干细胞及干细胞治疗糖尿病：中国临床试验注册信息分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.06.027

摘要/Abstract

摘要：

背景：中国临床试验注册中心通过公布研究设计信息、国际统一注册号、审核研究设计、中心随机分配以保障注册临床试验的质量。
目的：分析中国临床试验注册中心关于干细胞以及干细胞治疗糖尿病研究的现状。
方法：检索2008至2014年中国临床试验注册中心关于干细胞研究的临床试验注册项目，从治疗疾病种类、研究类型、注册时间、注册单位、分布地区等方面对资料进行整理，并对干细胞治疗糖尿病临床试验注册项目进行深入分析。
结果与结论：关于干细胞研究的项目共有82项，以治疗血液病(32/39.0%)、神经系统疾病(20/24.4%)、肝病(9/11.0%)、糖尿病(5/6.1%)的试验项目为主，注册时间集中在2012年，主要研究单位是中国武装警察部队总医院、北京大学人民医院和浙江大学医学院附属第一医院，地区分布主要在北京和浙江。关于干细胞治疗糖尿病研究的试验项目有5项，分别为中国武装警察部队总医院的脐带间充质干细胞移植治疗糖尿病研究、新桥医院的间充质干细胞移植治疗糖尿病的有效性及安全性和解放军第452医院自体骨髓干细胞移植治疗糖尿病的临床研究。中国临床试验注册中心关于干细胞以及干细胞治疗糖尿病研究的项目数量不多，提高临床试验注册数量和规范是未来发展的方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 移植, 中国临床试验注册中心, 检索分析, 糖尿病, 血液病, 神经系统疾病, 肝病, 胚胎干细胞, 骨髓干细胞, 脐血间充质干细胞

Abstract:

BACKGROUND: The Chinese Clinicaltrial Register publishes the study design information and internationally harmonized registration number, reviews study design, and randomly assigns in order to protect the quality of registration.
OBJECTIVE: To analyze the current situation of stem cells and stem cell therapy for diabetes mellitus in Chinese Clinical Trial Registry.
METHODS: We searched the Chinese Clinical Trial Register (2008-2014) for stem cell research, and summarized these studies from the aspects of type of disease, study type, registration date, registration units, geographical distribution. Then, clinical trials about stem cells in the Chinese Clinical Trial Register were further analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: There are 82 studies about stem cells, which mainly focus on blood disorders (32/39.0%), neurological disorders (20/24.4%), liver (9/11.0%), diabetes (5/6.1%). The registration date is mainly in 2012, and the main registration units are General Hospital of Armed Police Forces, Peking University People’s Hospital and the First Affiliated Hospital of Zhejiang University, which are mainly in Beijing and Zhejiang Province.There are five clinical trials about stem cell therapy for diabetes mellitus, which are umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation for diabetes from the General Hospital of Armed Police Forces, therapeutic efficacy and safety of mesenchymal stem cell transplantation for diabetes from Xinqiao Hospital, and autologous bone marrow stem cell transplantation for the treatment of diabetes from the 452nd Hospital of Chinese PLA. There are no enough trails about stem cells and stem cell therapy for diabetes in the Chinese Clinical Trial Register, and to improve clinical trial registration number and specification is the future direction of development.

全文链接：

Key words: Stem Cells, Mesenchymal Stem Cells, Embryonic Stem Cells, Cord Blood Stem Cell Transplantation, Diabetes Mellitus

中图分类号:

R318

刘宏娟. 干细胞及干细胞治疗糖尿病：中国临床试验注册信息分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(6): 975-979.

Liu Hong-juan. Stem cells and stem cell therapy for diabetes mellitus: Chinese clinical trial registration information analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(6): 975-979.

