人结直肠癌趋化因子配体生物轴及干细胞标志物基因表达与临床病理

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.19.025

摘要/Abstract

摘要：

背景：趋化因子配体12/趋化因子受体4生物学轴在肿瘤的特异性转移中有重要作用，而干细胞标志物糖蛋白激素受体5基因的表达对于肿瘤的增殖和侵袭转移发挥重要作用。
目的：观察趋化因子配体12/趋化因子受体4生物轴以及干细胞标志物糖蛋白激素受体5基因在人结直肠癌组织中的表达变化及其与临床中的病理特征的关系。
方法：收集2013年1至6月辽宁省肿瘤医院收治100名结直肠癌患者为实验组，100名健康体检者为对照组，采用免疫组织化学SP法检测两组组织中趋化因子配体12、趋化因子受体4及干细胞标志物糖蛋白激素受体5 mRNA表达情况，并分析趋化因子配体12、趋化因子受体4及干细胞标志物糖蛋白激素受体5 mRNA表达与结直肠癌患者年龄、性别、肿瘤大小及部位、淋巴转移以及预后等临床病理特征的相关性。
结果与结论：趋化因子受体4、糖蛋白激素受体5 mRNA在结直肠癌组织中均有较高的表达率，但是趋化因子配体12 mRNA表达率降低。趋化因子受体4、干细胞标志物糖蛋白激素受体5 mRNA、趋化因子配体12 mRNA三者与结直肠癌患者的年龄、性别等患者临床特征无相关性，与结直肠癌的发病位置及其大小也无相关性，与结直肠癌组织是否淋巴转移具有相关性关，伴有淋巴转移的结直肠癌组织中干细胞标志物糖蛋白激素受体5 mRNA和趋化因子受体4的表达率更高，而趋化因子配体12 mRNA表达无显著变化；趋化因子受体4表达随肿瘤的恶性程度增高而增高；糖蛋白激素受体5表达于胃肠道肿瘤和脑肿瘤干细胞等表面，其表达随肿瘤的恶性程度增高而增高。提示结直肠癌组织中趋化因子受体4的表达增高，糖蛋白激素受体5基因表达增高，二者增高促进了结直肠癌组织生长及转移，糖蛋白激素受体5以及趋化因子配体12/趋化因子受体4轴的表达的调控，使其或将成为肿瘤诊断及治疗的重要新靶点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 肿瘤干细胞, 结直肠癌, 趋化因子配体12, 趋化因子受体4, 干细胞标记物, 糖蛋白激素受体5

Abstract:

BACKGROUND: The biological axis of CXC chemokine ligand 12 (CXCL12)/CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) plays an important role in the specific metastasis of tumors, whereas the mRNA expression of glycoprotein hormone receptor 5, a stem cell marker, exerts an important effects on tumor proliferation, invasion and metastasis.
OBJECTIVE: To investigate the expressions of CXCL12/CXCR4 and glycoprotein hormone receptor 5 in human colorectal cancer tissues as well as their relationship with clinical and pathological characteristics.
METHODS: Totally 100 colorectal cancer patients admitted at Liaoning Cancer Hospital & Institute from January to June 2013 were enrolled as experimental group, and another 100 healthy volunteers served as control group. Immunohistochemical SP method was used to detect the expression of CXCL12, CXCR4 and glycoprotein hormone receptor 5 mRNA in human colorectal cancer tissues. We analyzed the correlation of CXCL12, CXCR4 and glycoprotein hormone receptor 5 mRNA expression with colorectal cancer patients’ age, sex, tumor size and site, lymphatic metastasis and prognosis.
RESULTS AND CONCLUSION: There was a higher expression of CXCR4 and glycoprotein hormone receptor 5 mRNA, but lower expression of CXCL12 mRNA in the human colorectal cancer tissues. The mRNA expression of CXCR4, CXCL12 and glycoprotein hormone receptor 5 showed no correlation with age, gender, tumor size and site of colorectal cancer patients, but was related to lymphatic metastasis. For colorectal cancer patients with lymphatic metastasis, the expression of CXCR4 and glycoprotein hormone receptor 5 mRNA was higher, but no change was found in the expression of CXCL12 mRNA. The expression of CXCR4 was increased with the degree of tumor malignancy as well as glycoprotein hormone receptor 5 expressed on the surface of gastrointestinal cancer and brain tumor stem cells. These findings indicate that the growth and metastasis of human colorectal cancer tissues are promoted by increasing the expression of CXCR4 and glycoprotein hormone receptor 5 in human colorectal cancer tissues; the CXCL12/CXCR4 biological axis and glycoprotein hormone receptor 5 are expected to become a new target therapy for tumor diagnosis and treatment.

