成纤维细胞生长因子受体1，2在小鼠肾发育中的动态表达

doi:10.12307/2024.172

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (25): 4018-4021.doi: 10.12307/2024.172

• 干细胞因子及调控因子 stem cell factors and regulatory factors • 上一篇下一篇

成纤维细胞生长因子受体1，2在小鼠肾发育中的动态表达

薄双玲，马太芳，白慧健，杨羽甜，孙亚洁，赵欣晨

山西医科大学汾阳学院组织学与胚胎学教研室，山西省汾阳市 032200

收稿日期:2023-05-13 接受日期:2023-06-19 出版日期:2024-09-08 发布日期:2023-11-23
作者简介:薄双玲，女，1979年生，山西省定襄县人，汉族，2008年锦州医科大学毕业，硕士，讲师，主要从事肾脏发生发育的研究。
基金资助:
吕梁市重点研发计划项目(2020SHFZ43)，项目负责人：薄双玲；山西医科大学汾阳学院大学生创新创业训练项目(FDC202112)，项目负责人：杨羽甜

Dynamic expression of fibroblast growth factor receptors 1 and 2 in mouse kidney development

Bo Shuangling, Ma Taifang, Bai Huijian, Yang Yutian, Sun Yajie, Zhao Xinchen

Department of Histology and Embryology, Fenyang College of Shanxi Medical University, Fenyang 032200, Shanxi Province, China

Received:2023-05-13 Accepted:2023-06-19 Online:2024-09-08 Published:2023-11-23
About author:Bo Shuangling, Master, Lecturer, Department of Histology and Embryology, Fenyang College of Shanxi Medical University, Fenyang 032200, Shanxi Province, China
Supported by:
Luliang Key Research and Development Project, No. 2020SHFZ43 (to BSL); Innovation and Entrepreneurship Training Program for College Students of Fenyang College of Shanxi Medical University, No. FDC202112 (to YYT)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

成纤维细胞生长因子受体：是一类跨膜的酪氨酸激酶受体，结构包括胞外配体结合区、跨膜区和细胞内激酶区域，其与配体结合参与了血管生成、伤口愈合、胚胎发育等过程。
输尿管芽：人胚第5周初，中肾管近泄殖腔处向胚体的背外侧头端发出的一盲管，能诱导周围的中胚层细胞向其末端聚集、包绕，形成生后肾组织，二者相互诱导，共同分化形成后肾。

背景：在肾发育过程中，成纤维细胞生长因子受体1，2的时空表达仍是一个有争议的问题，且其与肾脏发育的关系尚不清楚。

目的：观察成纤维细胞生长因子受体1，2在小鼠肾发育过程中的动态表达，探求它们与肾发生发育的关系。
方法：培育不同发育阶段的胎鼠(E12，14，16，18 d)和仔鼠(N1，3，7，14，24，40 d)，应用免疫组织化学技术观察成纤维细胞生长因子受体1，2在不同肾组织中的时空表达，结合体视学和Western blot对它们的表达进行定量分析。

结果与结论：①免疫组化显示：在E12 d时，成纤维细胞生长因子受体1主要定位在输尿管芽尖端的生后肾组织，随后表达在各期未成熟的肾小体、部分远曲小管和毛细血管袢，反应部位主要集中在生肾区；而成纤维细胞生长因子受体2开始即在输尿管芽和生后肾组织中均有表达，随着后肾发育，定位于未发育成熟的各期肾小体、远端小管、集合管和髓袢细段，成熟肾小体表达微弱；②体视学和Western blot检测显示：成纤维细胞生长因子受体1在生前表达较高，出生后逐渐下降，N7 d后表达很低；成纤维细胞生长因子受体2在肾脏的表达随着胚(日)龄的增加而升高，N7 d后趋于稳定；③结果表明：在肾的发育过程中，成纤维细胞生长因子受体1，2呈一定的时空性表达，推测二者可能参与了肾单位的发育与成熟，而在输尿管芽分支和形态的形成过程中，成纤维细胞生长因子受体2的作用更为显著。

https://orcid.org/0009-0006-6593-4439 (薄双玲)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 成纤维细胞生长因子, 受体, 小鼠, 肾脏, 发育, 免疫组织化学, 免疫印迹

