内皮祖细胞修复缺血再灌注大鼠肾损伤

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.32.011

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (32): 5146-5151.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.32.011

• 干细胞培养与分化 stem cell culture and differentiation • 上一篇下一篇

内皮祖细胞修复缺血再灌注大鼠肾损伤

周丽娜¹，王玉新¹，方林²，武挺¹，余毅³

1厦门市第二医院肾内科，福建省厦门市 361021；2厦门大学附属中山医院泌尿外科，福建省厦门市 361004；3解放军南京军区福州总医院血液净化室，福建省福州市 350025

收稿日期:2014-06-20 出版日期:2014-08-06 发布日期:2014-09-18
通讯作者: 方林，硕士，副主任医师，厦门大学附属中山医院泌尿外科，福建省厦门市 361004
作者简介:周丽娜，女，1982年生，福建省厦门市人，汉族，2008年福建医科大学毕业，硕士，主治医师，主要从事肾脏病学的研究。

Endothelial progenitor cells repair ischemia-reperfusion injury in rats

Zhou Li-na¹, Wang Yu-xin¹, Fang Lin², Wu Ting1, Yu Yi³

1Department of Nephrology, Second Hospital of Xiamen City, Xiamen 361021, Fujian Province, China; 2Department of Urinary Surgery, Zhongshan Hospital of Xiamen University, Xiamen 361004, Fujian Province, China; 3Department of Hemopurification, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of Chinese PLA, Fuzhou 350025, Fujian Province, China

Received:2014-06-20 Online:2014-08-06 Published:2014-09-18
Contact: Fang Lin, Master, Associate chief physician, Department of Urinary Surgery, Zhongshan Hospital of Xiamen University, Xiamen 361004, Fujian Province, China
About author:Zhou Li-na, Master, Attending physician, Department of Nephrology, Second Hospital of Xiamen City, Xiamen 361021, Fujian Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：内皮祖细胞在损伤信号的诱导刺激下能被招募到血管损伤局部，分化为成熟内皮细胞，参与血管新生和内皮修复。
目的：验证内皮祖细胞能否促进缺血再灌注大鼠肾损伤的修复。
方法：抽取大鼠外周血，采用密度梯度离心的方法分离、培养内皮祖细胞。22只雄性SD大鼠随机分为3组，缺血再灌注组采用右肾摘除左肾蒂夹闭左肾动脉、静脉40 min后松开制备缺血再灌注模型；正常对照组除未给予左肾动静脉夹闭外，余操作同缺血再灌注组模型组；内皮祖细胞组动物同样制备缺血再灌注模型，夹闭40 min后从左肾动脉移植内皮祖细胞(5×109 L-1，共1 mL)至左肾，缺血再灌注组予注射同等剂量的细胞培养液。于术后第1天收获3组大鼠肾脏和血标本。流式细胞仪及细胞免疫荧光鉴定内皮祖细胞表面标志(CD34/血管内皮生长因子受体2)；测定血尿素氮和肌酐；行免疫组织化学观察各组CD34表达情况。
结果与结论：与正常对照组比较，缺血再灌注组大鼠的尿素氮、肌酐均明显升高，肾组织CD34表达减少(P < 0.05)；给予内皮祖细胞治疗后，缺血再灌注组大鼠的尿素氮、肌酐较治疗前明显下降，肾组织血管内皮细胞标志物CD34的表达较治疗前明显增加(P < 0.05)。结果证实内皮祖细胞移植可促进缺血再灌注大鼠肾脏损伤的修复。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 移植, 内皮祖细胞, 外周血, 缺血再灌注损伤, 内皮细胞, 肾脏, 尿素氮, 肌酐, CD34

Abstract:

