自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的Meta分析

doi:10.12307/2021.145

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (31): 5018-5024.doi: 10.12307/2021.145

• 干细胞循证医学 evidence-based medicine of stem cells • 上一篇下一篇

自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的Meta分析

袁春花1，崔珍珍2，吴德2

1遵义医科大学第三附属医院(遵义市第一人民医院)康复医学科，贵州省遵义市 563000；2安徽医科大学第一附属医院儿科，安徽省合肥市 230022

收稿日期:2020-03-23 修回日期:2020-03-27 接受日期:2020-10-24 出版日期:2021-11-08 发布日期:2021-04-25
通讯作者: 吴德，博士，主任医师，安徽医科大学第一附属医院儿科，安徽省合肥市 230022
作者简介:袁春花，女，1980年生，贵州省赤水市人。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81472167)，负责人：吴德

Meta-analysis of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of ischemic stroke

Yuan Chunhua1, Cui Zhenzhen2, Wu De2

1Departmentof Rehabilitation Medicine, the Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University (the First People’s Hospital of Zunyi), Zunyi 563000, Guizhou Province, China; 2Department of Pediatrics, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui Province, China

Received:2020-03-23 Revised:2020-03-27 Accepted:2020-10-24 Online:2021-11-08 Published:2021-04-25
Contact: Wu De, MD, Chief physician, Department of Pediatrics, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui Province, China
About author:Yuan Chunhua, Departmentof Rehabilitation Medicine, the Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University (the First People’s Hospital of Zunyi), Zunyi 563000, Guizhou Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81472167 (to WD)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

骨髓间充质干细胞：既往称为骨髓基质成纤维细胞，是一类起源于中胚层的成体干细胞，具有自我更新及多向分化潜能，可分化为多种间质组织，如骨骼、软骨、脂肪和骨髓造血组织等。
缺血性脑卒中：指由于脑的供血动脉(颈动脉和椎动脉)狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。
目的：目前国内外研究者已逐步开展间充质干细胞移植治疗脑血管疾病的临床试验，但研究的样本量较少，尚缺乏循证医学证据。文章应用Meta分析法系统评价自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的安全性及有效性。
方法：计算机检索包括万方、维普、中国知网、Cochrane Library、EMbase和PubMed数据库，收集2005年1月至2019年5月期间关于骨髓间充质干细胞移植治疗缺血脑卒中的临床试验，由2名研究人员按照纳入与排除标准独立实施文献筛选、提取文献资料及纳入文献的偏倚风险评估，应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。
结果：①共纳入研究12项，包括10项随机对照试验和2项非随机对照试验，共有786例缺血脑卒中患者；②Meta分析结果示自体骨髓间充质干细胞移植组个体残疾状态(FIM评分，MD=20.12，95%CI：3.26-36.97，P=0.02)、神经功能缺损(NIHSS评分，MD=-2.09，95%CI：-2.75至-1.44，P < 0.000 01)、运动功能(FMA评分，MD=12.24，95%CI：7.22-17.26，P < 0.000 01)和日常生活活动功能(BI评分，MD=6.30，95%CI：5.11-7.49，P=0.005)均优于对照组。
结论：文章收集的临床证据表明，自体骨髓间充质干细胞移植治疗可有效改善缺血脑卒中患者的运动功能和日常生活能力，不良反应少，但未来仍需多中心、大样本的随机对照临床试验来进一步验证。
https://orcid.org/0000-0002-9435-2415(袁春花);https://orcid.org/0000-0002-1944-7529(吴德)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 脑卒中, 脑梗死, 缺血性脑卒中, 骨髓间充质干细胞, 移植, 运动, Meta分析

Abstract: OBJECTIVE: Clinical trials of mesenchymal stem cell transplantation for cerebrovascular diseases have been gradually carried out in the world. However, the sample size of the studies is small, and there is lack of evidence-based medical evidence. This article is designed to systematically assess the safety and efficacy of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of ischemic stroke using meta-analysis.
METHODS: Wanfang, VIP, CNKI, Cochrane Library, EMbase and PubMed databases were searched to collect clinical trials of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for ischemic stroke from January 2005 to May 2019. Two researchers independently performed literature screening, extraction of literature data and bias risk assessment of included literature according to inclusion and exclusion criteria, and used RevMan 5.3 software for meta-analysis.
RESULTS: (1) A total of 12 articles (ten were randomized controlled trials and two were non-randomized studies) with 786 ischemic stroke patients were included in the analysis. (2) Meta-analysis results showed that individual disability status (FIM score; MD=20.12, 95%CI: 3.26-36.97, P=0.02), neurological deficit (NIHSS score; MD=-2.09, 95%CI: -2.75 to -1.44, P < 0.000 01), motor function (FMA score; MD=12.24, 95%CI: 7.22-17.26, P < 0.000 01), and activities of daily living (BI score; MD=6.30, 95%CI: 5.11-7.49, P=0.005) in the autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation group were superior to the control group.
CONCLUSION: The clinical evidence collected in the article shows that autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation can effectively improve the motor function and daily living function of patients with ischemic stroke, with fewer adverse reactions. However, high-quality studies with multi-center, large-sample randomized controlled trials are required for further investigation on the clinical application of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation.