Abstract: BACKGROUND: The temporal and spatial expression of fibroblast growth factor receptors 1 and 2 remains a controversial issue during kidney development, so the relationship between them and kidney development remains unclear.
OBJECTIVE: To observe the dynamic expression of fibroblast growth factor receptors 1 and 2 during kidney development of mice, and to investigate the relationship between them and kidney development.
METHODS: The kidneys of fetal mice [embryotic days (E) 12, 14, 16, and 18] and neonatal mice [neonatal days (N) 1, 3, 7, 14, 24, and 40] were selected to examine the temporal and spatial expression of fibroblast growth factor receptors 1 and 2 by immunohistochemistry method in kidney tissues, and quantitative analysis was performed using western blot assay.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Immunohistochemistry showed that fibroblast growth factor receptor 1 was mainly localized in metanephric tissue surrounding the tip of the ureteral bud at E12. Subsequently, fibroblast growth factor receptor 1 was expressed in immature renal corpuscles at various stages, some distal convoluted tubules and capillary loops. The positive site was mainly concentrated in the generative region. Fibroblast growth factor receptor 2 was initially expressed in both ureteral buds and metanephric tissue. Fibroblast growth factor receptor 2 was localized in immature renal corpuscles, distal tubules, collecting ducts and thin segments of medullary loops with kidney development. However, the expression of renal corpuscles was weak. (2) Stereology and western blot assay showed that the expression of fibroblast growth factor receptor 1 was high before birth and gradually decreased after birth, while the expression was very low after N7 day. The expression level of fibroblast growth factor receptor 2 increased gradually with the kidney development and tended to be stable after N7 day. (3) The results exhibit that fibroblast growth factor receptors 1 and 2 are expressed spatially and temporally during kidney development. It is speculated that fibroblast growth factor receptors 1 and 2 may influence nephron development and maturation, and fibroblast growth factor receptor 2 is critical during the formation of ureteral buds and morphology.

Key words: fibroblast growth factor, receptor, mouse, kidney, development, immunohistochemistry, western blotting

中图分类号:

薄双玲, 马太芳, 白慧健, 杨羽甜, 孙亚洁, 赵欣晨 . 成纤维细胞生长因子受体1，2在小鼠肾发育中的动态表达[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(25): 4018-4021.

Bo Shuangling, Ma Taifang, Bai Huijian, Yang Yutian, Sun Yajie, Zhao Xinchen. Dynamic expression of fibroblast growth factor receptors 1 and 2 in mouse kidney development[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(25): 4018-4021.

图/表（结果） 3

2.1 免疫组织化学染色结果 FGFR1在E12 d时表达在输尿管芽顶端的生后肾组织，见图1A，随着胚龄增加，FGFR1主要定位在小泡体、逗号小体、S小体、毛细血管襻期等未成熟期肾小体，尤其在逗号小体和S小体中表达较强，见图1B。从E18 d开始，随着早期髓质、髓放线的出现，FGFR1表达在远端小管曲部，见图1C。N7 d以后，生肾区消失，结构接近成鼠肾脏，FGFR1在肾小体和肾小管表达均微弱，见图1D，仅在髓质毛细血管袢表达较强，见图1E。在E12 d时，FGFR2在输尿管芽和生后肾组织均有表达，见图1a，随着胚胎发育FGFR2定位在发育早期的肾小体、部分肾小管，见图1b，c，N7 d后主要定位于远曲小管、远直小管、集合管和髓袢细段，而近端小管、肾脏间质未见表达，见图1d，e，阴性对照见图1F，f。

2.2 体视学测量结果从E12 d到N40 d，随着小鼠肾脏的发生发育，FGFR1在肾组织中表达的体密度值逐渐降低，E14 d、E18 d、N1 d、N3 d、N7 d的体密度值与前一组比较有显著差异(P < 0.05)，N7 d后降至最低，并趋于稳定；FGFR2表达的体密度值则逐渐递增，E18 d、N1 d、N3 d、N7 d、N714 d体密度值与前一组比较有显著差异(P < 0.05)，于N7 d后趋于平稳，见图2。

2.3 Western blot检测结果以β-actin为内参，进行条带的半定量分析，结果显示，随着胚日龄增加，FGFR1的吸光度值逐渐降低，N1 d后降幅明显，N7 d后趋于平缓；FGFR2的吸光度值缓慢增加，N7 d达到峰值后趋于平稳。统计学分析，组间差异有显著性意义(P < 0.05)，见图3。