图/表（结果） 4

2.1 干细胞研究临床试验项目分析在中国临床试验注册中心检索2008至2014年干细胞研究的相关数据，共有82项试验注册记录，从治疗疾病种类、研究类型、注册时间、注册单位、分布地区等方面对资料进行整理。

2.1.1 干细胞治疗疾病种类 2008至2014年中国临床试验注册中心关于干细胞研究的项目中，干细胞治疗疾病种类主要为血液病32项，占注册临床试验项目的39.0%，治疗神经系统疾病20项，占注册临床试验项目的24.4%、肝病和糖尿病分别为9项和5项，分别占注册临床试验项目的11.0%和6.1%，具体数据见图1。

2.1.2 临床试验的研究类型 2008至2014年中国临床试验注册中心关于干细胞研究的项目中，主要为干预性研究和观察性研究，临床因素研究和预后研究较少，具体数据见表1。

2.1.3 注册时间 2008至2014年中国临床试验注册中心关于干细胞研究的项目中，2012年注册项目数量最多为30项，占注册临床试验项目数量的36.6%，远高于2011年的18项，2014年注册临床试验项目数量13项，具体数据见图2。2012年注册项目的研究类型中，以观察性研究为主，数量为22项，干预性研究8项；治疗疾病种类主要有血液病14项、神经系统疾病9项、肝病3项和糖尿病2项；注册单位分别是北京大学人民医院8项，中国武装警察部队总医院7项，浙江大学医学院附属第一医院6项。

2.1.4 注册单位 2008至2014年中国临床试验注册数据关于干细胞研究的试验项目中，注册的研究单位主要为中国武装警察部队总医院(21/25.6%)、北京大学人民医院(13/15.9%)和浙江大学医学院附属第一医院(11/13.4%)，具体数据见图3。中国武装警察部队总医院的临床试验注册项目中，治疗神经系统疾病的项目有15项，治疗糖尿病的项目有3项；以干预性研究为主，数量为13项，观察性研究8项；注册时间主要在2011年，有注册项目10项，2012年注册项目7项，2010年注册项目4项。

2.1.5 注册地区 2008至2014年中国临床试验注册数据关于干细胞研究的试验项目中，注册单位的地区主要分布在北京(35/42.7%)和浙江(16/19.5%)，具体数据见图4。北京地区的临床试验注册单位主要是中国武装警察部队总医院19项和北京大学人民医院13项，浙江地区的临床试验注册单位是浙江大学医学院附属第一医院11项；北京地区治疗血液病的注册项目13项，治疗神经系统疾病的项目为12项，浙江地区以治疗血液病为主，注册项目有12项。

2.2 干细胞治疗糖尿病临床试验项目分析在中国临床试验注册中心检索干细胞治疗糖尿病研究的试验项目有5项，详见表2。

有3项试验注册为脐带间充质干细胞移植治疗糖尿病的研究，注册单位为中国武装警察部队总医院，负责人是干细胞移植中心安沂华博士，注册时间在2010和2012年，Ⅱ期临床试验1项。研究内容为脐带间充质干细胞移植治疗1型和2型糖尿病。干细胞治疗2型糖尿病试验的纳入标准为年龄在18-70岁的患者，男女不限；血糖控制不佳已经3个月，无急性并发症倾向；诊断明确的2型糖尿病患者；空腹血糖≥7.0 mmol/L，糖化血红蛋白≥7%；心肝肾等脏器功能正常，能耐受介入等手术。治疗1型糖尿病患者的纳入标准除患者年龄外与2型糖尿病基本相同。排除恶性肿瘤、严重心肝肾功能不全、严重哮喘等呼吸功能不全的患者，排除有出血性疾病、凝血异常、造影剂过敏或正在应用抗凝药物的患者，先天性或获得性免疫缺陷疾病，有其他内分泌及代谢性疾病，有急慢性感染或妊娠糖尿病的患者。试验主要检测指标包括糖化血红蛋白、C肽、血糖、β细胞功能、胰岛素和抗糖尿病药物用量、免疫细胞检测、血清炎症因子(白细胞介素1β，白细胞介素6，白细胞介素10和肿瘤坏死因子α)等。