Key words: stem cells, stroke, cerebral infarction, ischemic stroke, bone marrow mesenchymal stem cells, transplantation, exercise, meta-analysis

中图分类号:

袁春花, 崔珍珍, 吴德. 自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(31): 5018-5024.

Yuan Chunhua, Cui Zhenzhen, Wu De. Meta-analysis of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of ischemic stroke[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(31): 5018-5024.

图/表（结果） 10

2.1 文献检索与筛选结果见图2。

2.2 纳入研究主要特征共纳入12项研究[13-24]，其中有2篇来自韩国[17，19]，2篇来自印度[22-23]，其他8篇文献均来自中国[13-16，18，20-21，24]，共包括786例缺血脑卒中患者。对照组接受常规治疗，骨髓间充质干细胞组接受自体骨髓间充质干细胞移植+常规治疗。自体骨髓间充质干细胞来源于自体骨髓，每例患者移植细胞数为106-108个，主要通过静脉滴注移植，少数蛛网膜下腔或鞘内注射，有1项研究由介入动脉注射。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果纳入10项随机对照试验[13-22]，其偏倚风险基本特征见表2。

纳入的2项非随机对照试验中偏倚风险基本特征见表3

2.4.1 各组患者个体残疾状态差异有3项研究报道了自体骨髓间充质干细胞移植前和移植后3个月患者FIM评分[14，16，18]。异质性检验结果示(P < 0.000 01，I2=98%)，故采取随机效应模型，Meta分析结果显示，骨髓间充质干细胞组FIM评分明显高于对照组(MD=20.12，95%CI：3.26-36.97，P=0.02)，见图3。

2.4.2 各组患者神经功能缺损情况差异有5个研究报道了患者自体骨髓间充质干细胞移植前和移植后3个月NIHSS评分[13，20-22，24]，其中1项研究无标准差结果[22]，导致数据不完整，且未能获取原始数据，未纳入。异质性检验结果示：P=0.83，I2 =0%，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示，骨髓间充质干细胞组NIHSS评分明显低于对照组(MD=-2.09，95%CI：-2.75至-1.44，P < 0.000 01)，见图4。

2.4.3 各组患者运动功能变化共有4个研究报道了患者自体骨髓间充质干细胞移植前和移植后6个月运动功能FMA评分[14，18，21，23]。其中1项研究分别评估上下肢运动功能[22]，数据不完整，且未能获取原始数据，故未纳入。异质性检验结果示：P=0.001，I2 =85%，故采用随机效应模型。结果显示，骨髓间充质干细胞组FMA评分明显高于对照组(MD=12.24，95%CI：7.22-17.26，P < 0.000 01)，见图5。

2.4.4 各组患者日常生活活动功能差异共7项研究报道了自体骨髓间充质干细胞移植前与移植后3个月患者日常生活活动功能改善的BI评分[13，17，20-24]。异质性检验结果示P < 0.000 01，I2 = 92%，故采用随机效应模型。结果显示，骨髓间充质干细胞组BI评分明显高于对照组(MD=6.30，95%CI：5.11-7.49，P=0.005)，见图6。

2.4.5 各组患者不良反应与死亡率差异在亚组分析静脉与非静脉移植时，静脉移植途径 (MD=17.13，I2=91%)，非静脉移植途径(MD=4.85，I2=0%)，提示静脉途径移植效果优于非静脉途径移植，但是异质性较大；建议进一步加强移植途径上研究的研究质量。个体残疾状态，在亚组分析静脉与非静脉移植时，不区分移植途径时(P=0.02，I2=98%)，静脉途径时(P < 0.000 01，I2=0%)，由于非静脉移植途径纳入研究数量不足，没有明确的结果，但在排除非静脉移植后，异质性下降到零，提示非静脉移植可能是造成异质性的来源。运动功能同理，在亚组分析是否随机时，不区分是否随机时(P < 0.000 01，I2=98%)，随机时(P < 0.000 01，I2=0%)，提示非随机可能是造成异质性的来源，见表4。

