D-二聚体在诊断假体周围感染中的应用价值及准确性：系统评价与荟萃分析

doi:10.12307/2021.103

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (24): 3921-3928.doi: 10.12307/2021.103

• 骨与关节循证医学 evidence-based medicine of the bone and joint • 上一篇下一篇

D-二聚体在诊断假体周围感染中的应用价值及准确性：系统评价与荟萃分析

程崇杰1，2，3，闫延3，4，张启栋1，3，郭万首1，2，3

1北京协和医学院研究生院，北京市 100730；2中日友好临床医学研究所，北京市 100029；3中日友好医院骨关节外科，北京市 100029；4北京大学中日友好临床医学院，北京市 100029

收稿日期:2020-10-09 修回日期:2020-10-12 接受日期:2020-11-09 出版日期:2021-08-28 发布日期:2021-03-18
通讯作者: 郭万首，博士，教授，博士生导师，北京协和医学院，北京市 100730；中日友好医院主任医师，北京市 100029
作者简介:程崇杰，男，1992年生，山东省临沂市人，汉族，北京协和医学院在读硕士，医师，主要从事骨关节外科方向的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81972130)，项目负责人：郭万首

Diagnostic value and accuracy of D-dimer in periprosthetic joint infection: a systematic review and meta-analysis

Cheng Chongjie1, 2, 3, Yan Yan3, 4, Zhang Qidong1, 3, Guo Wanshou1, 2, 3

1Graduate School of Peking Union Medical College, Beijing 100730, China; 2China-Japan Friendship Institute of Clinical Medicine, Beijing 100029, China; 3Department of Orthopedic Surgery, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China; 4China-Japan Friendship Institute of Clinical Medicine, Peking University, Beijing 100029, China

Received:2020-10-09 Revised:2020-10-12 Accepted:2020-11-09 Online:2021-08-28 Published:2021-03-18
Contact: Guo Wanshou, MD, Professor, Doctoral supervisor, Graduate School of Peking Union Medical College, Beijing 100730, China; China-Japan Friendship Institute of Clinical Medicine, Beijing 100029, China; Department of Orthopedic Surgery, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China
About author:Cheng Chongjie, Master candidate, physician, Graduate School of Peking Union Medical College, Beijing 100730, China; China-Japan Friendship Institute of Clinical Medicine, Beijing 100029, China; Department of Orthopedic Surgery, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81972130 (to GWS)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
D-二聚体：是交联纤维蛋白的特异性降解产物，属于凝血级联反应相关的一种指标。
似然比：是反映真实性的一种指标，属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标。

目的：目前尚没有单一或联合应用的指标可以用来直接确诊或排除关节置换后假体周围感染。D-二聚体近年来作为一种新兴的检测指标被骨科医生用于辅助诊断假体周围感染，但它的可靠性仍然存在争议。文章运用Meta分析方法明确D-二聚体用于诊断假体周围感染时的实际应用价值及准确性。
方法：在PubMed，Embase，Web of Science和Cochrane Library数据库进行系统性检索，并筛选和纳入相关诊断性试验类文献。使用QUADAS-2方法对纳入的文献进行质量评价，应用双变量混合效应模型合并纳入研究的敏感性、特异性、似然比、诊断优势比，综合受试者工作特征曲线及曲线下面积，以具体评价D-二聚体在诊断假体周围感染时的准确性，用单变量Meta回归和亚组分析的方法探究异质性的来源。
结果：①研究共纳入11篇符合标准的文献，文献质量均为中上等，共计1 645例患者；②研究合并的敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比、和曲线下面积分别为：0.80(95%CI：0.72-0.87)，0.74(95%CI：0.62-0.83)，3.04(95%CI：2.01-4.61)，0.27(95%CI：0.18-0.40)，11.40(95%CI：5.50-23.63)和0.84(95%CI：0.81-0.87)；③单变量Meta回归提示，样本来源和阈值对于合并敏感性结果的异质性存在影响，亚组分析结果显示，血清D-二聚体在假体周围感染的诊断中较血浆D-二聚体具有更高的准确性(合并的敏感性：0.88 vs. 0.67；合并的特异性：0.78 vs. 0.67；合并的曲线下面积：0.91 vs. 0.68)；④Spearman相关性分析显示，各研究间不存在明显的阈值效应，异质性并非由研究间所采用的阈值差异造成。
结论：①血清D-二聚体在假体周围感染的诊断中具有良好的应用价值及较高的准确性，而血浆D-二聚体对假体周围感染的诊断价值有限；②由于没有充足的数据来进行不同时期或不同部位感染的亚组分析，尚不能进一步评估D-二聚体在诊断急性假体周围感染和慢性假体周围感染时的差异，或在诊断髋关节感染和膝关节感染时的差异，因此今后还需要更多大规模、多中心的前瞻性研究来验证。
https://orcid.org/0000-0002-5969-2254 (程崇杰)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 骨, 髋关节, 膝关节, 假体周围感染, D-二聚体, 关节置换, 诊断性试验, 荟萃分析