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Key words: colorectal neoplasms, chemotactic factors, receptors, chemokine, chemokine CXCL12

中图分类号:

R394.2

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图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析及临床信息 所有参与者均进入结果分析，且2组参与者的年龄、性别等一般资料比较差异无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性。

2.2 趋化因子配体12在结直肠癌组织中的表达 虽然趋化因子配体12在结直肠癌组织和正常组织中均有出现，但与正常组织相比，结直肠癌组织中趋化因子配体12表达水平较低(P < 0.05，表1)。

2.3 趋化因子受体4在结直肠癌组织及匹配正常组织中的表达 与对照组相比，结直肠癌患者结直肠组织中趋化因子受体4表达水平明显上升(P < 0.05，表1)。

2.4 糖蛋白激素受体5 mRNA在结直肠癌组织及匹配正常组织中的表达与对照组相比，结直肠癌患者结直肠组织中干细胞标志物糖蛋白激素受体5 mRNA表达显著上升(P < 0.05，表1)。

2.5 年龄和性别对结直肠癌组织中趋化因子配体12、趋化因子受体4及干细胞标志物糖蛋白激素受体5 mRNA表达的影响 对60岁以上和以下患者进行观察，其结直肠癌组织趋化因子配体12、趋化因子受体4及糖蛋白激素受体5 mRNA的表达差异无显著意义(P > 0.05)；且不同性别患者结直肠癌组织趋化因子配体12、趋化因子受体4及糖蛋白激素受体5 mRNA的表达差异无显著意义(P > 0.05，表2)。

2.6 肿瘤原发部位、肿瘤大小对结直肠癌组织趋化因子配体12、趋化因子受体4、干细胞标志物糖蛋白激素受体5 mRNA表达的影响 经过对比观察，肿瘤原发部位无论是在直肠还是结肠，都对结直肠癌组织趋化因子配体12、趋化因子受体4、糖蛋白激素受体5 mRNA表达的差异无显著意义(P > 0.05)；肿瘤大小对结直肠癌组织趋化因子配体12、趋化因子受体4、糖蛋白激素受体5 mRNA表达的差异也无显著意义(P > 0.05，表3)。2.7 淋巴结转移对结直肠癌组织趋化因子配体12、趋化因子受体4及干细胞标志物糖蛋白激素受体5 mRNA表达的影响经过对比发现，有淋巴结转移的结直肠癌患者结直肠癌组织中趋化因子配体12、糖蛋白激素受体5 mRNA的表达都明显增高(P < 0.05)，而趋化因子受体4的差异无显著性意义(P > 0.05，表4)。

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引言

材料方法

设计：病例-对照观察。

时间及地点：实验于2013年1至6月在辽宁省肿瘤医院完成。

对象：选择2013年上半年在辽宁省肿瘤医院收治的结直肠癌患者。

诊断标准：根据卫生部指定的《结直肠癌诊疗规范(2010年版)》进行诊断^[3]。

纳入标准：①符合诊断标准。②参与者及家属对实验知情同意。

排除标准：有其他疾病者。

选择2013年1至6月在辽宁省肿瘤医院收治的100名结直肠癌患者作为实验组，其中男58例，女42例，年龄27-80岁，平均(60.0±9.6)岁。招募100名于2013年1至6月在辽宁省肿瘤医院门诊作健康体检的人群作为对照组，健康标准：经实验室检查，电生理检查，B超，X射线检查后的患者无任何循环、神经、消化、泌尿等系统疾病，且无任何精神疾病，各项体格检查指标均正常，无残疾，其中男54例，女46例，年龄25-75岁，平均(57.8± 7.8)岁。

方法：

免疫组织化学SP方法检测结直肠组织中趋化因子配体12和趋化因子受体4的表达：取患者的结直肠癌处癌变组织与健康志愿者相同部位正常组织，并进行冷冻保存。取冷冻保存的组织标本100-200 mg，采用免疫组织化学SP法检测两组组织中趋化因子配体12和趋化因子受体4表达含量^[4-6]。

