大段同种异体骨移植术在胫骨中段骨肉瘤保肢中的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.39.026

摘要/Abstract

摘要：

背景：胫骨中段骨肉瘤患者的保肢手术并发症多，其保肢手术方案是当前临床治疗中的难点之一。

目的：回顾性分析接受大段同种异体骨移植治疗的胫骨中段骨肉瘤病例，评估其综合临床疗效。

方法：7例胫骨中段骨肉瘤患者，完成同种异体骨移植前正规辅助化疗方案，并移植前确认无远处转移。7例患者均接受大段同种异体骨移植+内固定术治疗，异体骨平均长度12.5 cm，移植中全部行腓肠肌肌瓣转移覆盖移植骨。移植后5例患者完成化疗方案，2例部分完成化疗方案。

结果与结论：随访时间18-36个月。移植后1年局部复发1例，行截肢术，转移灶切除后存活；移植后2年死于肺转移1例；余4例无瘤生存。MSTS评分：平均26.5分。ISOLS评分：平均31分。4例未成年患者中，1例患者出现双下肢不等长畸形，患肢缩短2 cm。无移植后感染病例和移植后病理性骨折病例。结果提示，严格把握适应证的前提下，使用大段同种异体骨移植治疗胫骨中段骨肉瘤能够获得较好的移植后功能；移植中行腓肠肌肌瓣转移覆盖移植骨是降低移植后并发症的有效措施。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 骨生物材料, 胫骨, 骨肉瘤, 同种异体骨

Abstract:

BACKGROUND: There are many complications of limb salvage surgery in patients with osteosarcoma of the middle tibia, and the limb salvage surgery is one of the current difficulties in clinical treatment.

OBJECTIVE: To evaluate the clinical efficacy of reconstruction with massive allograft bone for osteosarcoma of the middle tibia by retrospectively reviewing relevant cases.

METHODS: Seven patients with osteosarcoma of the middle tibia were treated. And we analyzed their clinical data retrospectively. All patients completed the formal preoperative adjuvant chemotherapy and we confirmed that there was no distant metastasis before surgery. All patients received large allogeneic bone transplantation and internal fixation, and the gastrocnemius muscle flap coveraged graft bone in surgery. The average length of allogeneic bone was 12.5 cm. Five patients received postoperative adjuvant chemotherapy completely, and two patients received partly.

RESULTS AND CONCLUSION: The follow-up period was 18-36 months. One patient had local tumor recurrence at 1 year after transplantation, and died of lung metastases after amputation. One patient survived after resection of lung metastases that occurred at 1.5 years after transplantation. One patient died of lung metastases at 2 years after transplantation. The rest four patients were tumor-free. The mean Musculoskeletal Tumor Society (MSTS) score was 26.5, the mean International Society of Limb Salvage (ISOLS) graft score was 31. Among four underage patients, one had leg length deformities, with limb shortening 2 cm. There were no postoperative infections and pathological fractures. Using large allogeneic bone for the repair of bone defects after tumor surgery of the middle tibia can have a good clinical efficacy under the premise of strict indications. Using gastrocnemius muscle flap to cover the bone graft during surgery is an effective measure to reduce postoperative complications.

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Key words: tibia, osteosarcoma, transplantation, homologous

中图分类号:

R318

田志超，蔡启卿，高嵩涛，赵耀，王家强，姚伟涛. 大段同种异体骨移植术在胫骨中段骨肉瘤保肢中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(39): 6381-6385.