Abstract: OBJECTIVE: There is still no single indicator or even a combination of indicators that can definitely confirm or exclude periprosthetic joint infection. D-dimer has recently emerged as a novel index for the diagnosis of periprosthetic joint infection, but its reliability is uncertain. We determined the practical application value and the accuracy of D-dimer in the diagnosis of periprosthetic joint infection by using meta-analysis.
METHODS: We conducted a systematic search and screening to identify relevant articles from register databases such as PubMed, Embase, Web of Science, and the Cochrane Library. QUADAS-2 was used to assess the quality of each included study. The bivariate mixed-effects regression model was used to combine sensitivity, specificity, likelihood ratio, diagnostic odds ratio, summary receiver operating characteristic curve, and area under summary receiver operating characteristic curve to evaluate the diagnostic value of overall D-dimer for periprosthetic joint infection. Univariate meta-regression and subgroup analysis were performed to explore the sources of heterogeneity.
RESULTS: (1) A total of 11 studies were included in our study, including 1 645 patients. The quality of the included studies was regarded as the upper-middle level. (2) The pooled sensitivity, specificity, pooled positive likelihood ratio, negative likelihood ratio, diagnostic odds ratio, and area under the curve were 0.80(95%CI:0.72-0.87), 0.74(95%CI:0.62-0.83), 3.04(95%CI:2.01-4.61), 0.27(95%CI:0.18-0.40), 11.40(95%CI:5.50-23.63), and 0.84(95%CI:0.81-0.87). (3) Univariate meta regression showed that sample source and threshold had influence on the heterogeneity of pooled sensitivity results. Subgroup outcomes showed that serum D-dimer had a higher diagnostic accuracy than plasma D-dimer for periprosthetic joint infection (pooled sensitivity: 0.88 vs. 0.67; pooled specificity: 0.78 vs. 0.67; pooled area under the curve: 0.91 vs. 0.68). (4) The Spearman correlation analysis showed that there was no obvious threshold effect among the studies. The heterogeneity might be unrelated to the threshold effects.
CONCLUSION: (1) Serum D-dimer had a promising performance for the diagnosis of periprosthetic joint infection, which was shown to have a better diagnostic value than plasma D-dimer. (2) There are no sufficient data existing for subgroup analysis of different periods or joints of periprosthetic joint infection, so we could not assess the differences of D-dimer in diagnosing acute periprosthetic joint infection versus chronic periprosthetic joint infection, or hip joint infection versus knee joint infection. Thus, more large, multicenter prospective studies are needed for verification.

Key words: bone, hip joint, knee joint, periprosthetic joint infection, D-dimer, arthroplasty, diagnosis, meta-analysis

中图分类号:

程崇杰, 闫延, 张启栋, 郭万首. D-二聚体在诊断假体周围感染中的应用价值及准确性：系统评价与荟萃分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(24): 3921-3928.

Cheng Chongjie, Yan Yan, Zhang Qidong, Guo Wanshou. Diagnostic value and accuracy of D-dimer in periprosthetic joint infection: a systematic review and meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(24): 3921-3928.