BACKGROUND: Endothelial progenitor cells are recruited into local vascular injury under the injury-induced stimulation, and then differentiate into mature endothelial cells that are thereby involved in angiogenesis and endothelial repair.
OBJECTIVE: To investigate whether endothelial progenitor cells can alleviate renal injury and improve renal function of ischemia/reperfusion injury (I/R) rats.
METHODS: Peripheral blood samples extracted from Sprague-Dawley rats were used to isolate and culture endothelial progenitor cells using density gradient centrifugation. Twenty-two male Sprague-Dawley rats were randomized to three groups: I/R group, normal control group, and endothelial progenitor cells group. In the I/R and endothelial progenitor cells groups, the right kidney was removed and the renal artery and vein of the left kidney were occluded for 40 minutes to establish I/R models in the rats, and then endothelial progenitor cells (5×109/L, totally 1 mL) or solvent was transplanted via the artery of the left kidney into the left kidney. In the normal control group, the experimental procedure was same as that in the I/R group except for occlusion of the
artery and vein of the left kidney. Renal and blood samples from three groups were collected at day 1 after operation. Peripheral blood CD34 and vascular endoethelial growth factor receptor 2 expressions were determined using flow cytometry and immunofluorescence methods, serum creatinine and urea nitrogen were tested, and immunohistochemistry observation was used for CD34 observation.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the normal control group, serum creatinine and urea nitrogen levels were significantly increased, and tubulointerstitial CD34 expression was decreased in the I/R group (P < 0.05). Endothelial progenitor cells treatment largely decreased the levels of serum creatinine and urea nitrogen, and increased CD34 expression (P < 0.05). These findings indicate that transplantation of endothelial progenitor cells contributes to renal protection in I/R rats.

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Key words: endothelial cells, reperfusion injury, kidney, blood urea nitrogen

中图分类号:

R394.2

周丽娜，王玉新，方林，武挺，余毅. 内皮祖细胞修复缺血再灌注大鼠肾损伤[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(32): 5146-5151.

Zhou Li-na, Wang Yu-xin, Fang Lin, Wu Ting, Yu Yi. Endothelial progenitor cells repair ischemia-reperfusion injury in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(32): 5146-5151.

图/表（结果） 3

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引言

急性肾衰竭是临床上常见的急危重症，其中缺血再灌注肾损伤所致的急性肾小管坏死是急性肾衰竭最常见的病因。尽管血液净化技术和危重医学有了很大的发展，但败血病、休克和严重创伤等所致急性肾衰竭的病死率并未见减少，仍高达50%以上^[1]。近来研究表明，内皮损伤是缺血再灌注肾损伤致急性肾衰竭的始动因素。因此，如何促进缺血所致的肾脉管系统内皮的再生与修复，是解决缺血再灌注肾损伤所致急性肾衰竭的关键。

Asahara^[2]1997年首次报道在骨髓和外周血中存在内皮祖细胞，内皮祖细胞是指具有特异性归巢于血管新生组织并能分化增殖为成熟内皮细胞的一群祖细胞。尽管对于内皮祖细胞的定义和来源还存在争议，但目前多数研究表明内皮祖细胞的来源主要包括骨髓、外周血和脐血，并且发现外周血内皮祖细胞起源于骨髓，而脐血起源于胎儿的肝脏。Hur等^[3]从外周血中分离单核细胞进行体外培养，获得两种类型的内皮祖细胞，即早期内皮祖细胞和晚期内皮祖细胞。内皮祖细胞在损伤信号的诱导刺激下能被招募到血管损伤局部，分化为成熟内皮细胞，参与血管新生和内皮修复。因此，向受损的肾脏引入外源性的内皮祖细胞促进肾脏修复，为治疗急性肾衰竭提供新的思路。

内皮祖细胞与造血干细胞具有相同的细胞表面抗原CD34，CD34单克隆抗体可同时识别造血祖细胞和内皮祖细胞。内皮祖细胞还表达多种细胞表面抗原，如CD133、血管内皮生长因子受体2等^[4]。此外，外周血来源的内皮祖细胞集落形成单位，反映的是其干细胞样的特性和集落形成能力^[5]，是检测内皮祖细胞功能的一种重要方法。在本次实验，作者通过检测CD34、血管内皮生长因子受体2及集落形成来对内皮祖细胞进行鉴定。

缺血再灌注肾损伤及其修复的机制，一般认为主要是肾小管上皮细胞的损伤和再生^[6]。但研究表明，先有肾脉管系统内皮的损伤，内皮细胞表现为早期肿胀，管腔狭窄，形成“无复流现象”，导致肾小管获取氧和营养物质减少，从而诱发小管上皮细胞缺血和死亡，导致急性肾衰竭^[7]。而内皮损伤的修复，可预防或减轻肾小管上皮细胞的损伤^[8-9]。实验进一步验证内皮祖细胞能否促进缺血再灌注大鼠肾损伤的修复。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：分组对照观察。

