非血缘脐血移植后肠道急性移植物抗宿主病的特点分析

doi:10.12307/2024.195

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (25): 3955-3959.doi: 10.12307/2024.195

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非血缘脐血移植后肠道急性移植物抗宿主病的特点分析

涂美娟1，2，张春丽2，邓莉2，方冰2，孙光宇2，朱小玉2，章新琼1

1安徽医科大学护理学院，安徽省合肥市 230601；2中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)血液科，安徽省合肥市 230001

收稿日期:2023-07-26 接受日期:2023-09-11 出版日期:2024-09-08 发布日期:2023-11-23
通讯作者: 章新琼，硕士，教授，硕士生导师，安徽医科大学护理学院，安徽省合肥市 230601
作者简介:涂美娟，女，1979年生，主管护师，主要从事血液病临床护理及管理方面的研究。
基金资助:
2022年安徽省卫生健康科研项目重点项目(AHWJ2022a011)，项目负责人：朱小玉

Characteristics of acute graft-versus-host disease of the intestine after unrelated cord blood transplantation

Tu Meijuan1, 2, Zhang Chunli2, Deng Li2, Fang Bing2, Sun Guangyu2, Zhu Xiaoyu2, Zhang Xinqiong1

1School of Nursing, Anhui Medical University, Hefei 230601, Anhui Province, China; 2Department of Hematology, First Affiliated Hospital (Anhui Provincial Hospital) of University of Science and Technology of China, Hefei 230001, Anhui Province, China

Received:2023-07-26 Accepted:2023-09-11 Online:2024-09-08 Published:2023-11-23
Contact: Zhang Xinqiong, Master, Professor, Master’s supervisor, School of Nursing, Anhui Medical University, Hefei 230601, Anhui Province, China
About author:Tu Meijuan, Nurse-in-charge, School of Nursing, Anhui Medical University, Hefei 230601, Anhui Province, China; Department of Hematology, First Affiliated Hospital (Anhui Provincial Hospital) of University of Science and Technology of China, Hefei 230001, Anhui Province, China
Supported by:
Key Health Research Project in Anhui Province in 2022, No. AHWJ2022a011 (to ZXY)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

肠道急性移植物抗宿主病：是一种在异基因造血干细胞移植后常见的严重并发症，表现为供者免疫细胞攻击受者的组织，特别是肠道组织，导致肠道炎症和损伤，症状包括腹泻、腹痛、黏液便等，严重者可能出现肠梗阻等并发症。
预处理方案：是指在异基因造血干细胞移植前给予受者一定的预处理，通常包括化疗、放疗等，旨在消除受者的异常免疫系统，为干细胞移植提供合适的环境。预处理方案的选择影响着移植的成功率和预后情况。

背景：尽管非血缘脐血移植有望成为治愈恶性血液病的重要方法，但移植后肠道急性移植物抗宿主病方面的表现及临床特点仍然需要深入研究。

目的：分析非血缘脐血移植后发生肠道急性移植物抗宿主病的临床特点。
方法：2016年12月至2020年12月中国科学技术大学附属第一医院血液科造血干细胞移植亚专科668例恶性血液病患者接受非血缘脐血移植治疗，其中138例发生肠道急性移植物抗宿主病，男性76例，女性62例，移植时中位年龄13(1-62)岁。所有患者采取清髓性不含抗人胸腺细胞球蛋白方案进行预处理，以及采用环孢素A联合霉酚酸酯预防移植物抗宿主病。

结果与结论：①非血缘脐血移植后肠道急性移植物抗宿主病患者均出现不同程度的腹泻，粪便为黄绿色以及黄褐色水样便或者黏液便，其中53例(38.4%)患者出现血便，82例(57.9%)患者伴有皮肤受累，18例(13.0%)患者继发肠道细菌感染，90例(65.2%)患者合并巨细胞病毒血症；②进一步比较1-2级肠道急性移植物抗宿主病(70例，50.7%)与3-4级肠道急性移植物抗宿主病(68例，49.3%)患者的临床特点，发现3-4级肠道急性移植物抗宿主病患者年龄大于1-2级肠道急性移植物抗宿主病患者(P < 0.001)，更易合并巨细胞病毒血症(P=0.035)，腹泻持续时间更长(P=0.00)，住院时间也明显增加(P < 0.001)，而两组患者在性别、移植前疾病状态、供受者HLA匹配度、疾病诊断、合并皮肤急性移植物抗宿主病、继发肠道感染率等方面无显著差异；③结果表明：非血缘脐血移植后肠道急性移植物抗宿主病的临床特点比较复杂，严重影响患者的预后和生活质量，需要及早识别，精准治疗。

https://orcid.org/0009-0001-7156-014X (涂美娟)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 非血缘脐血移植, 急性移植物抗宿主病, 肠道急性移植物抗宿主病, 腹泻