图/表（结果） 10

2.1 检索结果及纳入文献的基本特征通过计算机使用关键词检索，共在PubMed，Embase，Web of Science和Cochrane Library 在线数据库获得相关文献139篇，经过去除不同数据库间的重复文献并初步浏览剩余文献的题目和摘要后，共排除了113篇不符合文章问题的文献。对剩余的26篇文献进行仔细的全文阅读，又排除了15篇不符合文章纳入标准的文献。最终纳入11篇文献[18-21，31-37]，见图2。

纳入的11篇文献共包含1 645例患者，其中515例患者被确诊假体周围感染，1 130例患者被排除假体周围感染。各研究的基本特征和所有病例的人口统计学数据见表1。所有纳入的患者均为全髋关节置换后或全膝关节置换后，所有纳入的研究均来自于中国或美国。其中4项研究是前瞻性研究[18-19，31，33]，另外7项研究为回顾性研究[20-21，32，34-37]。其中5项研究使用血浆样本量化患者的血D-二聚体数值[20，32-33，36-37]，另外6项研究使用血清样本量化患者的血D-二聚体数值[18-19，21，31，34-35]。其中9项研究采用2011 MSIS标准作为诊断假体周围感染的“金标准”[18-19，21，31-34，36-37]，另有2项研究采用2013 ICM标准作为诊断假体周围感染的“金标准”[20，35]。

2.2 纳入文献的质量评价结果基于QUADAS-2模型对各个纳入文献的方法学进行质量评价的结果见图3。由于不连续的病例纳入情况，LI等[20]的研究在病例选择环节具有较高的风险。WU等[37]的研究由于不完整的病例报告，在病例流程和进展情况环节被认为存在高风险。其他所有研究在进行评价的4个方面均被评为低风险或未明确的风险。总体而言，纳入的文献质量可以被评为中上等，所有研究的结果基本可信。

2.3 D-二聚体在诊断假体周围感染中的阈值和准确性结果有4项研究使用850 μg/L作为D-二聚体升高诊断假体周围感染的阈值[18，21，33，35]，850 μg/L同时也是2018 ICM所推荐使用D-二聚体辅助诊断假体周围感染的阈值[17，38]。另有5项研究使用的D-二聚体阈值高于850 μg/L[19-20，32，34，36]，有2项研究使用的D-二聚体阈值低于850 μg/L[31，37]。
各研究中使用D-二聚体诊断假体周围感染时的真阳性、假阳性、假阴性及真阴性具体病例数见表2。D-二聚体在诊断假体周围感染时的敏感性为0.80(95%CI，0.72-0.87)，特异性为0.74(95%CI：0.62-0.83)，但各研究间的异质性较明显，合并敏感性的I2值为79.42%(95%CI：67.82%-91.01%)，合并特异性的I2值为93.30%(95%CI：90.56%-96.05%)，见图4A。合并的诊断分数及诊断优势比分别为2.43(95%CI：1.70-3.16)和11.40(95%CI：5.50-23.63)，见图4B。合并的阳性似然比(PLR)和阴性似然比(NLR)分别为3.04(95%CI：2.01-4.61)和0.27(95%CI：0.18-0.40)，见图5A。综合受试者工作特征曲线(SROC)下面积(AUC)为0.84(95%CI：0.81-0.87)，见图5B。
有文献报道，假体周围感染约占所有关节置换后翻修原因的20%[39]，所以文章将诊断假体周围感染时的验前概率设定为20%(代表未进行血清或血浆D-二聚体水平检测时，待进一步确诊的患者有20%的概率罹患假体周围感染)，以此得出Fagan图，见图6。如Fagan图所示，当患者血清或血浆D-二聚体水平升高超过阈值时，其罹患假体周围感染的验后概率增加至43%，而如果患者血清或血浆D-二聚体水平未达阈值，其罹患假体周围感染的概率降至6%。