实时反转录PCR方法检测结直肠组织中糖蛋白激素受体5 mRNA的表达：取患者的结直肠癌处癌变组织与健康志愿者相同部位正常组织，并进行冷冻保存。取冷冻保存的组织标本100-200 mg，参照试剂盒说明书步骤^[7]。然后采用Trizol法提取总RNA，对获得的RNA采用紫外分光光度计测量260和280 nm处的吸光度^[1^，^8-9]。按公式计算出RNA的浓度和纯度，实时反转录PCR方法分析结直肠组织中糖蛋白激素受体5 mRNA的表达。

mRNA表达与临床病理特征的相关性分析：分析趋化因子配体12、趋化因子受体4及干细胞标志物糖蛋白激素受体5 mRNA表达与结直肠癌患者年龄、性别、肿瘤大小、位置、淋巴转移以及预后等临床病理特征的相关性。

主要观察指标：结直肠组织中趋化因子配体12、趋化因子受体4及干细胞标志物糖蛋白激素受体5 mRNA表达。

统计学分析：选择SPSS 18.0进行数据统计，计量差异采用t 检验，当P < 0.05时，差异有显著性意义。

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讨论

结直肠癌是中国较为常见的恶性肿瘤，其发病率有上升的趋势，目前为我国发病的恶性肿瘤第4位^[10-12]。目前结直肠肿瘤干细胞是研究热点，其来源有多种猜测。①其可以来源于正常干细胞的突变。正常多潜能干细胞在激素的刺激、组织的损伤、化学刺激、辐射、感染等等可造成抑癌基因的失活或者癌基因的过度激活的条件下可以通过变异就可能转变成为肿瘤干细胞。而这些肿瘤干细胞长期的非正常增殖便会形成肿瘤。②来源于骨髓祖细胞的突变。肿瘤干细胞可以来源于组织特异的祖细胞，在对小鼠的研究中已被发现。③来源于体细胞的突变。在进行体外试验中，通过把成纤维细胞转入Sox2，Oct4，c-Myc和Kif4，转变成多能干细胞的细胞可以将成纤维细胞可以转变为多潜能干细胞，因此可推测体细胞经过一系列的有效地突变与干预因素可以转变成肿瘤干细胞。结直肠癌的发病原因很多，目前治疗方法大多集中于手术治疗，但是对于大多数患者预后效果都不是很好，而且给许多术后生活质量照成了重大影响^[13-15]。趋化因子配体12/趋化因子受体4生物学轴是近些年来被发现并处于研究的热潮之中，发现其对癌症特别是结直肠癌发生和发展有重要的作用。其由趋化因子配体12与其特异性受体趋化因子受体4相互作用而形成一个与细胞信息传递以及迁移有密切关系的偶联分子对^[16-18]。趋化因子受体4是肿瘤细胞上很常见的一种趋化因子的受体，同时也可以作为治疗肿瘤中的调节因子，目前对于趋化因子配体12与趋化因子受体4生物轴在乳腺癌、结肠癌已有充分的研究^[19-21]。趋化因子配体12/趋化因子受体4生物学轴在肿瘤的特异性转移中有重要作用，高表达趋化因子受体4的肿瘤细胞，可能在趋化因子配体12趋化、牵引下可以转移某些器官，从而形成器官特异性的转移，在乳腺癌、卵巢癌等癌等多种肿瘤中已经被发现^[2,22-23]。趋化因子配体12的高表达促进肿瘤原发灶内及其外周组织中新生血管形成，参与肿瘤细胞的增殖。糖蛋白激素受体5是近年来新发现的一种7次跨膜G蛋白偶联受体家族成员，是一种Wnt/P-catenin下游靶基因，其在胚胎发育和器官形成过程中发挥重要作用也有研究发现它是作为肠干细胞标记物，可在结直肠癌中出现过表达，甚至有人猜测它可能是一种结直肠癌干细胞标记物。研究证实，糖蛋白激素受体5 mRNA可能通过增强结直肠癌干细胞的自我增殖再生能力，从而加速了肿瘤细胞增殖、转移和降低了未分化的程度。此外，其可以强化肿瘤细胞对化疗和放疗的抵御能力，从而增强了患者对肿瘤治疗的耐受性，容易导致肿瘤的复发，治疗效果也不佳。此外，有研究还发现糖蛋白激素受体5可在人类肝癌、食管腺癌和皮肤基底细胞癌等中过度表达。人类糖蛋白激素受体5基因在身体大多数细胞均有表达^[24-26]。人类糖蛋白激素受体5基因可以参与调控Wnt信号通路，对人体的胚胎发育、干细胞的增殖以及肿瘤的形成发展有重要作用^[27-29]。Wnt信号通路的激活可以引起糖蛋白激素受体5的表达显著升高，此会对肠上皮细胞的恶性转化中起促进作用。糖蛋白激素受体5作为干细胞标记物，可反映干细胞的增值活跃情况^[29-31]。此外，人类糖蛋白激素受体5基因可以随结直肠癌的恶性程度的增高而表达增高，其活化增值表达很大程度上是结直肠癌恶化程度增高的信号。对于趋化因子配体12/趋化因子受体4轴、干细胞标志物糖蛋白激素受体5基因的研究目前在国际上很受推崇，并在乳腺癌等癌症的诊断与治疗中切的很大进展^[32-34]。