Abstract: BACKGROUND: Despite unrelated cord blood transplantation is expected to become an important method for treating malignant hematological diseases, the manifestation and clinical characteristics of acute graft-versus-host disease in the gastrointestinal tract still require further in-depth investigation.
OBJECTIVE: To analyze the clinical characteristics of intestinal acute graft-versus-host disease after unrelated cord blood transplantation.
METHODS: A retrospective analysis was conducted on 668 malignant hematological disease patients after unrelated cord blood transplantation who underwent hematopoietic stem cell transplantation subspecialty in the Department of Hematology, First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China from December 2016 to December 2020. Among them, clinical data of 138 patients with intestinal acute graft-versus-host disease were analyzed, including 76 males and 62 females, with a median age of 13 (1-62) years. All patients were treated with a myeloablative regimen (without antihuman thymocyte globulin) and cyclosporin A combined with mycophenolate mofetil to prevent graft-versus-host disease.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The patients with intestinal acute graft-versus-host disease had diarrhea of varying degrees, most of which were yellow-green, yellow-brown watery stools or mucous stools. 53 patients (38.4%) had blood stools, 82 patients (57.9%) had skin involvement, 18 patients (13.0%) had a secondary intestinal bacterial infection, and 90 patients (65.2%) had cytomegaloviremia. (2) The clinical characteristics of patients (70 cases, 50.7%) with grade 1-2 intestinal acute graft-versus-host disease were compared with those (68 cases, 49.3%) with grade 3-4 intestinal acute graft-versus-host disease. It was found that the age of grade 3-4 intestinal acute graft-versus-host disease patients was higher than that of grade 1-2 intestinal acute graft-versus-host disease patients (P < 0.001), and they were complicated with cytomegaloviremia probably (P=0.035). Diarrhea lasted longer (P=0.00) and the length of hospital stay increased substantially (P < 0.001). However, there were no significant differences in recipient gender, pre-transplant disease status, HLA matching, diagnosis, combined skin graft-versus-host disease, and secondary intestinal infection rate in patients of the two groups. (3) These findings conclude that the clinical characteristics of intestinal acute graft-versus-host disease after unrelated cord blood transplantation are complex, which affects the prognosis and quality of life of patients seriously and requires early identification and precise treatment.

Key words: unrelated cord blood transplantation, acute graft-versus-host disease, intestinal acute graft-versus-host disease, diarrhea

中图分类号:

涂美娟, 张春丽, 邓莉, 方冰, 孙光宇, 朱小玉, 章新琼. 非血缘脐血移植后肠道急性移植物抗宿主病的特点分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(25): 3955-3959.

Tu Meijuan, Zhang Chunli, Deng Li, Fang Bing, Sun Guangyu, Zhu Xiaoyu, Zhang Xinqiong. Characteristics of acute graft-versus-host disease of the intestine after unrelated cord blood transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(25): 3955-3959.