2.4 基于Meta回归和亚组分析的异质性分析结果所纳入的文献之间具有较高的异质性，见图4，在其存在异质性的以下几个方面：研究设计类型，标本来源类型，阈值，研究对象所处的国家或地区，样本量和确诊的“金标准”，使用单变量Meta回归方式来寻找潜在的异质性来源，见图7，样本来源类型(sample type，P < 0.001)和阈值(threshold，P < 0.01)对合并敏感性结果的异质性具有显著的影响。于是文章基于以上两方面进行了亚组分析，以进一步探索异质性来源，见表3。在血清D-二聚体的亚组结果中，合并的敏感性和特异性分别为0.88(95%CI：0.81-0.93)和0.78(95%CI：0.61-0.90)；在血浆D-二聚体的亚组结果中，合并的敏感性和特异性均为0.67，95%CI分别为0.61-0.73和0.55-0.78。血清D-二聚体亚组和血浆D-二聚体亚组的AUC值分别为0.91(95%CI：0.89-0.94)和0.68(95%CI：0.64-0.72)。在设定阈值> 1 000 μg/L的亚组中，合并的敏感性、特异性和AUC值分别为0.74(95%CI：0.59-0.86)，0.70(95%CI：0.56-0.82)，0.79(95%CI：0.75-0.82)；在设定阈值≤ 1 000 μg/L的亚组中，合并的敏感性、特异性、AUC分别为0.84(95%CI：0.75-0.90)，0.76(95%CI：0.59-0.87)和0.87 (95%CI：0.84-0.90)。文章计算了各研究间敏感性与1-特异性对数的Spearman相关系数为-0.137，P=0.689，表明异质性来源并非阈值效应。

2.5 发表偏倚分析 Deeks漏斗图显示纳入的研究大致呈对称分布(P=0.43)，说明不存在明显的发表偏倚，见图8。

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引言

全关节置换是骨科领域中较为成熟的术式，术后效果显著。预计到2030年，全球关节置换术的手术量将较目前增长673%[1]。假体周围感染是关节置换后失败最常见的原因[2-3]，分别约占全髋关节置换和全膝关节置换后失败原因中的15%和20%[4-5]。假体周围感染被视为关节置换后毁灭性的并发症，因为它不仅严重影响关节置换后患者的生活质量，而且增加发病者的死亡率[6]。及时、准确地诊断假体周围感染对制定并实施相应的治疗方案、保留假体以及关节功能和提高患者的期望值至关重要[7-8]，也是假体工程及研究中的一项重要内容。然而在临床中，准确诊断假体周围感染仍具有很大的困难和挑战性，即使是对经验丰富的骨科医生来说也并非易事，更不存在单一的或者联合使用的临床指标可以明确地帮助诊断或排除假体周围感染[9]。美国肌肉与骨骼感染学会(Musculoskeletal Infection Society，MSIS)在2011年制定了假体周围感染的诊断标准，其标准是基于广泛地结合临床表现、血清学和滑液学检测以及微生物培养和术中组织病理学检查建立的[10]。2013年国际共识会议(International Consensus Meeting，ICM)对此标准进行了轻度的修正，目前2011 MSIS标准和2013 ICM标准是临床中诊断假体周围感染时应用最多的参考标准[11]。
微生物培养在诊断假体周围感染时的效果低于预期，因为它不仅耗时，而且由于生物膜的形成以及抗生素的应用，可能会导致假阴性的结果[12]。组织病理学检查亦具有局限性，因其标本的获取需来源于手术[13-14]。近年来，一些滑液生物标记物被发展应用于假体周围感染的诊断并取得了不错的临床效果，比如关节滑液白细胞计数、多形核白细胞百分比、α-防御素以及白细胞酯酶[15]，但是关节滑液的获取是有创性的，增加了患者的痛苦和关节感染的风险，并且往往难以获得足够的滑液量来满足这些检查的需要。因此，血液学检测仍然是更方便、经济和普及的假体周围感染辅助诊断方法。C-反应蛋白和红细胞沉降率是诊断假体周围感染时最常用的一线血液学检测手段[10-11]，但当由低毒力或惰性微生物引起假体周围感染时，C-反应蛋白和红细胞沉降率的诊断作用十分有限[16]。因此，更多的血清学指标被研究应用于帮助诊断假体周围感染。
近年来，作为纤维蛋白降解产物之一且广泛应用于术前凝血功能检查的D-二聚体被2018基于证据的新标准推荐，作为一项次要参考标准应用于髋或膝关节置换后假体周围感染的诊断中[17]。但目前评价D-二聚体在假体周围感染诊断中的价值的数据还很少，结果也存在争议。SHAHI等[18]和QIN等[19]的研究认为D-二聚体在诊断假体周围感染时具有较高的准确性，而LI等[20]和HUANG等[21]认为D-二聚体在假体周围感染的诊断中不具有被认可的应用价值。目前国外已经发表过关于用D-二聚体诊断假体周围感染时准确性的相关荟萃分析，但文献质量参差不齐，而中国还尚无相关的荟萃分析发表。为此，文章旨在搜集相关的高等级文献证据，合并目前已经公开发表的高质量研究结果，以期进一步研究和明确D-二聚体在诊断假体周围感染时的实际应用价值及准确性。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 文献检索策略
1.1.1 检索者程崇杰。
1.1.2 资料库文章严格遵照PRISMA声明(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement)进行[22]，使用计算机检索PubMed，Embase，Web of Science和Cochrane Library 数据库。
1.1.3 检索词作者检索时未对检索结果设置特定的语言限制，以减少潜在的语言偏倚。为将检索策略的敏感性最大化，在上述数据库中使用下列英文检索词进行检索：“D-dimer，fibrinolysis，fibrin degradation，fibrin fragment D，coagulation related indicator，fibrinolytic marker，periprosthetic joint infection，prosthesis related infection，bacterial joint infection”。
1.1.4 检索时间范围各数据库建库至2020-09-09。