2011年，重庆新桥医院内分泌科徐梓辉教授注册的试验题目为“间充质干细胞移植治疗糖尿病的有效性及安全性”，属于干预性研究，预注册，试验处于Ⅰ期+Ⅱ期临床，目的是为了评估干细胞移植治疗糖尿病的有效性及安全性。试验纳入年龄在16-60岁的糖尿病患者，性别不限，合理应用胰岛素或口服血糖控制仍较差者，以及外源性胰岛素用量较大的患者，同意入选并签署知情同意书。排除患有肿瘤、HIV阳性、梅毒、活动性肝炎、心肝肾功不全、妊娠和有精神病以及内分泌相关等疾病的患者，试验分为药物治疗组和干细胞移植+药物治疗组，检测治疗前后胰岛素用量、血糖水平、体质量指数、糖化血红蛋白和C肽水平。

2012年，解放军第452医院消化内分泌科季代金注册项目名称为自体骨髓干细胞移植治疗糖尿病的临床研究，补注册，经费或物资来源于四川省卫生厅基金项目，试验处于Ⅰ期+Ⅱ期临床，研究纳入18-60岁明确诊断的2型糖尿病患者，性别不限，体质量指数在19- 24 kg/m²，糖化血红蛋白≥7.0%，患者签署知情同意书。

排除合并严重心脑血管疾病、肝肾功能不全的患者，排除有传染病、血液病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、精神病的患者，以及对造影剂过敏者。试验同样分为常规治疗组和干细胞+常规治疗组，主要检测患者糖化血红蛋白、C肽、肿瘤标志物、体质量指数以及尿白蛋白/尿肌酐等。

参考文献

[1] De Angelis CD, Drazen JM, Frizelle FA, et al.Is this clinical trial fully registered?--A statement from the International Committee of Medical Journal Editors.N Engl J Med.2005; 352(23):2436-2438.
[2] 晏小勇,陈永法.美国临床试验注册与结果公开制度研究[J].中国新药杂志,2011,20(7):577-581.
[3] 高雪山,钟紫红.实行临床试验注册减少医学期刊发表偏倚[J].中国科技期刊研究,2009,20(5):854-857.
[4] 李昕雪,韩梅,王禹毅,等.临床试验的国际注册及在美国临床试验注册平台注册的意义与方法[J].中医杂志,2013,54(19): 1640-1643.
[5] Abaid LN, Grimes DA, Schulz KF. Reducing publication bias of prospective clinical trials through trial registration. Contraception. 2007;76(5):339-341.
[6] Bonita RE, Adams S, Whellan DJ. Reporting of clinical trials: publication, authorship, and trial registration. Heart Fail Clin. 2011;7(4):561-567.
[7] 严佳,裴建.临床试验注册在针灸临床的应用[J].中华针灸电子杂志,2014,3(1):8-12.
[8] 李晓婷,张晓鹏,李艳玲,等.我国影像临床试验注册情况及其对科研管理的启示[J].中国医院管理,2013,33(9):62-64.
[9] 曹莹莹,林能明,方罗.中国临床试验注册中心在册药物临床试验分析[J].中国药房,2012,23(41):3858-3860.
[10] Lin HT, Kao CL, Lee KH, et al.Enhancement of insulin-producing cell differentiation from embryonic stem cells using pax4-nucleofection method.World J Gastroenterol. 2007;13(11):1672-1679.
[11] Vaca P, Martín F, Vegara-Meseguer JM, et al.Induction of differentiation of embryonic stem cells into insulin-secreting cells by fetal soluble factors.Stem Cells.2006;24(2):258-265.
[12] Nardo B, Masetti M, Urbani L, et al.Liver transplantation from donors aged 80 years and over: pushing the limit.Am J Transplant.2004;4(7):1139-1147.
[13] Tang DQ, Wang Q, Burkhardt BR, et al.In vitro generation of functional insulin-producing cells from human bone marrow-derived stem cells, but long-term culture running risk of malignant transformation.Am J Stem Cells. 2012;1(2): 114-127.
[14] Gao F, Wu DQ, Hu YH, et al.Extracellular matrix gel is necessary for in vitro cultivation of insulin producing cells from human umbilical cord blood derived mesenchymal stem cells. Chin Med J (Engl). 2008;121(9):811-818.
[15] Ngoc PK, Phuc PV, Nhung TH, et al.Improving the efficacy of type 1 diabetes therapy by transplantation of immunoisolated insulin-producing cells.Hum Cell.2011;24(2):86-95.
[16] Gang EJ, Hong SH, Jeong JA, et al.In vitro mesengenic potential of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells.Biochem Biophys Res Commun. 2004; 321(1):102-108.
[17] Ito T, Itakura S, Todorov I, et al.Mesenchymal stem cell and islet co-transplantation promotes graft revascularization and function.Transplantation.2010;89(12):1438-1445.
[18] Fleischmann E, Marschalek C, Schlemitz K, et al.Nitrous oxide may not increase the risk of cancer recurrence after colorectal surgery: a follow-up of a randomized controlled trial.BMC Anesthesiol. 2009;9:1.
[19] Voils CI, Yancy WS Jr, Kovac S, et al. Study protocol: Couples Partnering for Lipid Enhancing Strategies (CouPLES) - a randomized, controlled trial. Trials. 2009;10:10.
[20] Cima R, Joore M, Maes I, et al.Cost-effectiveness of multidisciplinary management of Tinnitus at a specialized Tinnitus centre.BMC Health Serv Res. 2009;9:29.
[21] 季代金,黄茂涛.干细胞移植与糖尿病[J].临床军医杂志,2011, 39(1):168-171.
[22] 季代金,黄茂涛,王维萍,等.自体骨髓干细胞治疗2型糖尿病2例[J].临床军医杂志,2011,39(1):199-200.
[23] 姚金萍,段炼,童强,等.自体骨髓干细胞移植治疗2型糖尿病的安全性及有效性[J].第三军医大学学报,2012,34(1):74-77.
[24] 隆敏,郑宏庭,童强,等.自体骨髓干细胞胰腺定向移植治疗糖尿病1例[J].第三军医大学学报,2010,32(6):524.
[25] 郑培,安沂华,王晓东,等.糖尿病周围神经病变神经电生理特点分析[J].解放军医学院学报,2013,34(6):590-592,649.
[26] 郑培,安沂华,王晓东,等.脐带间充质干细胞移植治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].武警医学,2013,24(5):398-401.
[27] Liu X, Zheng P, Wang X, et al.A preliminary evaluation of efficacy and safety of Wharton's jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus.Stem Cell Res Ther. 2014;5(2):57.