图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析 138例患者全部进入结果分析，无脱落。
2.2 肠道aGVHD患者的总体临床特征移植后肠道aGVHD患者均出现不同程度的腹泻，粪便可为黄绿色或黄褐色，性状为水样便或黏液便，53例(38.4%)患者伴有血便，124例(89.9%)患者伴有轻度的腹痛，94例(68.1%)患者需要使用止痛药物。中位腹泻次数15(4-30)次/d，中位持续时间21(3-87) d。所有肠道aGVHD均在移植后2个月内出现症状，最早出现于移植后第8天，考虑是非血缘脐血移植后红细胞增多综合征迁延所致，最晚出现在移植后第44天，中位时间为移植后第13天。17例(12.3%)患者伴移植后相关血小板减少性微血管病。82例(59.4%)患者皮肤受累，18例(13.0%)患者继发肠道细菌感染，90例(65.2%)患者合并巨细胞病毒血症。
2.3 1-2级肠道aGVHD与3-4级肠道aGVHD患者临床特点比较共有138例肠道aGVHD患者，根据MAGIC诊断标准，1-2级和3-4级患者分别为70例(50.7%)和68例(49.3%)，其中1级肠道aGVHD 33例(23.9%)，2级肠道aGVHD 37例(26.8%)，3级肠道aGVHD 36例(26.1%)，4级肠道aGVHD 32例(23.2%)。分析两组患者一般情况，3-4级组患者年龄大于1-2级组，中位年龄分别是19(1-62)岁、11(1-60)岁(P=0.010)。3-4级组合并巨细胞病毒血症患者有48例(53.3%)，而1-2级组合并巨细胞病毒血症患者有42例(46.7%)，两组差异有显著性意义(P=0.035)。3-4级组中位腹泻持续时间及住院时间显著长于1-2级组，分别为31 d vs.18 d(P < 0.001)，61 d vs. 54 d(P < 0.001)。两组患者性别、相关疾病诊断、患者移植前疾病状态、HLA相合度、合并皮肤aGVHD以及继发肠道感染发生率差异无显著性意义(P > 0.05)。肠道症状好转后两组患者白蛋白检测值亦无显著差异，见表2。

2.4 肠道aGVHD患者转归发生肠道aGVHD患者共死亡51例(37.0%)，原发病复发8例(5.8%)，好转79例(57.2%)。1-2级肠道aGVHD患者共死亡25例(35.7%)，原发病复发5例(7.1%)；3-4级肠道aGVHD患者共死亡26例(38.2%)，原发病复发3例(4.4%)。两组患者的总生存率无统计学差异(P=0.65)，见图1。

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引言

材料方法

1.1 设计回顾性分析临床资料，采取了对照研究方法，所有资料采用SPSS 23.0软件进行统计及相关数据分析。
1.2 时间及地点 2016年12月至2020年12月在中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)造血干细胞移植亚专科完成。
1.3 对象回顾性分析中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)血液科造血干细胞移植亚专科2016-12-30/2020-12-30期间668例接受非血缘脐血移植的恶性血液病患者电子病例，共138例(20.7%)患者移植后诊断为肠道aGVHD，全部患者随访日期截至2021-12-30，中位随访时间20个月(1-61个月)。138例患者中男76例，女62例；中位年龄13(1-62)岁；主要诊断为急性髓系白血病65例(47.1%)，急性淋巴细胞白血病56例(40.6%)，骨髓增生异常综合征14例(10.1%)，急性混合细胞白血病2例(1.4%)，慢性粒细胞性白血病急性淋巴变性1例(0.7%)。大多数患者移植前疾病状态为完全缓解(complete remission，CR)期，CR期移植的患者有108例(78.3%)，未缓解期移植的患者有30例(21.7%)。138例患者均采用清髓的脐血移植方案。
该研究的实施符合中国科学技术大学附属第一医院(安微省立医院)的相关伦理要求(医院伦理批件号：2023-RE-127)。回顾性研究通常不要求直接获得患者的知情同意，因为研究所使用的数据已经匿名处理，不会泄露患者的个人隐私。
1.4 方法

1.4.1 aGVHD的诊断及分级参照aGVHD国际联盟(MAGIC)分级标准及中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅲ)——(2020年版)急性移植物抗宿主病的定义、诊断及鉴别诊断[5，7]。①肠道aGVHD：患者移植后有下消化道症状，表现为水样腹泻、腹痛、便血或肠梗阻。常伴随皮肤和(或)肝脏损害，病原学检查阴性，正规抗感染治疗无效，而调整免疫抑制剂的剂量治疗有效。需排除感染性腹泻(包括病毒细菌、真菌、寄生虫引起的腹泻等)及移植相关毒性腹泻。肠道aGVHD的分级分度参照指南及国际标准，见表1[5，7-8]。②皮肤aGVHD：患者皮肤出现斑丘疹，始于面部、头颈部、耳后部和肩部，累及部分涉及手掌和足心。患者可出现轻度瘙痒、疼痛，一般无明显不适。