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引言

材料方法

1.1 设计动物实验研究，样本的均数比较采用单因素方差分析。
1.2 时间及地点实验于2021年3月至2022年11月在山西医科大学汾阳学院科技中心完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物健康育龄ICR小鼠55只(雄性15只，雌性40只)，体质量25-27 g，购于山西医科大学动物实验中心，动物合格证号：SCXK(晋)2019-0004。实验方案经山西医科大学汾阳学院伦理委员会审查批准(批件号为：2023013)。
1.3.2 实验用主要试剂兔抗小鼠FGFR1、FGFR2多克隆抗体(Cell Signaling Technology)；抗兔免疫组化检测试剂盒(Proteintech)；Western blot试剂：BCA蛋白浓度测定试剂盒、凝胶试剂盒、胎牛血清等均购自Sigma公司。
1.4 实验方法
1.4.1 肾标本制备按照雌雄1∶1同笼饲养小鼠，每日早8：00时、晚6：00时观察受孕情况，看到乳白色阴道栓记为胚龄(Embryonic day，E)0 d。受孕后雌鼠分笼饲养，同上每日2次观察仔鼠出生情况，看到仔鼠出生记为生后(Neonatal
day，N)0 d。受孕雌鼠随机分为10组，每组4只，同一孕鼠取子代2只作为研究对象。用3%戊巴比妥钠麻醉孕鼠，剖腹取出胎鼠，剥离胎衣胎盘，生理盐水清洗，E12 d全胚放入100 g/L多聚甲醛中固定，E14，16，18 d仅取左肾固定，N1，3，7，14，24，40 d仔鼠麻醉后同样取左肾固定，脱水包埋，制成5 μm厚的连续切片。胎鼠和仔鼠右肾均取材后迅速冷冻保存，供Western blot使用。
1.4.2 免疫组织化学染色制备好的石蜡切片脱蜡复水后，用pH 6.0的柠檬酸缓冲液进行微波热修复15 min，自然冷却至室温；滴加体积分数为3% H2O2室温孵育10 min，清除内源性过氧化物酶；山羊血清室温封闭1 h，滴加FGFR1或FGFR2一抗(1∶300稀释)4 ℃过夜；次日复温后0.01 mol/L PBS洗3次，滴加二抗1 h，DAB显色3-5 min，常规脱水封固后光镜观察，0.01 mol/L PBS代替一抗作为阴性对照。
1.4.3 体视学测量每个肾脏的免疫组化切片等间隔选取5张，用油镜观察，每张切片按“S”形随机选出5个阳性视野，在方格测试系统中采用点计数法，分别计算FGFR1和FGFR2表达的体密度值[20]，计算公式为：VV=ΣPX/ΣPC[21]，其中PX为在阳性表达的输尿管芽、生后肾组织、肾小体和肾小管内方格测试系统落的点数，PC为在测量肾组织中方格测试系统落的点数。
1.4.4 Western blot检测取E14，16，18 d和N1，3，7，24，40 d 冷冻待用的右肾组织，称质量后冰浴中加入4倍体积的裂解液，使用玻璃匀浆器研磨组织或反复多次超声后，置冰上裂解30 min，4 ℃离心后提取上清液，BCA检测试剂盒测蛋白质浓度。每个样品取15 μL与5×SDS上样缓冲液混合，煮沸5 min蛋白变性后，放冰箱保存。灌胶上样电泳后，将目标蛋白湿转到PVDF膜上，在50 g/L 脱脂奶粉中封闭2.5 h，加入兔抗鼠 FGFR1、FGFR2抗体(1∶1 000稀释)，4 ℃冰箱孵育过夜，TBST清洗，用碱性磷酸酶标记二抗(1∶1 500稀释)室温摇床孵育2 h，反应后的PVDF膜在化学发光试剂中反应曝光，用 Fluorchem V2.0系统测定条带的吸光度值，目的蛋白与β-actin的比值表示该蛋白相对表达水平。
1.5 主要观察指标 ①免疫组化观察小鼠肾脏发生发育过程中FGFR1和FGFR2的时空表达；②Western blot测定不同发育时期小鼠肾组织内FGFR1和FGFR2的蛋白水平。
1.6 统计学分析实验数据用x±s表示，采用SPSS 20.0统计软件进行分析，样本的均数比较采用单因素方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。文章统计学方法已经山西医科大学汾阳学院统计学专家审核。