引言

2006年5月，世界卫生组织正式启动国际临床试验注册平台(International clinical trials registry platform， ICTRP)，中国临床试验注册中心(Chinese clinical trial registry，ChiCTR)是由卫生部指定代表中国参加世界卫生组织国际临床试验注册平台的国家临床试验注册中心，2007年7月正式被认证为国际临床试验注册平台的一级注册机构，是全球第4家一级注册中心，目前，世界卫生组织一级注册机构包括澳大利亚和新西兰临床试验注册中心、巴西临床试验注册中心、中国临床试验注册中心、韩国临床信息服务、印度临床试验注册中心、古巴公共临床试验注册中心、欧盟临床试验注册中心、德国临床试验注册中心、伊朗临床试验注册中心、日本一级注册网络、荷兰国家试验注册中心、泛非临床试验注册中心、斯里兰卡临床试验注册中心等。

中国临床试验注册中心签署《渥太华工作组关于临床试验注册的声明》(Ottawa Group Statement for Clinical Trial Registration)，是一个非赢利的学术机构，位于四川大学华西医院。中国临床试验注册中心的注册程序和内容完全符合世界卫生组织国际临床试验注册平台和国际医学期刊编辑委员会的标准，公布研究设计信息、国际统一注册号的接口、审核研究设计、中心随机分配以保障注册临床试验的质量。世界卫生组织规定，临床试验注册必须确定20项数据信息，即注册号、注册号获得日期、经费或物资来源、研究负责人、申请注册联系人、注册题目、研究课题的正式科学名称、伦理委员会批件文号、干预措施、纳入标准、排除标准、研究类型、样本量、征募研究对象情况、测量指标等^[1]。