1.4.2 其他移植相关并发症的诊断标准 ①植入前综合征[9]：非血缘脐血移植患者在中性粒细胞植入前出现了非感染性发热或非药物所致的红斑性皮疹，可伴有非心源性水种、腹泻和/或黄疸等系列临床表现，即为植入前免疫反应。②巨细胞病毒血症：患者外周血PCR检测巨细胞病毒DNA阳性。③移植后相关血小板减少性微血管病：参照2021年版中国专家共识，造血干细胞移植相关血栓性微血管病根据血小板减少、乳酸脱氢酶升高、贫血、外周血可见破碎红细胞的临床特点进行诊断[10]，临床可出现血小板减少、微血栓形成、微血管性溶血性贫血和多器官功能障碍等严重并发症，同时可伴有肾功能不全、不同程度血压升高、神经系统症状和水肿。
1.4.3 出现肠道aGVHD时相关检查患者出现腹泻症状时即留粪便标本行镜下大便分析，并定期复查粪便常规，评估伴随症状和疼痛情况，疼痛评分：成年人参照数字分级法(NRS)，儿童参照面部表情评估量表法(FLACC)[11]。同时进行白蛋白检测，评估其营养状态。
1.4.4 预防和治疗aGVHD方案全部患者采用霉酚酸酯联合环孢素A的预防方案[12]。
1.5 主要观察指标 ①年龄分布、患者腹泻情况，记录腹泻次数、腹泻的性状(如黄绿色、黄褐色、水样便、黏液便等)以及是否伴有血便；②患者的腹痛、皮肤受累、肠道细菌感染情况，是否合并有巨细胞病毒血症、患者的住院时间以及生存率，包括总体生存率以及肠道aGVHD 1-2级与3-4级患者的生存率。
1.6 统计学分析所获资料均采用SPSS 23.0软件进行相关统计和数据分析。所有统计学检验均为双侧检验。两组样本之间的分类变量比较主要采用卡方检验，而连续型变量的比较采用Mann-Whitney U检验。P < 0.05为差异有显著性意义。文章统计学方法已经通过中国科学技术大学附属第一医院生物统计学专家审核。