2.5 发表偏倚分析所纳入的12篇文献，按照严格质量评价，选取日常生活活动功能(BI评分)和神经功能(NIHSS评分)指标绘制漏斗图，日常生活活动功能的漏斗图显示，见图7A，2篇纳入研究存在漏斗线之外[13，17]，存在发表偏倚，经分析发现该2篇文献的骨髓间充质干细胞的移植方式为均为静脉移植，在亚组分析中已提示静脉移植途径可能是该疗效分析异质性的来源，是否是静脉移植途径对文章的研究日常生活活动功能的疗效指标无特殊影响，故对文章的研究结果无主要影响。而神经功能的漏斗图显示，见图7B，纳入效应量数据指标基以垂直线为中心线，左右两边散布均匀，可形成金字塔样虚线范围，未见明显分离现象无明显偏倚。

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引言

脑血管疾病是全世界导致死亡和残疾的主要疾病，给患者和社会带来巨大的负担。据最新研究报告显示[1-4]，脑卒中已超过肿瘤，成为造成中国死亡率最大的因素，严重威胁着中国人民的生命安全。缺血性脑卒中是卒中最常见类型，现有的超急性期治疗方法主要是恢复脑血流再灌注，包括静脉溶栓和血管内治疗等，但在发病后几小时内只有少数患者能得到有效治疗。
骨髓间充质干细胞作为一种多潜能干细胞，可以保护、挽救、潜在诱导分化代替受损的神经组织[5]，有助于缺血脑卒中预后功能改善和损伤组织的修复作用[6-7]。自体骨髓间充质干细胞比其他类型的神经干细胞更容易获得，不需要筛选免疫原[8]，可以获得免疫豁免权，减少免疫排斥反应，被认为是治疗缺血脑卒中最有潜力的方法之一。在动物实验研究中，骨髓间充质干细胞可以在体内环境中被诱导分化为神经细胞，修复神经功能[6-10]。JANG等[10]在2011年的研究中发现，骨髓间充质干细胞移植到缺血大鼠脑后，对大鼠脑运动皮质和运动通路的功能恢复具有介导作用。JEONG等[11]在临床试验中发现骨髓间充质干细胞治疗在提高缺血脑卒中患者的神经功能缺损评分(National institute of health stroke scale，NIHSS)和日常生活能力巴氏指数评分(Barthel index，BI)方面效果明显。徐凡等[12]于2018年通过Meta分析提出间充质干细胞移植改善脑梗死预后。目前，国内外已开展应用自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的临床试验，提示其安全、有效，但样本量均较小。
为此，文章检索国内外数据库筛选纳入12项临床研究[13-24]，应用Meta分析评价自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的安全性及有效性。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 文献检索方法
1.1.1 检索者由2位研究人员将共同完成文献筛选、评估和数据提取工作；如上述工作出现分歧且难以达成一致，则由2名共同参与商讨解决；如果检索文献中缺少数据，则通过文本跟踪和原文传递等方式完成，并且尽可能联系作者，获取原始数据进行分析。
1.1.2 资料库在万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库、中国学术期刊全文数据库、Cochrane Library、EMbase和PubMed数据库中进行检索。
1.1.3 检索词中文检索词：“自体骨髓间充质干细胞或骨髓间充质干细胞”“随机对照试验”“脑梗死”“缺血性脑卒中”；英文检索词：“Autologous
bone marrow mesenchymal stem cells or Bone marrow mesenchymal stem cells”“Cerebral infarction”“Ischemic stroke”“randomized controlled trial”。
1.1.4 检索时间范围文献检索的起止时间设定为2005年1月至2019年5月。

