步的研究来揭示其内在原理，加深对压电生物材料与组织再生之间复杂关系的理解，更好地提升生物材料的活性作用。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   文章首先以骨组织及血管组织因自身生理结构所赋予的压电特性为切入点，详细阐述了压电效应及电信号在骨组织和血管组织修复再生中的重要地位，为之后压电材料在血管化骨再生中的应用奠定了基础。随后，回顾了近10年来压电生物材料在骨组织及血管组织再生中的研究及应用，并从生物相容性、成骨效能、促血管新生等方面对材料进行了综述及评价，并在此基础上对压电生物材料当下存在的不足进行了进一步的总结与归纳，同时给出了潜在升级调整策略以供参考。
3.3   综述的局限性   文中对压电生物材料在骨再生及血管再生修复领域10年来的研究及应用进行了综述归纳，然而有关压电生物材料促进血管化及内皮再生的相关实验研究尚报道不足，依据现有研究结果，无法综述形成清晰准确的研究脉络，尚待进一步探索。
3.4   综述的重要意义   文章综述了通过压电材料的压电作用调节生理微电环境以促进成骨及血管生成的研究现况，有助于加深研究者对当前这一领域的认识。此外，对目前研究中面临的挑战，作者进行了归纳总结，同时针对当下研究中的缺陷及不足，也给出了有可行性及针对性的建议及参考，有助于研究者在未来通过不断地研究，发掘出更加优异的解决方案来改善血管化骨再生问题。
3.5   课题专家组对未来的建议   在开发应用于促血管化骨再生领域的压电材料时，应根据材料的作用形式及后期应用的机体生理环境来进行设计与研究，确保生物材料在发挥作用的同时又不会对植入物周围的机体环境带来不利影响，例如作为引导性组织再生膜材料应用于口腔领域的牙槽骨缺损时，就要考虑到材料需要一定的机械强度来提供足够的生长空间，同时又要满足要求的孔隙率，具备良好的屏障作用[37]。此外，当前研究中部分压电生物材料缺乏生物可降解性，这在一定程度上限制了其临床应用。而目前关于可降解性压电材料如左旋聚乳酸、聚-β-羟丁酸等的研究，虽然已取得一定的成果，但更多致力于研发具有生物降解性和生物相容性的多功能材料，严格意义上讲，并没有强调发挥材料的压电作用。因此，在未来关于可降解压电材料的研究中，建议从压电材料的压电作用出发，考虑设计研发出在发挥电信号调控组织生长过程的同时又能够有一定可生物降解性的压电材料，而非仅仅局限于材料的可生物降解性能。

由于骨骼是一种高度血管化的组织，其再生修复涉及到多细胞多组织间复杂作用[4-5]，鉴于组织工程骨目前应用过程中存在新生血管化不足的客观限制，仅局限于单一特定条件下的应用是远远不能满足未来临床实际需求的[6-7]。压电材料的设计研发也应该不拘泥于单一目标，应从多视野、多维度、多功能的理念出发，多种技术齐头并进，在赋予压电生物材料促成骨、促血管生成生物特性的同时也可以考虑调整免疫稳态来进一步改善组织再生效果。例如，有很多研究在压电生物材料的基础上结合纳米材料、石墨烯、聚氨酯等优化材料的性能[48-49，54]。

理想的压电生物材料应具备可调可控的材料特性，研究者可以根据材料作用原理对其进行精准调控，满足不同的应用环境的需求。然而目前关于压电材料促进组织再生的机制研究中，尽管已发现压电相的含量、极化后的表面电荷或表面电势对细胞的行为和功能会产生影响，但是其原理还未完全明确形成统一定论，尚待继续深入探讨[42，47]。再者，在压电材料的物理性质和生物相容性之间建立人为可控的调整是非常关键且必要的，这类研究计划的成果对压电材料在新兴的组织再生工程领域的推广应用具有重要意义，因此仍需要更多的研究者共同致力于解决这一问题。

总而言之，以压电作用及电信号作为基础作用原理的压电生物材料，其研发设计主要是建立在改善促进材料的生物相容性、优化传递电信号来影响细胞的行为及功能，促进成骨及血管生成，达到组织修复再生的目的。然而，在目前的研发中仍面临着生物相容性、生物降解性、机械性能等方面不足，使得材料的临床应用及发展受限。因此，目前面临的主要挑战还是构建具有良好生物相容性，且可以精准调控材料性质来满足不同临床实际需要、促进组织再生的生物活性材料。  
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

文题释义：
压电生物材料：在外界应力或机体的运动作用下，能将机械应力产生的形变转化为电效应并产生电信号的生物材料。
血管化骨再生：骨再生的过程中伴随血管生成称为血管化骨再生。由于骨组织是高度血管化的组织，血管化过程在骨再生中至关重要，血管生成和骨再生重塑的复杂途径相互依赖并具有协同作用。在血管生成与骨生成这一高度耦合的过程中适当促进骨骼血管化可以有效促进骨再生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

通过全面科学地文献检索及筛选，介绍了骨组织及血管组织压电作用的生物学基础，对压电聚合物、压电陶瓷等压电生物材料近年来在骨组织工程中促进骨再生及血管化方面的应用进行了归纳整理。现有文献表明，压电生物材料可以有效传递电信号，促进骨组织及血管的修复及再生，具有广阔应用前景。然而目前调控压电材料促进组织修复的机制尚未明确。此外，部分压电生物材料无法生物降解、机械性能不足等缺点，还需要进一步的深入研究来改进。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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