1.1.5 文献检索策略以PubMed数据库为例，其具体检索策略见图1。并对所有纳入文献中的参考文献进行回顾，以查找未包含在检索结果中的相关文献。

1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准将D-二聚体作为诊断假体周围感染的一项指标进行评价的研究，符合纳入条件：①纳入的患者为全关节置换术后疑有假体周围感染；②明确诊断前测定血D-二聚体数值并确定相应阈值，以根据“金标准”确诊或排除假体周围感染后进一步评价D-二聚体用于诊断假体周围感染的实际准确性；③文献结果中必须提供充足的数据来构建2×2列联表，以精确计算该研究中D-二聚体诊断假体周围感染时的真阳性、假阳性、假阴性、真阴性病例的具体数值；④研究设计类型为前瞻性或回顾性研究；⑤该研究还需明确指出确诊假体周围感染的参考标准，如2011 MSIS标准或2013 ICM标准[10-11]。
1.2.2 排除标准研究目的并非探讨D-二聚体用于诊断假体周围感染的实际准确性、动物实验、文献综述、病例报道及述评均被排除。
1.3 数据提取由2位作者对所有纳入的文献全文进行系统地回顾，并提取相应的数据，包括文献作者、发表时间、作者进行研究的国家或地区、研究设计类型、纳入的患者数量以及性别、年龄，诊断假体周围感染的“金标准”，使用D-二聚体诊断假体周围感染的阈值，实际的真阳性、假阳性、假阴性及真阴性病例数。如果文献中的数据不完整或无法直接提取，将以电子邮件的形式联系其通讯作者进行咨询，并对未得到作者肯定答复的文献进行排除。
1.4 文献质量评价在RevMan 5.3软件中，使用QUADAS-2(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2)评估方法对纳入的文献进行质量评价[23]。该方法主要包括以下4个方面：①病例选择的评价；②待评价试验的科学性评估；③“金标准”的权威性评估；④病例流程和进展情况的评价。由2位作者独立对每一纳入文献进行质量评价并进行交叉核对，若出现分歧，则咨询第3方意见，经组内研究及讨论后作出判断。
1.5 结局指标基线资料指标：纳入研究的作者、发表时间、作者所在的国家或地区、研究设计类型、纳入患者总数及年龄、性别信息、标本来源、研究所设定的诊断阈值及确诊假体周围感染所采用的“金标准”；结局指标：纳入的研究中D-二聚体用于诊断假体周围感染时的真阳性、假阳性、假阴性及真阴性具体病例数。
1.6 统计学分析在Stata 14.0软件(美国Stata公司)中，使用“Midas”命令对所有数据进行统计分析，以具体评价D-二聚体在诊断假体周围感染中的价值。应用双变量混合效应模型合并纳入研究的敏感性、特异性、阳性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratio，NLR)、诊断分数和诊断优势比(diagnostic odds ratio，DOR)[24-27]。该模型没有将每个独立研究的敏感性和特异性转化为诊断准确性的单一指标，而是考虑到两者之间的任何相关性，保留了数据的二维特性[28]。同时为进一步描述D-二聚体在诊断假体周围感染中的准确性，绘制了综合受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic，SROC)并计算了曲线下面积(area under the curve，AUC)。
采用I2检验(范围0-100%)来进行纳入文献的异质性分析，将I2值以25%，50%和75%为界，把合并结果的异质性分别划为低、中和高[29]。如果研究间的异质性较高，使用单变量Meta回归、亚组分析和Spearman相关性分析的方法来探寻并解释潜在的异质性来源，包括各研究间存在不同的以下几个方面：研究设计类型、标本来源种类、阈值、研究对象所处的国家或地区、样本量和确诊的“金标准”。通过绘制Deeks漏斗图来评估所有纳入文献的发表偏倚，当P < 0.05时，认为存在显著的发表偏倚[30]。