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图/表（结果） 4

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引言

骨肉瘤是恶性骨肿瘤中发病率最高的一种。历史上，四肢骨肉瘤的治疗依赖单纯的截肢术，其5年生存率不足20%。随着研究和治疗技术的发展，目前在新辅助化疗联合手术治疗的综合治疗下，骨肉瘤的5年生存率可以达到50%-70%，保肢率可以达到80%以上^[1]。四肢骨肉瘤患者的保肢手术方案主要有人工关节置换、自体骨移植、异体骨移植等^[2-3]。在四肢骨肉瘤患者的保肢手术中，胫骨中段骨肉瘤患者的治疗较为特殊。胫骨中段周围软组织包裹性差，血供不丰富，但又优于胫骨远端，故胫骨中段骨肉瘤的保肢治疗方法也较胫骨远段多，但这些保肢治疗方法都存在各自缺陷。其中，采用肿瘤型人工关节假体置换后，不但浪费自身尚未遭肿瘤组织侵犯的正常膝关节，也将导致较高的感染、松动等并发症^[3^，^4-5]；采用灭活再植术需要瘤段骨无溶骨性破坏，而绝大部分骨肉瘤病例都无法满足这一条件，且此种方法存在肿瘤细胞灭活不全的风险^[5-6]；虽然部分病例可采用自体腓骨移植，但在很多情况下也难以获得充足的移植骨，导致术后胫骨强度不够、胫骨平台塌陷、膝关节退变加速等并发症^[3^，^7]；采用异体骨移植将导致较高的感染率、骨不连、骨吸收、排异反应、费用高等问题，且异体骨骨源有限^[3^，^8-9]。因此，胫骨中段骨肉瘤患者的保肢手术并发症多，导致此类患者即使保肢成功，其并发症也较多。胫骨中段骨肉瘤患者的保肢手术方案是当前临床治疗中的难点之一。

同种异体骨移植是指使用外形匹配的，已经体外灭抗原、灭菌处理的同种异体骨移植修复瘤段骨切除导致的宿主骨缺损，这种方法已经广泛用于股骨、肱骨骨肿瘤的保肢手术中^[3^，^8]。由于胫骨中段血供较差、周围软组织覆盖不佳，导致术后骨吸收、骨愈合差、骨折等并发症较多，且适用病例较少，利用大段同种异体骨移植术治疗胫骨中段骨肉瘤的疗效有待进一步研究。

回顾分析在郑州大学附属肿瘤医院接受大段同种异体骨移植术治疗的胫骨中段骨肉瘤患者，以明确使用这种方法治疗胫骨中段骨肉瘤的疗效、优缺点、待解决问题等。

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材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：病例来自2007年5月至2011年12月在郑州大学附属肿瘤医院接受大段同种异体骨移植治疗的胫骨中段骨肉瘤患者。

对象：回顾性分析同期在本院接受大段同种异体骨移植治疗的胫骨中段骨肉瘤患者7例。本项研究在通过本院伦理学会审查批准后进行，所有病例在接受治疗及研究前皆获得其本人或其监护人(若患者为未成年人)的知情同意，所有治疗、研究内容皆遵守医学伦理学原则进行。

病例纳入标准： ①胫骨中段原发骨肉瘤且肿瘤边界距胫骨两端> 2.5 cm患者。②初次就诊时全面的体检未发现其他系统或部位转移灶。③术前化疗有效并接受同种异体骨移植治疗。④随访时间大于6个月且影像学资料完整。

病例排除标准： ①其他病理类型肿瘤。②手术方式非“同种异体骨移植术”。③失随访患者。④肿瘤边界距胫骨两端< 2.5 cm。

7例患者的基本情况详见表1。其中男3例，女4例，年龄9-24岁。所有病例皆为首诊，且在本院经穿刺或切开活检获得病理学确诊后开始治疗。Enneking分期皆为ⅡB。

方法：

同种异体骨移植前治疗：所有病例在术前均接受2周期辅助化疗，方案为恩度联合顺铂(DDP，400 mg/m²)+阿霉素(ADM，50 mg/m²)+甲氨蝶呤(MTX，10 g/m²)×2+异磷酰胺(IFO，2 g/m²)×5 d^[10]。化疗前后均行MRI检查确定肿瘤边界，并行肺部CT检查及全身骨显像检查排除转移。

同种异体骨移植：术前通过MRI确定截骨范围，并选择外形匹配同种异体骨^[3]。所有患者术中均使用止血带。术中于正常组织内暴露、分离瘤段骨后，根据术前制定的截骨范围截断、分离瘤段骨，将同种异体骨放置并固定(钢板或髓内钉固定)于骨缺损位置；所有病例均行腓肠肌内侧肌瓣转移覆盖移植骨。同种异体移植骨平均长度12.5 cm。