1.1.5 文献检索策略以PubMed数据库为例，检索策略见图1。

1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验和非随机对照试验研究，语种只限定为中、英语；②干预措施：骨髓间充质干细胞移植，常规治疗(常规药物：神经保护剂和抗血小板药物等，康复训练)；骨髓间充质干细胞移植+常规治疗vs.单用常规治疗；骨髓间充质干细胞移植开始的时间、疗程、剂量及移植方式不限；③研究对象：符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的标准[25]，或符合世卫组织(WHO)的脑卒中诊断标准[9]，脑出血的患者通过头颅CT和/或头颅MRI排除，患者的年龄、性别及发病时间不受限制；④结局指标：个体残疾状态(Function independent measure，FIM)；神经功能缺损NIHSS评分；运动功能(Fugl-meyer assessment，FMA)；日常生活能力BI评分和治疗结束时的不良反应情况。
1.2.2 排除标准 ①综述、述评、论著、基础研究及未涉及临床试验的研究；②只有摘要，而缺乏全文资料的会议论文；③总样本量低(n ≤ 10)的研究；④不能获取原始数据的研究；⑤对照组设置不合理的研究。
1.3 资料提取由2名评价员按照检索策略独立完成检索，并且按预先设计的资料提取表提取数据，内容包含研究者、出版年份、随机对照与否、患者特征、骨髓间充质干细胞来源、干预措施、细胞移植途径和剂量、主要疗效评估指标、随访时间和不良反应。如遇到分歧，可通过讨论或者第3者协商解决。
1.4 文献质量评价对于纳入的随机对照试验按照 Cochrane 系统评价手册(https://training.cochrane.org/handbook)随机对照试验的质量评价标准，进行偏倚风险评估(risk of bias)，评估项目包括：随机分配方法的产生(控制选择偏倚)、分配方案的隐藏(控制选择偏倚)、盲法的实施(实施偏倚)、结果评估的盲法(测量偏倚)、数据的完整性(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)和其他偏倚。对于纳入的非随机对照试验，采用ROBINS-Ⅰ评分量表方法(http://www.riskofbias.info)进行文献质量评价；评估项目包括：影响干预效果的因素(混杂偏倚)、分组前是否知晓结局(研究对象的选择偏倚)、干预组的界定(干预分类的偏倚)、伴随干预(偏离既定干预的偏倚)、数据的完整性(缺失数据的偏倚)、对结局评价者施盲(结局测量的偏倚)和选择性报告(结果选择性报告的偏倚)。
1.5 结局指标主要包括FIM评分、 NIHSS评分、FMA评分、BI评分和治疗结束时的不良反应情况。
1.6 统计学分析将纳入的研究通过RevMan 5.3软件(https://training.cochrane.org/online-learning/core-software-cochrane-reviews/revman)进行Meta分析。根据不同的数据类型，相应的指标进行分析和结果描述。分类数据资料采用比值比(odds ratio，OR)或相对危险度(relative risk，RR)和其95%置信区间(confidence interval，CI)为效应分析统计；定量数据资料采用均数差(mean difference，MD)或标准化均数差(standardized mean difference，SMD)和其95%CI为效应分析统计。计算I2 统计量进行异质性评价，若I2 ≤ 50%，P ≥ 0.1，提示研究间无异质性或异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若I2 > 50%，P < 0.1，则异质性较大，采用随机效应模型进行分析；如果纳入研究数量足够多，应用漏斗图分析发表偏倚。当异质性大时，应用亚组分析或敏感性分析来评估异质性的来源。Meta分析的检验水准为α=0.05。