讨论

据以往文献报道，全关节置换后假体周围感染的发生率为0.5%-2.0%[40]。虽然其发病率并不高，但考虑到假体周围感染可能导致的严重后果，及时、准确地诊断假体周围感染显得尤为重要[41]。然而，假体周围感染的诊断非常困难，因其临床表现缺乏特异性，有时仅表现为受累关节活动时疼痛，难以与无菌性松动相鉴别[19]，且不存在单一或联合应用的指标可以直接帮助确诊或排除假体周围感染[9]。因此，探索新的更准确的检查方法来帮助骨科医师诊断假体周围感染是临床所迫切需求的，具有深远的临床意义。近年来，许多新兴的血清学及滑液学生物标记物检测被评估其用来辅助诊断假体周围感染的价值和准确性，比如白细胞介素6、Toll样受体2、降钙素原、血清可溶性细胞间黏附分子1、髓样相关蛋白14、脂多糖结合蛋白和α-防御素[41-48]。尽管上述指标中的一部分在辅助诊断假体周围感染时已经显现出一定的潜力，但由于其较高的成本和尚需进一步临床验证的可靠性，未来的几年内尚难以实现在临床中大力推广和普及应用，尤其是在许多基层医院。
D-二聚体是交联纤维蛋白的特异性降解产物，是凝血级联反应相关的一种指标，既往被用作静脉血栓栓塞症，包括深静脉血栓形成和肺栓塞的筛查手段之一，但由于其特异性较低，目前临床上此方面的应用逐渐减少[49]。在过去的几年里，有证据表明D-二聚体水平在全身炎症反应和感染时可能会特异性升
高[50]。SCHWAMEIS等[50]发现快速升高的D-二聚体水平可帮助在早期3.5 h内识别菌血症，并评估晚期败血性休克的预后和死亡率。LEE等[51]的研究表明D-二聚体可以作为婴儿发热性尿路感染时的炎症指标。此外，D-二聚体还被推荐作为某些感染性疾病的关键诊断指标，如感染性心内膜炎和支原体肺炎[52-53]。RIBERA等[54]发现，在感染性关节疾病患者的受累关节中，滑液D-二聚体的浓度显著升高，因此认为滑液D-二聚体水平可以用来辅助诊断感染性关节疾病。ISKANDER等[55]的研究表明当器官和组织发生感染时，内皮细胞损伤和血小板-单核细胞聚集会导致纤溶系统的异常激活，进一步导致微血管内不适当的微血栓形成，从而间接导致D-二聚体水平的升高。LIBBY等[56]观察到炎症反应可以通过细胞因子诱导内皮细胞活化或诱导单核细胞表达组织因子而产生高凝状态，而其后续的纤维蛋白溶解过程可能是炎症导致D-二聚体水平升高的主要原因。
SHAHI等[18]首先报道了血清D-二聚体用于诊断假体周围感染时具有较高的准确性，在他们的研究中，血清D-二聚体诊断假体周围感染的敏感性和特异性分别为89%和93%。同时，D-二聚体还被2018 ICM推荐作为一项次要标准用来诊断假体周围感染[57]。在2018 ICM制定的假体周围感染诊断标准中，次要标准中的血清学检查只推荐了D-二聚体、C-反应蛋白和红细胞沉降率，当D-二聚体超过阈值(>850 μg/L)时具有与C-反应蛋白升高(>1 mg/dL)同样的诊断分数(2分)，而传统的红细胞沉降率检查在次要标准中占1分。然而2018 ICM假体周围感染诊断标准并未达成较高共识率(68%)[21]。除此之外，尚有一些研究发现，与传统的假体周围感染诊断指标C-反应蛋白和红细胞沉降率相比，D-二聚体对假体周围感染的诊断价值有限[20，31-32，36]，与SHAHI等[18]的结果不一致。即使在既往的几项荟萃分析中，D-二聚体用于诊断假体周围感染的结论也不一致[58-60]。
