靶向性氧化石墨烯-白术内酯Ⅰ对卵巢癌细胞凋亡及细胞周期的影响

doi:10.12307/2021.063

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (28): 4492-4496.doi: 10.12307/2021.063

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靶向性氧化石墨烯-白术内酯Ⅰ对卵巢癌细胞凋亡及细胞周期的影响

甘芳

青海大学附属医院妇科，青海省西宁市 810001

收稿日期:2020-06-13 修回日期:2020-06-17 接受日期:2020-07-14 出版日期:2021-10-08 发布日期:2021-05-20
通讯作者: 甘芳，副主任医师，青海大学附属医院妇科，青海省西宁市 810001
作者简介:甘芳，女，1971年生，副主任医师，主要从事妇科内分泌及妇科泌尿学研究。
基金资助:
青海省卫计委一般指导性课题(2018wjzdx-101)，项目负责人：甘芳

Effects of targeted graphene oxide loaded with atractylenolide-I on apoptosis and cell cycle of ovarian cancer cells

Gan Fang

Department of Gynecology, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, Qinghai Province, China

Received:2020-06-13 Revised:2020-06-17 Accepted:2020-07-14 Online:2021-10-08 Published:2021-05-20
Contact: Gan Fang, Associate chief physician, Department of Gynecology, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, Qinghai Province, China
About author:Gan Fang, Associate chief physician, Department of Gynecology, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, Qinghai Province, China
Supported by:
the General Guiding Subject of Health and Family Planning Commission of Qinghai Province, No. 2018wjzdx-101 (to GF)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

白术内酯：是东亚地区历史悠久的中草药白术中提取的一种有效成分，具有广泛的生物学和药理活性，如抗炎、神经保护和胃保护作用，有3种主要成分，分别被命名为白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅱ和白术内酯Ⅲ，其中白术内酯Ⅰ的抗肿瘤活性最佳。

氧化石墨烯：是石墨烯最重要的衍生物之一，在基面上有羟基和环氧基，在边缘有羧基，在纯水中具有更好的分散性，为表面功能化提供反应位点。同时，极性基团可增强氧化石墨烯纳米片的水溶性，使其在生物传感、分子成像、基因转染和药物传递等生物医学领域有着广泛应用，在药物递送方面优于其他碳基纳米材料。
背景：白术内酯Ⅰ具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理和生物学活性，但其水溶性差、光照不稳定、渗透性低，生物利用度低。
目的：制备一种新型卵巢癌细胞靶向白术内酯Ⅰ(AT-Ⅰ)载体，评价其理化性质和生物学活性。
方法：对氧化石墨烯(GO)进行功能化，获得精氨酸甘氨酸天冬氨酸-氧化石墨烯共轭结构(RGD@GO)，随后采用乳液-溶剂扩散法制备负载白术内酯Ⅰ的RGD@GO纳米粒子(RGD@GO-AT-Ⅰ)，检测该纳米粒子的载药量与体外释药性能。将人卵巢癌细胞A2780分别与GO-AT-Ⅰ溶液、RGD@GO-AT-Ⅰ溶液、RGD@GO溶液、AT-Ⅰ溶液共培养，设与PBS共培养为对照，24，48 h后MTT法检测细胞活力。将人卵巢癌细胞A2780分别与GO-AT-Ⅰ溶液、RGD@GO-AT-Ⅰ溶液共培养，设与PBS共培养为对照，培养48 h检测细胞周期与细胞凋亡。
结果与结论：①RGD@GO-AT-Ⅰ的最高载药量为(28.09±0.17)%；体外30 h内，RGD@GO-AT-Ⅰ展现出良好的药物释放曲线；②培养24，48 h，GO-AT-Ⅰ组、RGD@GO-AT-Ⅰ组细胞存活率低于对照组(P < 0.01)，RGD@GO-AT-Ⅰ组细胞存活率低于GO-AT-Ⅰ组(P < 0.01)；③GO-AT-Ⅰ组、RGD@GO-AT-Ⅰ组亚G1期细胞比例高于对照组(P < 0.01)，G0/G1期细胞比例低于对照组(P < 0.01)；RGD@GO-AT-Ⅰ组亚G1期细胞比例高于GO-AT-Ⅰ组(P < 0.01)，G0/G1期细胞比例低于GO-AT-Ⅰ组(P < 0.01)；④GO-AT-Ⅰ组、RGD@GO-AT-Ⅰ组细胞凋亡率高于对照组(P < 0.01)，RGD@GO-AT-Ⅰ组细胞凋亡率高于GO-ATⅠ组(P < 0.01)；⑤结果表明，靶向RGD@GO-AT-Ⅰ通过抑制A2780细胞G0/G1期、诱导细胞凋亡来抑制细胞增殖，显著增强白术内酯Ⅰ的抗癌活性。