时间及地点：实验于2010年9月至2012年2月在厦门大学完成。

材料：

实验动物：SPF级雄性SD大鼠22只，体质量220-250 g，购于上海斯莱克实验动物有限公司，许可证编号：SCXK(沪)2007-0005。大鼠分笼饲养于厦门大学动物实验科SPF级动物房，实验动物使用许可证号：SYXC(闽) 2008-0003)。

内皮祖细胞对缺血再灌注大鼠肾损伤修复实验用主要试剂：
试剂	来源
EBM-2培养基	美国Lonza公司
玻璃粘连蛋白(vitronectin)、Histopague-1083	Sigma公司
胎牛血清	Hyclone
小鼠抗大鼠CD34抗体、小鼠抗大鼠血管内皮生长因子受体2抗体	美国Santa cruz公司
羊抗鼠IgG-FITC	武汉博士德
反转录及PCR试剂盒	Promega公司

实验方法：

内皮祖细胞的分离与培养：220-250 g雄性SD大鼠常规消毒、腹腔注射体积分数10%水合氯醛(每100 g给予0.3-0.4 mL)麻醉，心脏采血5 mL，用Histopaque -1083密度梯度离心分离外周血单个核细胞(2 500 r/min，15 min)， PBS洗涤细胞(1 500 r/min，5 min)。以含体积分数20%胎牛血清的EBM-2MV培养液重悬，将细胞悬液按5×10⁶/孔的密度接种到6孔板(大鼠玻璃粘连蛋白包被)，于37 ℃、体积分数为5%CO₂细胞培养箱中孵育24 h。为排除成熟内皮细胞和单核/巨噬细胞污染，收集非贴壁细胞，其中含有内皮祖细胞，并重新种植于玻璃粘连蛋白包被的24孔板(2×10⁶/孔)，在CO₂孵育箱中孵育7 d。

流式细胞仪检测外周血单个核细胞CD34⁺细胞：设置测定管及同型对照管，分别取肝素抗凝全血50 μL加入各管进行流式细胞术分析，测定管加入5 μL小鼠抗大鼠CD34抗体，同型对照管加入5 μL小鼠同型IgG1后，4 ℃避光孵育20 min，PBS洗涤后，加入FITC标记的二抗4 ℃避光孵育 20 min，使用Q-Perp溶血仪裂解红细胞，PBS洗涤后，重悬于500 μL PBS，上机检测。

免疫细胞化学：原代细胞爬片，PBS浸洗后，4 ℃的 40 g/L多聚甲醛固定，分别加小鼠抗大鼠CD34抗体 (1∶50)、小鼠抗大鼠血管内皮生长因子受体2抗体 (1∶100)，37 ℃温育细胞60 min，PBS冲洗后分别滴加FITC标记的二抗，37 ℃孵育30 min后，荧光镜下观察。阴性对照以PBS代替一抗。

动物模型分组及处理：大鼠经适应性饲养1周后，随机分为正常对照组(n=6)、缺血再灌注组(n=8)和内皮祖细胞组(n=8)。缺血再灌注组采用右肾摘除左肾蒂夹闭左肾动脉、静脉40 min后松开制备缺血再灌注模型；正常对照组除未给予左肾动静脉夹闭外，余操作同缺血再灌注组模型组；内皮祖细胞组动物同样制备缺血再灌注模型，夹闭 40 min后从左肾动脉移植内皮祖细胞(5×10⁹ L^-¹，共1 mL)至左肾，缺血再灌注组予注射同等剂量的细胞培养液。于缺血再灌注后24 h处死动物并取肾组织。

尿素氮和肌酐的测定：分别在灌注后1 d，采用体积分数10%水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，每100 g给予0.3-0.4 mL，从心脏抽取2 mL血液用于检测肌酐、尿素氮等生化指标。

肾组织检查：细胞移植后24 h取3组大鼠的肾组织，用于组织病理(PASM染色)和免疫组织化学(CD34染色)，比较3组大鼠肾组织损伤程度及肾小管周血管内皮的密度。采用单盲法人工观察并根据CD34阳性显色在肾组织内皮细胞表达的范围和强度进行半定量评分，具体评分方法为^[10]：①阳性范围：无为0分，≤25%为1分，26%-50%为2分，51%-75%为3分，> 75%为4分；②阳性强度：弱为1分，中为2分，强为3分，极强为4分。阳性范围和强度的评分相乘，即该例的阳性积分；每组的阳性积分总和除以例数，为该组的阳性强度平均分。

