不同药物洗脱支架置入老年急性非ST段抬高型冠脉综合征后的炎症因子反应

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.52.010

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (52): 8414-8419.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.52.010

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不同药物洗脱支架置入老年急性非ST段抬高型冠脉综合征后的炎症因子反应

卢妙，王向明，王森，周传伟

江苏省人民医院老年心血管科，江苏省南京市 210029

修回日期:2014-11-18 出版日期:2014-12-17 发布日期:2014-12-17
通讯作者: 周传伟，硕士，副主任医师，江苏省人民医院老年心血管科，江苏省南京市 210029
作者简介:卢妙，女，1978年生，汉族，江苏省人，2007年南京医科大学毕业，硕士，主治医师，主要从事老年心血管疾病研究。
基金资助:
国家青年自然科学基金(81100123)

Effects of different drug eluting stents on inflammatory factors in elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome

Lu Miao, Wang Xiang-ming, Wang Sen, Zhou Chuan-wei

Department of Geriatric Cardiology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China

Revised:2014-11-18 Online:2014-12-17 Published:2014-12-17
Contact: Zhou Chuan-wei, Master, Associate chief physician, Department of Geriatric Cardiology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
About author:Lu Miao, Master, Attending physician, Department of Geriatric Cardiology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China for the Youth, No. 81100123

摘要/Abstract

摘要：

背景：雷帕霉素及其衍生物依维莫司洗脱支架能改善急性冠脉综合征患者支架置入后的炎症反应，减少再狭窄的发生率。Firebird支架是目前中国使用最广泛的国产雷帕霉素药物洗脱支架，XIENCE.V支架是目前使用最多的雷帕霉素衍生物依维莫司洗脱支架。

目的：比较国产雷帕霉素洗脱Firebird支架及进口XIENCE.V支架对老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入后炎症因子高敏C-反应蛋白及白细胞介素6影响的差异。

方法：选取2012年9月至2014年7月间老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者112例，其中不稳定心绞痛47例，非ST段抬高型心肌梗死65例。经药物治疗病情72 h后，行经皮冠状动脉介入治疗，其中Firebird支架组58例，XIENCE.V支架组54例。

结果与结论：与置入前相比，两组高敏C-反应蛋白及白细胞介素6置入后24 h显著升高(P < 0.01)，置入后1个月显著下降(P < 0.05)。置入后24 h、1周、1个月，两组高敏C-反应蛋白及白细胞介素6差异无显著性意义。两组术中及置入后1个月均无心脏意外事件发生，两组安全性及组织相容性相似。结果证实，Firebird支架与XIENCE.V支架治疗均能抑制老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者支架置入后炎症反应，且临床疗效相似。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

全文链接：

关键词: 生物材料, 材料相容性, 复合支架材料, 急性非ST段抬高型冠脉综合征, 不稳定心绞痛, 非ST段抬高型心肌梗死, 雷帕霉素, 依维莫司, Firebird支架, XIENCE.V支架, 经皮冠状动脉介入治疗, 支架内再狭窄, 高敏C-反应蛋白, 白细胞介素6, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Rapamycin eluting stent and its derivative-the everolimus eluting stent can improve the general inflammatory reaction after stent implantation in patients with acute coronary syndrome, and reduce the incidence of restenosis. Firebird stent as a domestic rapamycin eluting stent is currently the most widely used in China, while XIENCE.V stent as an everolimus eluting stent is the most widely used

OBJECTIVE: To compare the effects of domestic Firebird stent and imported XIENCE.V stent on serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 levels after stent implantation in elderly patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome.

METHODS: Totally 112 elderly patients with non-st segment elevation acute coronary syndrome, including 65 cases of acute non-ST segment elevation myocardial infarction and 47 cases of unstable angina pectoris, were enrolled from September 2012 to July 2014. After 72 hours medical treatment, the patients were subject to percutaneous coronary intervention and divided into two groups: Firebird stent group and XIENCE.V stent group. RESULTS AND CONCLUSION: There was no difference in the levels of serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 between the two groups after stent implantation. The serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 levels at 24 hours after stenting were significantly increased in each group compared with the baseline (P < 0.01), while the levels of high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 were declined significantly after

1 month of stent implantation (P < 0.05). However, there was no difference in the levels of serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 between the two groups at 24 hours, 1 week, and 1 month after stent implantation. No cardiac accidents occurred in the two groups during and 1 month after percutaneous coronary intervention and stent implantation. Two groups had similar security and histocompatibility. The results confirm that both of Firebird stent and XIENCE.V stent can inhibit inflammatory responses and have similar clinical efficacy in elderly patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

全文链接：

Key words: tissue engineering, C-reactive protein, stents, interleukin-6

中图分类号:

R318

卢妙，王向明，王森，周传伟. 不同药物洗脱支架置入老年急性非ST段抬高型冠脉综合征后的炎症因子反应[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(52): 8414-8419.