https://orcid.org/0000-0003-0567-4090(甘芳)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 材料, 载体, 氧化石墨烯, 肿瘤, 卵巢癌, 靶向性, 细胞凋亡, 细胞周期

Abstract: BACKGROUND: Atractylolide I (AT-I) has a variety of pharmacological and biological activities, such as anti-inflammatory, anti-oxidation, and anti-tumor, but it has poor water solubility, light instability, low permeability, and low bioavailability.
OBJECTIVE: To prepare a novel AT-I vector targeting ovarian cancer cells and evaluate its physicochemical properties and biological activities.
METHODS: We functionalized graphene oxide (GO) to obtain arginine glycine aspartate-graphene oxide conjugated structure (RGD@GO), which is stable and biocompatible in a variety of biological solutions, then loaded with hydrophobic molecule AT-I. AT-I loaded RGD@GO nanoparticles (RGD@GO-AT-I) was prepared by emulsion solvent diffusion method. The drug loading and in vitro release properties of the nanoparticles were determined. The human ovarian cancer cell A2780 was co-cultured with GO-AT-I solution, RGD@GO-AT-I solution, RGD@GO solution, and AT-I solution, and co-culture with PBS was set as the control. Cell viability was detected by MTT method after 24 and 48 hours. Human ovarian cancer cell A2780 was co-cultured with GO-AT-I solution and RGD@GO-AT-I solution, and co-culture with PBS was set as the control. Cell cycle and apoptosis were detected after 48 hours of culture.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The highest drug load of RGD@GO-AT-I was (28.09±0.17)%; RGD@GO-AT-I showed a good drug release curve within 30 hours in vitro. (2) After culture for 24 and 48 hours, the cell survival rate of GO-AT-I group and RGD@GO-AT-I group was lower than that of control group (P < 0.01). The cell survival rate of RGD@GO-AT-I group was lower than that of GO-AT-I group (P < 0.01). (3) The proportion of cells in sub-G1 phase in GO-AT-I group and RGD@GO-AT-I group was higher than that in the control group (P < 0.01), and the proportion of cells in G0/G1 phase was lower than that in the control group (P < 0.01). The proportion of cells in the sub-G1 phase in RGD@GO-AT-I group was higher than that in GO-AT-I group (P < 0.01). The proportion of cells in G0/G1 phase was lower than that in GO-AT-I group (P < 0.01). (4) The apoptosis rates of GO-AT-I group and RGD@GO-AT-I group were higher than that of control group (P < 0.01). The apoptosis rate of RGD@GO-AT-I group was higher than that of GO-AT-I group (P < 0.01). (5) The results showed that targeting RGD@GO-AT-I inhibited cell proliferation by inhibiting the G0/G1 phase of A2780 cells and inducing apoptosis, and significantly enhanced the anti-cancer activity of AT-I.

Key words: materials, vector, graphene oxide, tumor, ovarian cancer, targeting, apoptosis, cell cycle

中图分类号:

甘芳. 靶向性氧化石墨烯-白术内酯Ⅰ对卵巢癌细胞凋亡及细胞周期的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(28): 4492-4496.

Gan Fang. Effects of targeted graphene oxide loaded with atractylenolide-I on apoptosis and cell cycle of ovarian cancer cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(28): 4492-4496.