主要观察指标：①内皮祖细胞集落形成结果。②流式细胞仪检测外周血单个核细胞CD34⁺细胞结果。③免疫荧光鉴定内皮祖细胞表面的标志。④内皮祖细胞治疗后各组血肌酐、尿素氮水平比较。⑤肾脏病理结果。⑥肾脏组织CD34蛋白表达水平。

统计学分析：所有参数以x(_)±s表示，用SPSS 13.0统计软件分析。计量资料如符合正态分布且方差齐采用单因素方差分析和SNK检验，不符合上述要求采用秩和检验，P < 0.05认为差异有显著性意义。

全文链接：

讨论

内皮祖细胞移植作为一种新的细胞治疗方法，可促进缺血组织血管新生在国内外均有报道^[11-12]。Patschan等^[13]观察到缺血再灌注肾损伤后3-6 h内，肾缺血快速动员循环中内皮祖细胞暂时贮存在脾脏，缺血再灌注肾损伤后第6天，内皮祖细胞归巢至肾髓质乳头部。将肾髓质乳头部富集的内皮祖细胞移植到缺血再灌注肾损伤小鼠，肾髓质间质中可见发荧光的移植细胞，且内皮祖细胞移植改善了肾功能。

有相关研究表明，骨髓干细胞或内皮祖细胞移植后通过转分化为内皮细胞，整合至肾小球内皮层，减轻抗Thy1.1肾炎大鼠肾小球内皮的损伤^[14-18]，体外培养的内皮祖细胞分泌大量血管内皮生长因子，提示也可能通过旁分泌而起作用^[17]。赵洪雯等^[19]将内皮祖细胞移植到局灶节段性肾小球硬化的大鼠，观察到内皮祖细胞归巢至肾小球和小管上皮细胞部位，并可减轻肾小球硬化。陈波等^[20]研究发现内皮祖细胞移植对急性肾缺血再灌注损伤有治疗作用，其可能机制是通过减少肾小管上皮细胞凋亡来减轻缺血再灌注损伤早期的肾损害。国内最近也有关于内皮祖细胞移植促进外周血管新生和心脏缺血再灌注损伤区血管新生的报道^[17-18]。

实验中作者采用同种异体移植的方法，将内皮祖细胞注射到缺血再灌注损伤大鼠，由于时间较短，几乎无发生超急性排斥反应的可能，因此移植前后均未给予抗排斥治疗。本实验结果发现予内皮祖细胞治疗后，缺血再灌注大鼠的血肌酐、尿素氮均较治疗前明显下降，这提示内皮祖细胞治疗对缺血再灌注大鼠的肾功能有明显改善，作者这一研究结果与Patschan等作者的研究具有一致性。那么内皮祖细胞移植究竟通过什么机制改善缺血再灌注肾损伤大鼠的肾功能？本次实验中，给予内皮祖细胞治疗后，缺血再灌注组大鼠内皮细胞标志物CD34的表达较治疗前明显增加，这可能与内皮祖细胞通过转分化为内皮细胞或通过旁分泌直接参与血管损伤的修复等有关，将在今后的实验中进一步研究与探索。

目前，有关应用内皮祖细胞移植促进缺血心肌和肢体血管再生的研究报道较多，也有一些内皮祖细胞移植在肾脏缺血治疗中应用的报道^[21-34]。本项目紧密跟踪国外骨髓源性细胞移植促血管新生这一热点研究领域，但并不是重复国外实验室的研究工作，而是在前期研究的基础上，尝试应用内皮祖细胞移植治疗缺血再灌注肾损伤。内皮祖细胞移植在抗Thy1.1肾炎模型中应用虽有个别报道，但抗Thy1.1肾炎是免疫介导的系膜增殖性肾炎继发肾小球内皮损伤；缺血再灌注损伤是肾缺血直接导致内皮损伤，以肾髓质乳头部血管内皮损伤更为突出。因此，本课题是在总结以往自身研究工作基础上进行的大胆设想和尝试，通过对内皮祖细胞移植治疗的研究，为今后急性肾衰竭的治疗提供新的思路和实验依据，为开辟新的急性肾衰竭防治途径提供相关科学依据。

内皮祖细胞修复缺血再灌注大鼠肾损伤

Endothelial progenitor cells repair ischemia-reperfusion injury in rats

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