Lu Miao, Wang Xiang-ming, Wang Sen, Zhou Chuan-wei. Effects of different drug eluting stents on inflammatory factors in elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(52): 8414-8419.

图/表（结果） 1

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引言

近年来研究表明，雷帕霉素及其衍生物依维莫司洗脱支架能改善急性冠脉综合征患者支架置入后的炎症反应，减少再狭窄的发生率^[1]。Firebird支架是目前中国使用最广泛的国产雷帕霉素药物洗脱支架^[2]，XIENCE.V支架是目前使用最多的雷帕霉素衍生物依维莫司洗脱支架^[3]。然而，目前尚缺乏中国人使用Firebird支架和XIENCE.V支架有效性和安全性比较的数据资料。

急性非ST段抬高型冠脉综合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)包括不稳定心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)和急性非ST段抬高的心肌梗死(acute non ST segment elevation myocardial infarction，NSTE-AMI)。急性非ST段抬高型冠脉综合征在老年患者中发病率高，严重影响老年患者的生活质量及生存率。急性非ST段抬高型冠脉综合征病理生理基础主要是因为冠状动脉粥样斑块的炎症反应导致斑块破裂、形成血栓，无论是全身系统性炎症还是病变局部的血管炎症均在急性非ST段抬高型冠脉综合征的发病过程中起着重要作用^[4]。经皮冠状动脉介入治疗和支架置入是重建冠状动脉血运的有效手段，但仍存在部分患者支架置入后出现急性和亚急性冠状再狭窄^[5]。研究证实炎症发应在急性非ST段抬高型冠脉综合征患者支架置入后再狭窄过程中也扮演了重要角色^[6]。慢性炎症反应形成内皮细胞的高分泌状态，最终引起内皮因子释放的增加。随着多种内皮因子如生长因子、炎性因子、黏附分子的释放，通过血管平滑肌受体，促进平滑肌细胞分裂，导致平滑肌细胞增殖、平滑肌细胞向内膜迁移，引起外基质和胶原的合成，并使新生内膜过度增生，造成血管壁的重构和支架置入后的再狭窄的发生^[7]。

国内外大量研究发现冠状动脉内置入药物洗脱支架可以显著降低冠状动脉介入治疗及支架置入后再狭窄的发生率^[8]，携带抑制平滑肌增生药物如雷帕霉素及其衍生物的药物洗脱支架应运而生^[9]。雷帕霉素在低剂量时是一种没有细胞毒性的强抗炎药物；它可以通过阻止细胞由G₁期向S期的转化而抑制平滑肌的增殖和迁移；还可阻止细胞因子诱导的T细胞的增殖^[10]，其衍生物依维莫司具有相似作用^[11]。雷帕霉素及其衍生物的药物洗脱支架具有显著的预防再狭窄作用。2003年11月，国产的雷帕霉素药物洗脱支架firebird支架问世，它是目前中国使用最广泛的国产雷帕霉素洗脱支架。2009年雅培公司雷帕霉素衍生物依维莫司洗脱支架(XIENCE.V)正式在中国上市，是使用最多的依维莫司洗脱支架。目前尚缺乏比较国人使用Firebird支架和XIENCE.V支架有效性和安全性比较的数据资料。

文章旨在比较国产雷帕霉素洗脱支架(Firebird)及进口依维莫司洗脱支架支架(XIENCE.V)两种不同支架对老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入置入后炎症因子的影响差异；以及观察两者安全性差异。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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材料方法