图/表（结果） 7

参考文献

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引言

卵巢癌是生殖性癌症中最常见的类型，也是导致妇女癌症死亡的第五大原因，2018年卵巢癌成为全球女性发病率第七高的癌症，新增约24万人[1-2]。顺铂和紫杉醇是治疗卵巢癌的一线药物，然而顺铂会造成严重的肝肾损害及外周神经性病变；同时由于缺乏对肿瘤组织的选择性，紫杉醇也存在着较为严重的毒副作用，因此有必要为癌症确诊患者制定新的治疗策略。
天然化合物以其高抗肿瘤活性和低毒性引起了研究人员的广泛关注。白术内酯Ⅰ(atractylenolide-I，AT-Ⅰ)是从白术中分离得到的一种天然倍半萜内酯，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理和生物学活性[4-7]。先前的研究表明，AT-Ⅰ可激活膀胱癌细胞线粒体凋亡途径，诱导细胞周期阻滞在G2/M期并触发细胞凋亡[6]。AT-Ⅰ还通过调控ERK/GSK3β信号通路来诱导黑色素瘤细胞的凋亡和细胞周期阻滞效应[7]。此外一项临床研究表明，AT-Ⅰ改善了胃癌恶病质患者的食欲和Karnofsky表现状态，且观察到的不良反应较少[8]。以上这些研究表明AT-Ⅰ是一种很有前途的抗肿瘤药物，但AT-Ⅰ水溶性差、光照不稳定、渗透性低，生物利用度低，限制了其临床应用[9]。因此，为提高AT-Ⅰ的溶解度、降低口服给药的首过效应、提高生物利用率，有必要选择合适的纳米给药系统[10]。
氧化石墨烯(graphene oxide，GO)以其良好的水溶性、大的比表面积、良好的生物相容性而备受关注，其可通过π-π*堆积、静电吸引和其他分子相互作用来装载治疗药物。实验通过活化GO表面的羧基，以聚乙二醇为中介实现精氨酸甘氨酸天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid，RGD)和GO的共价枝接，随后通过溶剂共混完成对AT-Ⅰ的负载，成功制备负载AT-Ⅰ的RGD@GO纳米粒子(RGD@GO-AT-Ⅰ)，并对其粒径、包封率、载药量及体外口抗肿瘤作用进行评价。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计体外观察性实验。
1.2 时间及地点实验于2018年10月至2019年12月在青海大学附属医院实验室完成。
1.3 材料 AT-Ⅰ(索宝来生物科技公司)；人卵巢癌细胞A2780(美国ATCC，Manassas，VA)；N-(3-二甲氨基丙基-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐)(EDC)、二吡咯烷(NSUC)、六氟磷酸碳(HSPyU)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、聚乙二醇(Sigma Aldrich)；RGD多肽序列(北京中科亚光生物科技有限公司)；GO(南京吉仓纳米科技有限公司)；Dulbecco改良的Eagle’s培养基(Gibco，Inc，纽约大岛)；胎牛血清(Hyclone，Co)；碘化丙啶染色液(Sigma-Aldrich Co，美国)；原子力显微镜(VEECO Dimension icon，美国)；高效液相色谱检测仪(Ultimate 3000，Dionex，Inc.US)；FAC Scaliber流式细胞仪(Becton-Dickinson公司，美国)；Annexin V-FITC凋亡检测试剂盒(Sigma-Aldrich)。
1.4 实验方法
1.4.1 RGD@GO的合成将10 mL GO溶液(约4 g/L)水浴1 h。此后，将1.2 g NaOH和1.0 g氯乙酸加入到GO溶液中继续水浴3 h。加入盐酸中和，最终产物为羧酸改性GO(GO-COOH)。将改性GO用水稀释至约1 g/L，然后用10 g/L聚乙二醇对其进行超声水浴5 min。然后添加浓度为5 mmol/L的EDC超声处理30 min，然后添加过量的EDC搅拌12 h，添加巯基乙醇终止反应。1 h后，在PBS中离心得到聚乙二醇化的GO溶液，保存上清液。随后将质量浓度为 1 g/L的 RGD 多肽水溶液 100 μL 滴加到聚乙二醇化的GO表面，室温孵育4 h，使RGD多肽以共价方式枝接在聚乙二醇化的GO表面，得到RGD@GO。