中国临床试验注册中心已经逐渐被国内临床试验机构所重视，截止到2014年12月31日已完成注册4 787个，预注册3 638个，补注册1 149个，治疗性研究3 019个，预防性研究95个，诊断试验176个，病因学研究78个，预后研究48个，流行病学研究84个，相关因素研究149个，观察性研究1 138个。以国际公认规范发表的临床试验注册信息，包括整个临床试验的设计、实施、监督和管理，即体现临床试验的前瞻性特点，又提高临床试验的公开化，也可以在结果发表后核对试验方法学的准确性和完整性，从而降低选择性结局报告偏倚和发表偏倚^[2-3]，提高临床试验的真实性，加强各地区间的科学交流^[3-5]。

目前，关于中国临床试验注册中心数据研究的相关文献并不多^[7-9]，文章对中国临床试验注册中心数据库2008至2014年注册的关于干细胞研究相关临床试验进行整理，并对干细胞治疗糖尿病研究试验项目进行深入分析，了解此研究在中国临床试验的现状和发展趋势。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
全文链接：

材料方法

讨论

3 结论 Conclusion

糖尿病是由于胰岛β细胞破坏导致胰岛素分泌严重缺乏引起的代谢性疾病，目前的治疗方法无法将疾病根本治愈，干细胞在一定条件下可以分化为特定的功能细胞，在治疗糖尿病方面是一种新的治疗途径。

用于治疗糖尿病的干细胞有胚胎干细胞、骨髓干细胞和脐带间充质干细胞。胚胎干细胞可以在体外诱导分化为胰岛β样细胞，在动物实验中将胚胎干细胞移植到糖尿病模型小鼠肾被膜下，可以使小鼠血糖恢复正常^[10-11]，由于胚胎干细胞伦理学问题引起很大争议，阻碍了胚胎干细胞的研究^[12]。骨髓中含有造血干细胞和间充质干细胞，间充质干细胞是中胚层细胞，经传代培养后细胞生物学性能不受影响，避免免疫排斥反应和伦理争议^[13]，可以转化为胰岛β样细胞，促进胰腺再生。脐带间充质干细胞来源丰富，与骨髓间充质干细胞特性非常相似，可以在体外培养分化为胰岛素分泌细胞，细胞呈团样结构，可以检测到胰岛素相关基因或胰岛素阳性细胞^[14-15]，使血糖降低，脐带间充质干细胞还可以改变免疫细胞、免疫调节因子和抗体等，通过对免疫系统的调节重建新的免疫网络^[16]。由此可见，干细胞移植治疗给糖尿病患者带来的新希望^[17]。

国内外一些高影响力期刊，对于有临床试验注册号的稿件开辟绿色通道，由优先发表逐步过渡到只发表具有全球唯一注册号的临床试验报告，并将临床试验注册信息发表在论文中^[18-20]。中国从事干细胞以及干细胞治疗糖尿病临床试验注册的单位都有相关论文在国内外高水平期刊上出版^[21-27]。建立良好透明度、高效、综合的临床试验注册数据库，有助于避免发表偏倚和减少重复研究，保证临床试验论文的完整性、真实性以及科学性，维护良好的医学研究环境，中国临床试验注册中心的成

立将使中国临床试验质量进入实质性规范化管理阶段。

本文分析结果发现，2008至2014年中国临床试验注册中心关于干细胞研究的项目中，干细胞治疗疾病种类以血液病、神经系统疾病、肝病和糖尿病为主，主要为干预性研究和观察性研究，2012年注册项目数量最多为30项，注册的研究单位主要为中国武装警察部队总医院、北京大学人民医院和浙江大学医学院附属第一医院，地区主要分布在北京和浙江。虽然干细胞临床试验注册项目数量与其它学科相比较少，提高中国干细胞以及糖尿病干细胞治疗临床试验注册数量，可以让更多相关研究单位重视起来，使干细胞研究更趋透明化，从而促进国内外的学术交流，以便得到国际社会广泛的认可。