相比之前的荟萃分析，文章纳入了更多高质量的文献，结果是D-二聚体诊断假体周围感染的敏感性和特异性分别为80%和74%，结合综合受试者工作特征曲线分析所计算出的AUC值(0.84)，表明D-二聚体在诊断假体周围感染时具有良好的准确性。在使用似然比(PLR=3.04，NLR=0.27)和诊断优势比(DOR=11.40)评价D-二聚体对假体周围感染的诊断效力时，结论也是D-二聚体可以作为预测假体周围感染的可信指标。验后概率也与诊断指标的准确性密切相关，它提供了关于出现阳性或阴性检测结果时患者实际上是否患有假体周围感染的可能性信息。文章将验前概率设置为20%，Fagan图分析显示D-二聚体阳性结果(超过阈值)时的验后概率为43%；同时，阴性结果(未达阈值)将验后概率降低至6%，此结果表明D-二聚体用以辨别假体周围感染的能力处于可以被临床认可的水平。CARLI等[61]在一项荟萃分析中报道了C-反应蛋白用来诊断假体周围感染时的合并敏感性和特异性分别为85%和81%，而红细胞沉降率用来诊断假体周围感染时的合并敏感性和特异性分别为82%和79%。与文章的上述结果比较，D-二聚体在诊断假体周围感染时的准确性并没有传统的血清学指标C-反应蛋白和红细胞沉降率高。
然而在文章的亚组分析中，血清D-二聚体在诊断假体周围感染时的敏感性和特异性分别为88%和78%，与C-反应蛋白和红细胞沉降率接近。血清D-二聚体用于诊断假体周围感染时的AUC值为0.91，表示其诊断准确性较高。而与此同时，血浆D-二聚体在诊断假体周围感染中的作用十分有限，其敏感性和特异性均为67%，0.68的AUC值也表明其诊断准确性较差。血清样本与血浆样本的不同之处在于血清是血浆在消耗纤维蛋白原和一些其他凝血因子后获得的。它们的密度很接近，但其组成成分略有不同。但是，BOISCLAIR等[62]报道了血清和血浆样本中的D-二聚体水平具有较高的相关性。KORTE等[63]也报道了血清和血浆中D-二聚体浓度均数之间没有明显差异。因此，血清或血浆样本的差异是否是影响之前学者们研究结论，导致实质性差异的主要因素尚不能确定。另一个可能的解释是血浆D-二聚体用于诊断假体周围感染的阈值可能与血清D-二聚体不同，因为在使用无明显D-二聚体水平升高的血清作为样本时，D-二聚体测定法的检验效能很低，可能导致在使用同样的检测方法时，血清与血浆的D-二聚体检测结果有所区别[64]。今后还需要更多的前瞻性对照试验来比较血清D-二聚体与血浆D-二聚体在诊断假体周围感染时准确性的差异，并探索它们各自用来诊断假体周围感染时的最适阈值。
关于文章存在较高的异质性，亚组分析的结果显示其另一个潜在的来源是各研究间采用的阈值不同。D-二聚体阈值>1 000 μg/L的亚组相比D-二聚体阈值≤1 000 μg/L的亚组，诊断的敏感性由84%降至74%。为进一步探索纳入的研究间是否存在阈值效应，文章采用Spearman相关性分析显示，相关系数为-0.137(P=0.689)，表明异质性的来源并非阈值效应。
血清指标在诊断假体周围感染时，准确性可能被其术后自然升高的趋势所影响，尤其在诊断急性假体周围感染时。LEE等[65]研究了C-反应蛋白、红细胞沉降率、D-二聚体在全关节置换术后的生理性升高进程，他们发现C-反应蛋白在术后第1天开始升高，在术后第2天或第3天达到峰值，而后在术后2周左右降至机体术前的正常水平；红细胞沉降率在术后第1天开始升高，在术后第5天到达峰值，整个升高的过程约持续至术后第6周；D-二聚体在术后第1天急剧升高并达峰值，然后在术后第2天便降至基线水平。CHEN等[66]也报道了关节置换的患者血清D-二聚体水平在术后早期较之C-反应蛋白和红细胞沉降率变化更快，且更早恢复到机体正常水平，表明D-二聚体在诊断急性假体周围感染时可能较C-反应蛋白和红细胞沉降率具有一定优势。