1.4.2 载药纳米材料的制备将5 mL的RGD@GO(0.05 g/L)或GO(0.05 g/L)与0.5 mL的AT-Ⅰ DMSO溶液(2.5 mmol/L)混合，在室温下搅拌过夜。离心，将上清液通过0.45 μm过滤器过滤，去除固体，将保留在过滤器中的GO-AT-Ⅰ或RGD@GO-AT-Ⅰ清洗4-6次，重新悬浮在去离子水中形成的GO-ATⅠ或RGD@GO-AT-Ⅰ，4 ℃下贮存。
1.4.3 载药纳米材料的粒径和厚度使用原子力显微镜对GO和RGD@GO-AT-Ⅰ的粒径和厚度进行表征。通过将5 μL质量浓度为6 mg/L的液体悬浮液滴在云母上，置于直径为12 mm的金属盘上；将样品密封在经Drierite®颗粒除湿的仪器室中，并通过标准优化和一系列成像设置进行成像；样品表面用30-50 μL去离子水冲洗2次，去除沉积盐，温和气流干燥，检测样品，使用Nanoscope软件(7.3版，Bruker，CA)进行评估。
1.4.4 载药纳米材料的载药量及体外释药 AT-Ⅰ的浓度通过配备C18、4.6×250 mm色谱柱的高效液相色谱在323 nm处测定其含量。采用高效液相色谱法测定RGD@GO-AT-Ⅰ溶液体外释放AT-Ⅰ的浓度和载药量。将5 mL的RGD@GO(0.05 g/L)与0.5 mL的 AT-Ⅰ DMSO溶液(2.5 mmol/L)混合，搅拌过夜，离心，检测上清液中AT-Ⅰ的含量，根据以下公式计算载药量：载药量(%)=(总药量-上清液药物含量)/纳米载体质量×100%。
将5 mL GO-AT-Ⅰ或RGD@GO-AT-Ⅰ溶液加入透析管(相对分子质量切断3 500)中，然后放入装有50 mL PBS (pH=7.4，含有1%十二烷基硫酸钠)的安瓶中，(37.0±0.5)℃轻轻摇晃。在预先设定的时间点从安瓶取出100 μL等份，并用100 μL新鲜介质补充，计算AT-Ⅰ总量和释放量百分比。
1.4.5 体外细胞活力分析将人卵巢癌细胞A2780接种到96孔板中，接种密度1×104/孔。培养24 h后分5组培养，分别加入PBS(对照)、RGD@GO溶液、AT-Ⅰ溶液(20 μmol/L)、GO-AT-Ⅰ溶液(AT-Ⅰ浓度20 μmol/L)、RGD@GO-AT-Ⅰ溶液(AT-Ⅰ浓度20 μmol/L)各100 μL，处理24，48 h。随后，加入20 μL MTT溶液(5 g/L)再培养细胞4 h。最后取出培养基，每孔加入100 μL DMSO，酶免疫法测定570 nm处各孔的吸光度A值，计算细胞存活率：细胞存活率(%)=(1-A实验组)/A对照组×100%。进行4个平行实验，取平均值。
1.4.6 细胞周期分析将A2780细胞接种于6孔板中，每孔1×106个细胞，分3组培养，分别加入PBS、GO-AT-Ⅰ溶液(AT-Ⅰ浓度20 μmol/L)、RGD@GO-AT-Ⅰ溶液(AT-Ⅰ浓度20 μmol/L)各250 μL，处理48 h。PBS洗涤，体积分数70%冰冷乙醇固定，碘化丙啶染色，上FAC Scaliber流式细胞仪检测。
1.4.7 细胞凋亡检测将A2780细胞接种于6孔板中，每孔1×106个细胞，分3组培养，分别加入PBS、GO-AT-Ⅰ溶液(AT-Ⅰ浓度20 μmol/L)、RGD@GO-AT-Ⅰ溶液(AT-Ⅰ浓度20 μmol/L)各250 μL，处理48 h。PBS洗涤，Annexin V-FITC凋亡检测试剂盒染色，进行流式细胞术分析。
1.5 主要观察指标 RGD@GO-AT-Ⅰ的理化性质与体外抗肿瘤活性。
1.6 统计学分析实验数据均以x±s表示，采用SPSS 20.0软件进行统计分析。凋亡数据和细胞活力数据采用Student’s t检验进行评估，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