同种异体骨移植后治疗：移植后所有病例接受辅助化疗，根据移植后肿瘤坏死率确定化疗方案。4例患者化疗方案同术前，1例患者肿瘤坏死率不佳，增加二线化疗方案多西他赛^[11]。5例患者完成术后4周期化疗，1例患者因经济原因仅完成术后2周期化疗，1例患者因身体无法耐受仅完成术后3周期化疗。所有患者在移植后3 d左右开始在床上逐渐行功能锻炼，3个月后在单拐辅助下下床行走，2年后根据骨愈合情况决定是否弃拐行走。

随访：术后1年内每3个月复查随访1次，2-5年内每半年复查随访1次。复查内容包括：手术部位X射线片、胸部CT，随访内容包括MSTS肢体功能评分^[12]，ISOLS影像评分^[13]。

主要观察指标：同种异体骨移植后预后、MSTS评分、ISOLS影像评分及并发症发生情况。

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讨论

本组中，作者探讨了大段同种异体骨移植术在治疗胫骨中段骨肉瘤中的疗效。自130年前欧洲报道首例同种异体骨移植以来，同种异体骨移植得到充分发展，并逐渐成为骨科治疗的一种重要方法，广泛应用于关节置换翻修、关节融合、骨肿瘤保肢、整形外科等众多领域^[4]。目前大段同种异体骨移植术在骨肿瘤保肢治疗中占有重要一席，主要应用部位为：股骨、肱骨、胫骨肿瘤^[4]。本组病例全部为选择后的特定胫骨中段骨肉瘤患者。这些选择的病例具有以下特点：①重要血管如胫后动脉未受侵犯且自体关节可以保留。众所周知，由于无自我修复和再生能力，恶性肿瘤侵犯关节后行同种异体关节置换后功能极差^[14-16]。侵犯关节的骨肉瘤患者保肢的金标准是人工关节置换术，但此类手术必然伴随着人工关节的磨损，最终导致必须行翻修术^[17-19]；本组病例自身关节都得以完整保留，使术后功能损伤较小，且尽量保留了患者自身重要器官和结构。②预后相对较好。本组病例病理分期皆为中早期患者，无其他系统转移指征。此类患者预期生存期较长，治愈可能性较大，是此类手术的良好适应证。同时排除晚期及术前辅助化疗效果不佳的患者。这类患者预后较差，一般行截肢或姑息保守治疗。③年龄较小。骨肉瘤患者的一个高发年龄段即为10-20岁。此年龄段患者伤口愈合、骨愈合、骨再生能力较强，化疗耐受能力较强，能够相对减少术后感染、骨不连等并发症风险。而年龄大于50岁患者愈合能力较差，很少采用此类手术治疗。另一方面，低年龄段骨肉瘤患者生存预期较长，若同种异体骨移植术失败，可不增加人工假体置换术、自体腓骨移植术等其他方法的手术难度，并保留进行其他保肢手术的可能性，提高保肢成功率。④骨缺损量较大。四肢骨肉瘤的保肢中，最常见的方法是肿瘤型关节置换、自体骨移植、灭活再植及同种异体骨移植^[3]。若骨缺损量较小，一般选择前3种方式中的一种。而大量骨缺损的修复，除同种异体骨移植外，目前尚无更好方法。

本组采用大段同种异体骨移植治疗的胫骨中段骨肉瘤患者的预后指标如复发率、转移率、5年生存率等，与目前相关研究报道的骨肉瘤患者的预后无明显差异^[1^，^14]。与采用其他保肢方法如人工关节置术、灭活再植术等治疗方法相比，本组患者的预后亦无明显差异^[3^，^14-15]。这是因为在骨肉瘤患者的综合治疗中，影响复发率、转移率、5年生存率等预后指标的主要因素是疾病分期、化疗、手术切除是否完整^[1^，^5]。作为骨肉瘤患者保肢手术的一种，在肿瘤切除完整、化疗正规的前提下，大段同种异体骨移植术的主要意义在于保肢，而并不能明显影响患者的预后。