通过探讨人结直肠癌组织中趋化因子配体12/趋化因子受体4轴、干细胞标记物糖蛋白激素受体5基因的表达变化，可以探索其与临床病理特征间的关系^[35-37]。进而发现结直肠癌的新的发病机理，进而寻求能将其研究结果运用于结直肠癌的诊断与治疗当中^[38-40]。实验结果显示趋化因子受体4、糖蛋白激素受体5 mRNA在结直肠癌组织中均有较高的表达率，而趋化因子配体12 mRNA表达率降低。趋化因子受体4、糖蛋白激素受体5 mRNA、趋化因子配体12 mRNA三者与结直肠癌患者的年龄、性别等患者临床特征无相关性，与结直肠癌的发病位置及其大小也无相关性；与结直肠癌组织是否淋巴转移具有相关性，伴有淋巴转移的结直肠癌组织中糖蛋白激素受体5 mRNA和趋化因子受体4的表达率相比没有淋巴道转移的结直肠癌组织显著升高，而趋化因子配体12 mRNA表达有显著下降。趋化因子受体4、糖蛋白激素受体5 mRNA、趋化因子配体12 mRNA三者在结直肠癌中较正常相比均有了统计学意义变化。所以而于临床而言，这三项指标便可以作为结直肠是否癌变的一项指标来检测^[41-43]。另外，目前对趋化因子配体12与其受体趋化因子受体4的相互作用，可以运用相应的受体拮抗药或者阻断药来阻止二者相互结合，进而抑制结直肠癌的增殖和侵袭及转移^[44-46]。比如，有实验通过利用RNA干扰技术，利用siRNA能抑制趋化因子受体4的表达的特性，不仅减少了乳腺癌细胞在体外的趋化性转移，而且减少了体内原发癌的形成和抑制了癌细胞的增殖。该技术在乳腺癌等癌症中的成功应用，对乳腺癌等癌症的治疗起到了良好作用^[47-49]。相信在不久的将来，随着对结直肠癌研究的深入，该生物轴以及类似的治疗方法一定能在结直肠癌治疗中的发挥重要功效。

综上所述，趋化因子配体12/趋化因子受体4轴、干细胞标志物糖蛋白激素受体5基因在结直肠癌中的表达变化对于结直肠癌的临床诊断和治疗具有重大意义。趋化因子受体4的表达升高以及趋化因子配体12 mRNA的表达降低说明患者患结直肠癌可能性大。当然，趋化因子配体12/趋化因子受体4生物轴在结直肠癌的筛查、治疗中的研究还需要进一步深入^[50-51]。糖蛋白激素受体5 mRNA的表达升高也说明患者患结直肠癌的概率增大，但目前对其的机制仍不够明确。随着趋化因子配体12/趋化因子受体4以及干细胞标志物糖蛋白激素受体5基因在结直肠癌中表达规律及作用机制的深入的研究，其可以为结直肠肿瘤的早期浸润的诊断和临床治疗提供新的依据和办法^[52-54]。人类糖蛋白激素受体5基因的表达增高对于结直肠癌的恶化具有促进作用，近年来对其研究也正在不断深入，试图探索发现其促癌作用的内在机制，从而对其实施调控，以期让其成为肿瘤治疗新靶点。

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