设计：对比观察试验。

时间及地点：于2012年9月至2014年7月在江苏省人民医院老年心血管科完成。

对象：选取在2012年9月至2014年7月期间本院确诊的急性非ST段抬高型冠脉综合征老年患者112例，年龄66-93岁，平均(78±16)岁；男89例，女23例；其中伴高血压病72例(65%)，糖尿病39例(35%)，高血脂症63例(56%)，吸烟43例(38%)。试验入选不稳定心绞痛患者47例，急性非ST段抬高型心肌梗死患者65例。

不稳定心绞痛诊断标准：①原有的稳定型心绞痛性质改变，即心绞痛频繁发作、程度严重和持续时间延长。②休息时心绞痛发作。③最近1个月内新近发生的、轻微体力活动亦可诱发的心绞痛。其3项中的1项或以上，并伴有心电图ST-T改变者，可成立诊断。如果既往有稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉造影异常和运动试验阳性等病史，即便心电图无ST-T改变，但具有典型不稳定心绞痛症状，亦可确立诊断。心绞痛发生于心肌梗死后2周内者，则称之为梗死后不稳定型心绞痛^[12]。

急性非ST段抬高的心肌梗死的诊断标准：①胸痛持续至少半小时以上，符合心梗的胸痛特点。②ST-T的动态变化，且衍变持续时间较长，常超过24 h(一过性心肌缺血发作的ST-T改变常在数小时恢复)。③血清酶学的改变符合心梗的变化规律和(或)血清肌钙蛋白T或I升高≥正常值的2倍以上。如有上述中2条即可诊断为急性非ST段抬高的心肌梗死^[13]。

纳入标准：所有患者近6个月内无脑出血及脑梗死史，近3个月内无创伤、感染及手术史，无全身出血性疾病及消化道出血，纽约心功能分级Ⅱ级或以下。

排除标准：①冠脉造影结果为无保护的左主干病变(狭窄> 50%)、多支病变、以及慢性闭塞性病变。②病变近端严重迂曲不适于支架置入者。③急性ST段抬高型心肌梗死。④急、慢性心衰、不稳定的心律失常、风湿性心脏病、心肌病、心肌炎、先天性心脏病患者及有恶性肿瘤史者。

材料：

支架：①Firebird支架是由微创医疗器械(上海)有限公司生产的冠脉雷帕霉素洗脱支架，支架材料为316L不锈钢。支架表面的膜由雷帕霉素和高分子生物材料(乙烯-醋酸乙烯共聚物)组成。②XIENCE.V支架是雅培公司生产的，以裸金属支架MULTI-LINKVISION冠脉支架系统为基础，支架材料为L605医疗等级钴铬合金。支架表面增加雷帕霉素衍生物-依维莫司涂层。

方法：

介入治疗时机选择：所有入选的患者入院后立即给予氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg负荷量，随后给予氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d，低分子肝素及他汀类药物治疗，根据患者病情给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、钙通道阻断剂(CCB)及硝酸酯类药物治疗。在胸痛控制72 h后进行冠脉造影和介入治疗。

支架置入治疗：所有患者行冠脉造影及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)经桡动脉或股动脉途径完成，其中股动脉途径27例，桡动脉途径85例，术中以1 000 U/kg给予肝素抗凝。先以标准方法进行常规冠脉造影，明确病变后行冠心病介入治疗。主支血管直径狭窄≥50%判断该支血管病变阳性，直径狭≥ 75%推荐行经皮冠状动脉介入治疗治疗。根据造影结果，选用Runthrough导丝送至血管远端，均予Falcon Bravo (2.0-2.5) mm×(14-20) mm球囊扩张并定位，分别随机置入国产雷帕霉素洗脱支架(Firebird)及进口雷帕霉素衍生物依维莫司洗脱支架(XIENCE.V；其中Firebird支架组58例，XIENCE.V支架组54例)，12-16 ATM释放。必要时Falcon Forte球囊后扩张。经皮冠状动脉支架置入治疗成功判定的标准：靶血管的前向血流达到TIMI3级；靶病变残余狭窄< 10%。患者置入支架后予低分子肝素3-5 d，双联抗血小板治疗不少于12个月。