讨论

异基因造血干细胞移植后的疾病复发和GVHD是最常见的2种潜在死亡原因[5，12]。aGVHD发生的风险与供者和受者之间的HLA差异、患者年龄、所使用的预处理方案以及移植方式相关[13-16]。aGVHD最常累及器官依次为皮肤、消化道及肝脏。胃肠道aGVHD是导致aGVHD相关死亡的主要原因。该研究比较了1-2级肠道aGVHD和3-4级肠道aGVHD患者临床特点，发现受者年龄会导致肠道aGVHD严重程度增加，但未发现预处理方案、HLA匹配度不同对aGVHD严重程度造成影响，这可能与所选择的病例均为清髓性预处理方案有关。
目前急性GVHD的病理生理学机制尚未明确。多数研究认为供者来源的效应型T细胞异常激活和炎症因子释放是介导患者组织损伤的主要原因，这可能与患者体内抗原提呈细胞的功能异常有关[17]。另外，患者移植后使用多种免疫抑制剂可能导致体内调节性T细胞功能下调，从而进一步降低供者淋巴细胞对患者组织的免疫耐受。移植后出现肠道aGVHD患者，镜检可观察到肠上皮结构明显破坏，尤其是肠道干细胞、潘氏(Paneth)细胞和杯状细胞减少，由此引起组织结构完整性的破坏，以及患者移植前预处理方案相关的胃肠道副反应，粒细胞缺乏期广谱抗生素的应用可导致肠道微生物群的失衡，加剧消化道aGVHD的发生发展，且多个研究证实肠道微生物失衡的程度与胃肠道aGVHD的预后相关[18]。此外，艰难梭菌被认为是免疫失调的潜在触发因素，可能通过局部免疫激活并促进aGVHD的发展[19]。该研究中3-4级肠道aGVHD患者中位年龄显著大于1-2级患者，这可能与预处理方案中化疗药物使用剂量以及肠道干细胞数量随年龄增加而降低有关，但该研究缺乏患者移植前肠道功能的评估，因此该结论需待进一步证实。
相较既往文献报道的其他移植类型[6，20-22]，非血缘脐血移植后肠道aGVHD的总发生率仅为20.7%，这可能与脐血中淋巴细胞免疫原性低有关，同时也是非血缘脐血移植存在的优势。肠道aGVHD临床表现是非特异性的，造血干细胞移植后2周发生腹泻是肠道aGVHD最常见的临床表现，然而值得注意的是，腹泻可以在移植后的任何时候发生，且肠道aGVHD常常同时影响小肠和大肠，表现为腹痛和腹泻，最初多为水样便，后可能会因为黏膜蛋白的丢失而变成黏液样，并且在黏膜剥脱时出现血便，严重者可能导致肠梗阻[23]。肠道aGVHD的临床表现多与肠道感染和预处理药物引起的黏膜毒性相重叠，因此鉴别肠道aGVHD与造血干细胞移植后肠道感染也是相关研究的热点[24-25]，由于目前尚无统一公认的血清生物标志物，故确诊需依靠消化道内镜检查和组织病理学结果。作者所在移植中心在怀疑患者合并肠道aGVHD时即开始调整治疗方案，同时积极完善内镜检查，明确诊断。
钙调磷酸酶抑制剂联合抗代谢药物是预防异基因造血干细胞移植后aGVHD发生的基石[12]。在干细胞移植后，如患者发生下消化道aGVHD，根据MAGIC标准，下消化道1级aGVHD即评估为Ⅱ度，2-3级为Ⅲ度，4级为Ⅳ度。在维持有效免疫抑制剂浓度的基础上，需立即给予标准一线治疗，即糖皮质激素，最常用药物为甲基泼尼松龙，推荐起始剂量1.0-2.0 mg/(kg·d)(分2次静脉注射)。如患者用药3 d后出现疾病进展，或者5 d后症状无缓解，则考虑患者存在糖皮质激素耐药，需根据各移植中心经验加用二线或三线治疗，常用的药物包括白细胞介素2受体单克隆抗体、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子拮抗剂、芦可替尼、西罗莫司、抗人胸腺细胞球蛋白、间充质干细胞等。
由于肠道aGVHD相关死亡率较高(作者所在移植中心为37.0%)，有文献报道aGVHD表现为严重胃肠道出血是患者死亡的独立危险因素，死亡率接近40%，这与该研究大致相同[26]。一旦患者被诊断为肠道aGVHD，除了调整免疫抑制方案外，也需要针对包括大量腹泻、严重营养不良和胃肠道出血等并发症的支持对症治疗，例如血制品的输注、肠外营养的补充。该研究比较了1-2级与3-4级肠道GVHD患者的结局，发现经治疗后，尽管3-4级肠道aGVHD患者住院时间较1-2级肠道aGVHD患者延长，但两组患者生存率相当，且外周血白蛋白浓度无显著性差异，这可能与患者腹泻早期即开始进行相应营养方案的干预有关。
另外，该研究中3-4级组患者合并巨细胞病毒血症显著增加，可能与该组患者免疫抑制剂合并使用种类及使用量较1-2级组多，患者免疫功能抑制程度更大有关，因此在控制肠道aGVHD的过程中，需密切监测外周血巨细胞病毒核酸拷贝数变化，及时调整抗病毒治疗方案，同时合并巨细胞病毒血症患者在出现血便时，完善肠镜及组织活检，鉴别肠道aGVHD及巨细胞病毒肠炎。
移植后肠道aGVHD的发展速度快，病情变化迅速，因此护理人员的积极观察至关重要。由于反复、频繁的大量腹泻，患者可能出现腹痛、腹胀、肛周皮肤损伤、营养不良和心理压力，因此需要护理人员进行耐心的引导和支持。每天评估大便的量、次数和性状，评估和管理疼痛，保护皮肤和黏膜，预防感染，都是护理工作中的重点和挑战所在[27-28]。相关研究认为，腹泻患者大便尤其是水样便中含有胰腺脂肪酶、氨碱及胆盐，均可长期刺激肛周局部黏膜，产生炎症造成损伤，加上反复的擦拭，激活的蛋白酶和脂肪酶加重皮肤与黏膜的损害，容易产生失禁性皮炎和压力性损伤，采用结构化皮肤护理的措施[29-30]，该研究中肛周皮肤损伤及肛周感染极少见。
总之，脐血移植后肠道GVHD死亡率较高，高龄患者更易合并重度肠道aGVHD，故早发现、早诊断、早治疗可降低其发生率、严重程度及病死率，提高移植的疗效。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

非血缘脐血移植后肠道急性移植物抗宿主病的特点分析

Characteristics of acute graft-versus-host disease of the intestine after unrelated cord blood transplantation

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