HU等[34]在一项研究中比较了C-反应蛋白、红细胞沉降率、D-二聚体水平在诊断假体周围感染和非关节部位感染时的区别。在上述的研究中，关节外感染组中有6.8%的患者伴随血清D-二聚体水平升高，而伴随C-反应蛋白和红细胞沉降率升高的患者数分别占关节外感染组样本总量的47.5%和42.4%，此结果表明D-二聚体在鉴别诊断关节感染性疾病和关节外感染性疾病时可能比C-反应蛋白和红细胞沉降率更具有特异性。但尽管如此，D-二聚体用于诊断假体周围感染时依然具有不可避免的缺陷，因为它作为凝血级联反应相关的一种指标，在人体凝血功能紊乱时常受到直接的影响，尤其在纤维蛋白溶解活动亢进的过程中，比如静脉血栓栓塞，其他还包括像恶性肿瘤、自身免疫性疾病、妊娠和心脑血管疾病等可能导致机体凝血状态异常的情况。全关节置换常在老龄人口中应用，而随着人口老龄化的加重，除妊娠之外，上述的并存病在老龄人口中并不少见。当使用D-二聚体作为诊断假体周围感染的一项指标时，上述可能影响D-二聚体水平的并存病必须被临床医生细致地考虑，以进一步辨别D-二聚体升高的实际原因。
文章存在一些局限性。第一，文章没有研究报道疑诊假体周围感染的患者在入院前的抗生素使用情况，也没有研究报道关节置换患者术前或术中氨甲环酸的使用情况。抗生素可能会影响血D-二聚体水平，因为它可以缓解炎症或感染情况，而这些情况已被证实与凝血过程相关[18，59]。氨甲环酸可以显著阻止全关节置换后患者的血D-二聚体升高[32]，因此术前或术中应用氨甲环酸预防性止血可能会影响D-二聚体作为一项指标用于诊断急性假体周围感染时的准确性。第二，诊断假体周围感染时始终没有真正意义的“金标准”，纳入的研究中可能会有少部分患者因误诊而被分到错误的组别中。第三，纳入的研究间所使用的D-二聚体阈值并非完全一致，尽管通过计算Spearman相关系数显示并不存在明显的阈值效应，但不同的阈值还是会在一定程度上影响合并结果的准确性。第四，合并的研究结果中存在较高的异质性，即使进行了单变量Meta回归及亚组分析，仍具有不能解释的异质性，可能增加潜在的偏倚风险。第五，部分研究在入组前排除了患有可能影响凝血状态的并存病患者，比如类风湿关节炎患者、自身免疫病患者和肿瘤患者，这会影响文章合并的D-二聚体在诊断一般人群假体周围感染时的结果准确性，由于部分研究没有排除此类并存病患者，亦无法准确评估D-二聚体在排除了上述共病的人群中对假体周围感染的诊断效力。最后，文章没有充足的数据来进行不同时期或不同部位感染的亚组分析，以进一步评估D-二聚体在诊断急性假体周围感染和慢性假体周围感染时的区别，或在诊断髋关节感染和膝关节感染时的不同。
总之，与传统的一线血清学指标C-反应蛋白和红细胞沉降率相似，血清D-二聚体在用于假体周围感染诊断时具有良好的准确性，然而血浆D-二聚体对假体周围感染的诊断价值有限。今后还需要更多大规模、多中心的前瞻性研究来探究D-二聚体在诊断不同时期或不同部位假体周围感染时的差异。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

D-二聚体在诊断假体周围感染中的应用价值及准确性：系统评价与荟萃分析

Diagnostic value and accuracy of D-dimer in periprosthetic joint infection: a systematic review and meta-analysis

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