经皮冠状动脉支架置入治疗过程中无心脏意外事件发生，包括死亡、急性心肌梗死、心源性休克、心脏压塞和急诊冠状动脉旁路移植等。

炎症指标检测：根据既往文献结果，选择炎症因子明显变化时间取血，测量炎症指标^[14-15]。所有患者于支架置入前、置入后24 h、7 d及支架置入后1个月各取肘正中静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min，分离血清置于-70 ℃冰箱冻存，统一测定高敏C-反应蛋白和白细胞介素6水平。高敏C-反应蛋白测定采用免疫比浊法，试剂盒购于美国德灵公司，试验条件：主波长570 nm，比色杯光径1.0 cm，温度37 ℃^[16]。应用双抗体夹心ELISA法测定白细胞介素6试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司，用酶标仪在450 nm波长下测定吸光度值，计算样品浓度^[17]。观察的2个指标待所有标本收集完成后在同日检测，严格按照说明书规程进行操作。

主要观察指标：两组患者支架置入前、置入后不同时间点炎症指标：高敏C-反应蛋白及白细胞介素6的水平以及支架置入的安全性。

统计学分析：计量资料以x(_)±s表示，计数资料用百分率表示，所有数据均由文章作者采用SPSS 19.0统计软件包处理，组内比较采用配对t 检验，组间比较采用单因素方差分析；计数资料采用χ²检验检测，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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讨论

试验结果显示，无论是Firebird支架组还是XIENCE.V支架组在支架置入前基线高敏C-反应蛋白和白细胞介素6较既往文献报道中正常人水平已有升高^[18]，提示患者体内存在炎症反应，轻度刺激即可导致严重炎症反应。试验入选人群均为急性非ST段抬高型冠脉综合征患者，急性非ST段抬高型冠脉综合征主要病理生理改变是在斑块破裂的基础上出现急性血栓形成。研究发现，急性冠脉综合症患者的冠状动脉粥样硬化斑块内存在局部炎症，斑块肩部是炎症的好发部位^[19]。研究还提示，并非冠脉斑块破裂激活炎症细胞，而是被激活的炎症细胞造成冠脉内斑块由稳定逐步走向破裂^[20]。急性冠脉综合症患者体内C-反应蛋白及白细胞介素6升高，且与急性冠脉综合症的预后相关。C-反应蛋白是由肝细胞产生的一种原形急性期反应蛋白，是炎症过程中最具有标志性的因子。高敏C-反应蛋白能精确、客观地反映炎症反应的强度^[21]。C-反应蛋白可以通过各种途径直接参与动脉粥样硬化的形成，与冠心病的发生、发展有着密切的关系^[22]。白细胞介素6又称前炎症细胞因子，是由白细胞、纤维细胞和血管内皮细胞分泌的促炎症细胞因子^[23]，在冠心病的血管损伤和急性心肌缺血中起重要作用。王远东等^[24]建议把C-反应蛋白和白细胞介素6联合检测用于急性冠脉综合征的危险分层。因此，试验选取高敏C反应蛋白及白细胞介素6作为观察炎症反应的指标。

试验结果中， Firebird支架组及XIENCE.V支架组，在支架置入后24 h高敏C-反应蛋白及白细胞介素6均已经升高，与置入前相比差异有显著性意义。这一结果证实了冠脉内皮急性损伤后C-反应蛋白作为一种急性期反应蛋白可迅速升高，其升高程度与损伤成正比^[25]。而支架置入后高敏C-反应蛋白及白细胞介素6浓度的升高，提示支架置入可诱发斑块局部严重的急性炎症反应。引起局部炎症反应的原因目前仍然不明确，目前有研究认为经支架置入治疗造成冠状动脉动脉内膜损伤、动脉粥样斑块破裂、出血，释放白细胞介素6和肿瘤坏死因子等炎性因子，调节肝脏、冠脉血管壁和脂肪组织生成C-反应蛋白。C-反应蛋白具有调节素作用，能激活补体，促进吞噬，还可以促进淋巴细胞活化^[26]。也有研究认为经皮冠脉介入及支架置入手术造成缺血再灌注损伤，促进外周血单核细胞及T淋巴细胞的活化，向冠脉内皮浸润，同时造成大量炎症递质释放，如粒细胞蛋白酶、氧自由基等，产生炎症反应^[27]。此外，也有学者认为作为一种异体物质，支架还可以持续刺激冠脉壁，导致血小板和炎症细胞聚集，产生局部炎症反应^[28]。支架置入后各种促炎因素(炎症递质或细胞因子)暴露，这些因素具有较强的间接或直接的启动凝血瀑布过程，即炎症反应又可通过启动凝血途径和引发血小板聚集，最终导致血栓形成^[29]。既往研究还发现支架置入后炎症反应加重主要和置入前冠状动脉及全身炎症状态相关^[30]。