讨论

FGFs家族在整个胚胎和出生后的发育过程中都起着重要的作用，在成人也参与调节多种稳态功能，FGF信号异常会导致许多先天性疾病和多种癌症[22-23]。哺乳动物肾脏由输尿管芽和生后肾组织发育而来，已经证实，肾脏在发育过程中表达多种FGFs和FGFRs[24]。FGF信号通路对输尿管芽分支、形态形成和肾单位成熟至关重要，已被证实作用明显的3种受体中，FGFRL1被认为可能是一种诱饵受体，与提高其他FGFR的周转率有关[16，24]，而FGFR1、FGFR2则与肾脏发生发育的关系更为密切[25]。
为探讨FGFR1、FGFR2与肾脏发生发育的关系，该研究利用免疫组织化学染色结合体视学方法、Western blot检测各期肾组织中FGFR1、FGFR2的表达情况。在肾脏发生早期，这2种蛋白的定位尚存有争议，有学者认为，FGFR1和FGFR2在输尿管芽均有表达[18，26]，但该研究结果显示FGFR1广泛分布于输尿管芽分支尖端的生后肾组织，FGFR2定位于输尿管芽和生后肾组织，这与TRUEB等[24，27]的研究结果相一致。所以，作者推测FGFR2对正常输尿管芽的分支、形态发生的调节更为重要。基因敲除实验也证实了这点，FGFR2基因敲除后，肾脏体积、输尿管芽分支、肾单位和集合管的数量均减少[28]。在肾小体发生发育过程中，小泡体期、逗号小体期、S型小体期、毛细血管襻期等未成熟的肾小体上皮中均可见到FGFR1和FGFR2的阳性表达，这表明他们在肾小体形成和成熟过程中同样发挥着一定的作用。先前的研究证实，FGFR1和FGFR2在维持肾单位祖细胞方面具有积极作用[29]，在pax3阳性细胞中，FGFR1和FGFR2双敲除小鼠表现为出生后肾组织严重缺陷，而FGFR1或FGFR2缺陷小鼠具有发育良好的肾脏，这些结果表明FGFR1和FGFR2可能在建立和维持早期生后肾组织中还有冗余作用[19]，而其具体机制还有待于进一步研究。肾小管的发育经历了分化早期、发育期和成熟期3个阶段，FGFR1仅表达在发育期的肾小管，且表达较少；而FGFR2广泛表达于分化早期、发育期和成熟以后的远端小管、集合管，不仅与它们的分化发育有关，而且与远端小管、集合管的形态结构完善以及功能维持密切相关。
体视学分析和Western blot结果显示，在肾脏发育过程中，FGFR1主要在胚胎时期表达较高，N7 d以后明显下降，提示在输尿管芽的诱导下，它主要参与了生后肾组织逐渐分化形成肾小体的过程，N7 d生肾区消失以后，FGFR1则仅表达在一些血管内皮，故而表达量明显下降；FGFR2的表达情况正好相反，随着小鼠肾脏发育，表达量逐渐增多，参与了远端小管和集合管的发育全过程，并推测其可能在肾发育成熟后发挥维持功能等更重要的作用。
综上所述，在肾脏发育中，FGFR1和FGFR2与配体结合，激活信号通路，不仅可以调节输尿管芽的早期发育和肾单位的形成，而且还协同维持肾小体祖细胞的活性，促进间质与上皮细胞的分化和增殖，维持肾发育的正常进行。已有研究发现，后肾间充质中FGFR1和FGFR2的缺失可导致肾再生障碍性疾病[25]，在膀胱发育过程中，FGFR1和FGFR2表达在膀胱间充质，FGFR2缺失可导致输尿管异常插入膀胱，反流增加，膀胱固有层增厚，平滑肌相应减少，出生后柔顺性差，收缩间隔缩短[27]。而在急性肾损伤时，它们还能促进细胞增殖修复，甚至导致肾脏的纤维化加剧[30]。因此，FGFR1和FGFR2的病理性激活是许多疾病的基础，进一步研究FGF/FGFR信号通路与肾脏的关系，将为肾脏疾病的新疗法提供新思路。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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