同种异体骨移植术的最常见并发症为感染、骨不连、骨吸收、骨折^[9^，^20]。这主要是由于同种异体骨无血供，无活性成骨细胞。但本组病例的感染、骨折、骨不连等各种并发症的发生率，与其他重建方式相比明显减少^[1^，³^，^9]，可能的原因可总结为一下几点：①样本量较小，统计学误差较大。②所有患者移植中皆行腓肠肌肌瓣转移覆盖再植骨，许多研究已经证实此举能够有效降低患者术后感染风险^[21-22]。③平均年龄较小，而年龄是影响骨愈合的一个重要因素^[9]，导致本组病例的骨愈合较好。④移植后2年内所有病例均未正常负重行走，且所有病例均保持患侧腓骨的完整性，这也有效避免了移植后骨折发生的概率。与股骨、肱骨等部位的大段同种异体骨移植术后的并发症发生率相比，本组病例的移植后骨折发生率明显减少，这应归因于作者特意完整保留了患者的腓骨。保留的腓骨承担了部分承重和维稳功能。⑤化疗中的感染预防。本组骨肉瘤病例皆进行了辅助化疗。化疗对患者术后并发症的最大影响表现在骨髓抑制方面^[23]。骨髓抑制后出现患者白细胞减低，使缺乏血供的移植骨感染风险大幅增大^[24]。本组病例中，对化疗期间出现白细胞减低的患者常规使用抗生素预防感染。

功能方面，由于保留了患者的自身关节与髌韧带止点，采用灭活再植术的患者关节功能明显优于胫骨肿瘤型人工关节置换患者。而与采用其他灭活方式如腓骨移植、瘤段骨灭活再植等同类研究相比无显著差异^[1^，³^，^14]。影响患者功能的主要因素为术后远期膝关节的变形。由于同种异体骨再生能力差，远期骨吸收导致移植骨强度减弱，在负重行走的情况下出现胫骨平台不稳、侧倾，最终出现膝关节变形、退变、功能下降(见图1)。故定期随访尤为重要。若随访期间发现患者胫骨平台出现侧倾，应嘱患者尽量减少行走量，以延缓膝关节损伤进程。

文章总结的大段同种异体骨移植治疗胫骨中段骨肉瘤成功的关键步骤包括：①移植前、后正规辅助化疗。当前骨肉瘤的治疗中，辅助化疗的作用不亚于甚至大于手术。不规范的化疗将导致患者肿瘤复发、转移风险增大，影响甚至抵消手术效果。②截骨边界应尽量在胫骨结节以下，以保证能够全部保留或部分保留髌韧带止点。如此不但能够获得较好的术后膝关节功能，也确保能够进行坚强内固定，且不影响关节稳定性和关节软骨活性。③移植前匹配异体骨匹配时采用“宁粗勿细”原则，以免移植后因异体骨较细而导致异体骨-自体骨畸形连接、胫骨平台侧倾、膝关节加速退变(如图1)。④术中应尽量扩大切除边界，确保病灶完全切除，以降低移植后复发率(如图2)。⑤移植中应将腓肠肌等肌瓣转移覆盖于移植骨表面，以改善移植瘤段骨周围血液供应，降低移植后感染和移植后骨不连的发生率。⑥因年龄是影响骨再生的重要因素之一，行此类手术患者年龄应低于50岁，以减少骨不连风险。年龄较大者可考虑行关节置换术。⑦移植中可取自体髂骨在移植骨-自体骨连接处行“皮质外固定”，以促进骨愈合(如图3)。

查阅相关文献可以发现，大段同种异体骨移植术的远期主要并发症为骨吸收、骨折^[25-26]。因本组随访时间较短，尚未观察到这种远期并发症。为增加患者术后骨再生能力，可在未来的手术治疗中考虑同种异体骨联合对侧带血管蒂腓骨移植，以期增加移植骨的再生能力。

本组病例分析存在许多缺陷和有待改进之处，如部分病例存在骨骺损伤等，病例数有待进一步提高，更长时间的随访效果有待评估，对比研究有待开展。

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