支架置入后1周，两组高敏C-反应蛋白及白细胞介素6逐步下降，已基本下降至置入前水平，与置入前相比无统计学显著性差异，说明置入后1周因支架置入造成的局部损伤已经基本恢复，局部炎症反应已恢复至支架置入前程度。研究发现介入后一般约1周内皮损伤得到修复，新生内皮覆盖损伤区域，急性血管壁炎症逐渐消退^[31]，试验的这一变化与国内外研究结论一致。而随后C-反应蛋白及白细胞介素6则呈继续下降趋势，支架置入后1个月C-反应蛋白及白细胞介素6水平与置入前相比明显降低，说明患者体内炎症反应进一步改善。而以上结果均提示置入雷帕霉素及其衍生物依维莫司的药物洗脱支架具有显著的抗炎以及防止再狭窄作用。支架再狭窄是支架置入后冠脉壁受牵张和损伤引起炎症性愈合反应为特征的病理过程。炎症细胞在支架再狭窄中发挥了重要作用，因此，防治支架再狭窄的最佳靶点就是这些炎性细胞，调节炎症反应的治疗则可以降低支架再狭窄的发生率^[32]。

雷帕霉素是一种强效的免疫抑制剂，可以有效抑制全身炎症反应。雷帕霉素洗脱支架置入体内后在局部也可发挥较强的抗炎作用^[33]。研究已证实，雷帕霉素洗脱支架置入人体后8 h雷帕霉素在血液中达到最大浓度，此后迅速下降至可测浓度以下。但冠脉局部浓度仍然较高，仍可发挥较强的抗炎及抗增殖作用，置入1个月后雷帕霉素释放80%，3个月后完全释放^[34]。依维莫司是雷帕霉素衍生物，具有相似的免疫抑制及抗炎作用。可直接抑制血管平滑肌细胞的增殖，从而防治再狭窄。依维莫司的释放覆盖再狭窄的整个病理过程，XIENCE.V支架置入后，从支架上释放的依维莫司在局部组织吸收迅速, 具有在细胞内残留时间长和细胞内活性, 能选择性地清除动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞，显著减少新生内膜的增生，释放后机体依维莫司的浓度为100 μg/cm²，80%在1个月内洗脱掉，4个月后将完全洗脱掉^[35]。

试验通过两组比较发现，对于支架置入后的炎症反应的抑制作用两组相似。无论是支架置入后24 h，还是支架置入后1周及1个月，两组高敏C-反应蛋白及白细胞介素6水平比较均无统计学差异。既往研究显示，依维莫司具有与雷帕霉素相同的抗增殖免疫抑制作用，但依维莫司具有更强的亲脂性，从而可以迅速地被吸收到冠脉损伤的部位^[36-45]。同时，依维莫司的药物代谢动力学较雷帕霉素更加优越^[46]。但刘小熊等^[47]研究发现，依维莫司洗脱支架在总病死率、心源性病死率、支架内血栓和支架内再狭窄的发生率等方面，与雷帕霉素洗脱支架无显著差异。试验进一步证实两者对支架置入后的炎症反应抑制作用无显著差异。

Firebird支架组及XIENCE.V支架组比较发现，两组安全性及组织相容性相似。经皮冠状动脉支架置入治疗过程中均无死亡、急性心肌梗死、心源性休克、心脏压塞和急诊冠状动脉旁路移植等心脏意外事件发生。置入后随访1个月亦无心脏事件及死亡发生。但由于试验观察时间较短，研究观察数量有限，且目前尚没有国产雷帕霉素洗脱支架与进口同类支架对比的大型研究。国产雷帕霉素药物洗脱支架是否在安全性、有效性方面和进口支架完全相同，还有待更大样本的临床观察。

因此，试验发现Firebird支架与XIENCE.V支架均能改善老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者支架置入后炎症反应，且临床疗效相似。考虑到XINCE.V支架价格相较昂贵，针对中国国情，Firebird支架对于老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者不失为比较好的选择。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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不同药物洗脱支架置入老年急性非ST段抬高型冠脉综合征后的炎症因子反应

Effects of different drug eluting stents on inflammatory factors in elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome

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