讨论

自体骨髓间充质干细胞容易获取，并具有促增殖及潜在多向分化等特点，是具有潜在治疗价值的种子细胞，因此探索其在心肌梗死、脊髓损伤及缺血性骨头坏死等疾病领域的治疗至关重要[25-27]，在心肌缺血再灌注损伤领域治疗具有重要临床意义[28]。近年来，应用骨髓间充质干细胞移植治疗神经系统疾病逐渐成研究热点，自体骨髓间充质干细胞也被广泛运用于改善缺血脑卒中预后的治疗，其中自体骨髓间充质干细胞是目前研究的重点。与其他间充质干细胞相比，骨髓间充质干细胞具有诸如归巢至损伤组织、低免疫原性、强大的旁分泌功能等优势特性[29]。研究总结表明骨髓间充质干细胞治疗缺血脑卒中机制可能有：神经谱系细胞的转化、诱导神经细胞的形成、诱导新生血管、诱导突触形成、神经保护、调节脑血流量和血脑屏障渗透率、内源性修复过程的激活[8]，在神经细胞修复、新生脑血管形成、调节血管生态、神经再生等方面发挥重要作用[30]。自体骨髓间充质干细胞移植具有独特优势，不仅有骨髓间充质干细胞一切优点，还能减少伦理学争议[31]，在临床试验及后期药品开发中更贴近于应用，更适合于临床推广。
脑血管阻塞造成神经细胞缺血缺氧，其可能导致残疾发生，在一系列医疗措施治疗后血管再次通畅，但继发的再灌注损伤，必定会增加原有神经损伤，也有可能加重残疾程度[32]。缺血脑卒中最快捷的治疗方法是恢复半暗水肿带的神经细胞，主要是改善缺氧状态，恢复细胞呼吸功能。溶栓和血管内血栓内切术治疗是临床应用最多的方法，但是造成的后果是继发性缺血再灌注损伤，进一步加重半暗带水肿，进一步减少神经细胞氧供；自噬和凋亡增加，炎性反应更加剧烈，神经细胞坏死增多，严重影响了后期功能恢复可能。研究表明，骨髓间充质干细胞移植对脑组织的修复和重建是安全有效的，可能参与抗炎、抗凋亡和调节自噬等作用[33]。骨髓间充质干细胞移植促进了脑缺血再灌注损伤大鼠的行为恢复，减少了脑梗死体积，降低了凋亡细胞的数量[34-35]。不同移植途径，对缺血脑卒中神经功能恢复不尽相同，研究数据表明，经动脉内途径移植比静脉和脑内直接移植对脑缺血后的功能恢复更有效。更多的结果提示，骨髓间充质干细胞迁移到脑内可能不一定能直接促进神经功能的恢复，可能是骨髓间充质干细胞通过分泌多种生长因子和神经营养因子的结果，如血管内皮生长因子和脑源性神经营养因子，促进脑卒中后内源性再生[36-37]。骨髓间充质干细胞移植的效果在动物模型已得到充分验证，移植途径、时间及剂量影响着治疗效果。JEONG等[11]在临床试验中发现骨髓间充质干细胞治疗在提高缺血脑卒中患者的NIHSS评分和BI评分中效果更佳。骨髓间充质干细胞在实验室和临床都获得了满意的治疗效果，自体骨髓间充质干细胞治疗缺血脑卒中系统评价仍是空白，缺血脑卒中自体骨髓间充质干细胞移植治疗将来可能成为未来重要的临床治疗方法。在临床研究过程中，伦理问题一直是困扰、阻碍发展的关键点，自体骨髓间充质干细胞移植可以避免临床伦理问题。免疫排斥对患者而言是终身的，自体骨髓间充质干细胞移植可以避免这一顾虑，并能根据自身骨髓骨龄成熟度，更适合自身内环境。有研究建议老年个体可作为自体骨髓间充质干细胞的移植候选人，说明骨髓间充质干细胞移植和年龄无关系[38]。自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血脑卒中的研究还有很长的路，在细胞治疗应用于临床的瓶颈期，大量的临床随机对照试验是检验自体骨髓间充质干细胞的标准。
此次Meta分析结果显示，在常规治疗的基础上，自体骨髓间充质干细胞移植可有效改善缺血脑卒中患者的运动及日常生活能力。亚组分析结果表明，日常生活活动功能在随访时间的长短上存在异质性，但是不能完全降低异质性；在静脉和非静脉移植物的亚组分析中，静脉移植途径存在很大的异质性，建议进一步加强移植途径研究的研究质量。个体残疾状态在亚组分析静脉与非静脉移植时，提示移植途径对个体残疾状态存在异质性较大，这与动物和临床研究相符。而在符合个体残疾状态中纳入的非静脉移植研究数量限制，无法估计非静脉移植对个体残疾状态异质性大小。运动功能在亚组分析是否随机时同样遇到这样的问题，希望在未来临床研究设计上有更多的大样本，多中心的随机对照试验弥补这一遗憾。
文章存在一定局限性：①纳入的大多数研究因为只报告随机方法，存在较高偏倚风险；②纳入的自体骨髓间充质干细胞样本量较少，无法进行更深入的亚组分析；③纳入研究的神经功能缺损、运动功能及日常生活活动功能评分时间不一，无法对远期随访疗效进一步分析，使其远期疗效缺乏相应证据支持；④纳入文献死亡率研究的数量太少，仍需要通过大样本、多中心随机对照试验进行验证。
综上所述，在常规治疗方法的基础上，自体骨髓间充质干细胞移植治疗可能具有改善缺血脑卒中患者的运动及日常生活能力的作用，且不良反应少。然而，由于临床研究样本量较少及试验设计上可能存在的偏倚问题，可能发生较高偏倚风险。因此，未来仍需大范围开展自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血脑卒中的临床试验，后期将继续追踪国内外相关临床研究的进展情况，以期能为临床提供参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的Meta分析

Meta-analysis of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of ischemic stroke

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