实验制备了负载白术内酯Ⅰ的靶向型氧化石墨烯纳米复合物，并对其抗肿瘤作用进行体外评价，结果显示RGD@GO-AT-Ⅰ可抑制人卵巢癌细胞增殖，降低人卵巢癌细胞G0/G1期百分率，促进其凋亡，提示RGD@GO-AT-Ⅰ有望成为治疗卵巢癌的靶向中药制剂。

用氯乙酸将GO片上的羟基转化为羧基，可使其颜色由浅棕色转变为深棕色[13]，故使用原子力显微镜对GO和RGD@GO-AT-Ⅰ的形貌进行评价，结果显示相对于GO，RGD@GO-AT-Ⅰ的粒径降低、厚度增加。众所周知，GO片较为坚韧，几乎不能破碎成更小的尺寸，而功能化GO在轻微超声作用下可破碎成较小的尺寸( < 100 nm)，这将有利于细胞渗透[14-15]。有研究表明，尺寸大于100 nm的GO不能很好地内化到细胞中去，而横向尺寸小于100 nm的GO可顺利穿过细胞膜。此外，功能化的GO使材料厚度增加，同时改变GO的表面和锐利边缘，使其成为具有不同形态和性质的三维结构，锐利边缘可切割细胞膜，而修饰后可降低GO对正常细胞的毒性[15]。

MTT检测结果表明，AT-Ⅰ在20 μmol/L时对人卵巢癌细胞A2780无明显毒性，而GO-AT-Ⅰ和RGD@GO-AT-Ⅰ的毒性作用显著，这可能是由于GO-AT-Ⅰ和RGD@GO-AT-Ⅰ中AT-Ⅰ的缓释效应在一定时间内维持细胞内药物浓度，有利于抑制A2780细胞的增殖；其次，RGD@GO-AT-Ⅰ可促进细胞摄取更多的AT-Ⅰ，从而显示出比其他AT-Ⅰ制剂更高的细胞活力抑制作用。一般而言由于二维结构，GO未修饰的锋利边缘可造成细胞损伤，修饰后GO的细胞毒性作用可能下降[15]。此次实验结果显示，RGD@GO-AT-Ⅰ的细胞毒性显著提高，这说明RGD的靶向修饰可能在代偿GO物理损伤降低的基础上提高AT-Ⅰ对A2780细胞的毒性，这进一步说明了靶向作用的有效性。
实验结果显示，GO-AT-Ⅰ、RGD@GO-AT-Ⅰ均可诱导人卵巢癌细胞A2780凋亡，并且相对于GO-AT-Ⅰ，具有靶向作用的RGD@GO-AT-Ⅰ显示出更强的凋亡诱导作用(P < 0.01)。细胞凋亡在维持正常组织内稳态方面发挥着关键作用[16]。设计和开发能够诱导癌细胞凋亡的药物是治疗癌症有效的途径。石墨烯和石墨烯基纳米复合材料(如石墨烯/银纳米复合材料)的潜在生物医学应用已被开发用于多种疾病[17-19]，然而石墨烯基无机纳米复合材料的抗癌性能很少被测试，因此实验评估新合成纳米复合物GO-AT-Ⅰ和RGD@GO-AT-Ⅰ的抗癌活性和诱导细胞凋亡的能力。
一些抗癌化合物通过细胞周期阻滞和/或凋亡诱导来实现对癌细胞生长的抑制作用[20]。此次体外凋亡实验结果表明，RGD@GO-AT-Ⅰ对人卵巢癌细胞A2780有明显的抑制作用，并且相对于GO-AT-Ⅰ，RGD@GO-AT-Ⅰ对人卵巢癌A2780细胞的抑制作用更强。GO-AT-Ⅰ和RGD@GO-AT-Ⅰ具有相似的AT-Ⅰ释放曲线，且RGD@GO材料未显示出明显的细胞毒性，故RGD@GO-AT-Ⅰ诱导凋亡作用的提高可以归因于RGD的靶向。
开发能诱导细胞凋亡的抗癌药物是肿瘤治疗一个很有潜力的方向。实验制备负载AT-Ⅰ的靶向GO纳米复合材料，并研究其体外抗癌性能，结果显示：RGD@GO-AT-Ⅰ具有较低的横向直径、较高的载药量及良好的药物释放曲线，可降低人卵巢癌细胞A2780 G0/G1期细胞百分率，增加人卵巢癌细胞A2780 亚G1期百分率，诱导人卵巢癌细胞A2780凋亡。石墨烯基的靶向中药载体将拓宽植物提取物的应用范围，为靶向型中药制剂的研发提供一条新思路。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

靶向性氧化石墨烯-白术内酯Ⅰ对卵巢癌细胞凋亡及细胞周期的影响

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