系统评价脐带来源细胞移植治疗脑性瘫痪患者的疗效与安全性

doi:10.12307/2021.026

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (25): 4095-4100.doi: 10.12307/2021.026

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系统评价脐带来源细胞移植治疗脑性瘫痪患者的疗效与安全性

钟李青，钟珊珊，韩伟超，胡润凯，何淑芬，丁少波

东莞市人民医院药学部，广东省东莞市 523000

收稿日期:2020-08-04 修回日期:2020-08-05 接受日期:2020-08-27 出版日期:2021-09-08 发布日期:2021-03-30
通讯作者: 丁少波，主任药师，东莞市人民医院药学部，广东省东莞市 523000
作者简介:钟李青，女，1985年生，汉族，广东省梅州市人，2008年暨南大学毕业，主管药师。

Systematic review of the efficacy and safety of umbilical cord-derived cell transplantation for patients with cerebral palsy

Zhong Liqing, Zhong Shanshan, Han Weichao, Hu Runkai, He Shufen, Ding Shaobo

Department of Pharmacy, Dongguan People’s Hospital, Dongguan 523000, Guangdong Province, China

Received:2020-08-04 Revised:2020-08-05 Accepted:2020-08-27 Online:2021-09-08 Published:2021-03-30
Contact: Ding Shaobo, Chief pharmacist, Department of Pharmacy, Dongguan People’s Hospital, Dongguan 523000, Guangdong Province, China
About author:Zhong Liqing, Pharmacist-in-charge, Department of Pharmacy, Dongguan People’s Hospital, Dongguan 523000, Guangdong Province, China

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
脑性瘫痪：简称脑瘫，是儿童中枢性运动和姿势发育障碍综合征。脑瘫的主要临床表现为患者出现运动障碍和姿势异常，部分脑瘫患儿常伴有感觉、知觉、认知、交流和行为障碍，以及癫痫和继发性肌肉、骨骼问题。
脐带来源细胞：与其他类型的细胞相比，脐带来源细胞包括脐血细胞和脐带间充质干细胞，来源广泛且易于获取，同时间充质干细胞具有免疫抑制和免疫原性低的潜在优势，因此其治疗脑瘫患者的前景较好。

目的：近年来，脐带来源细胞移植治疗脑瘫被认为是具有前景的策略之一。但是，临床证据仍然有限并且有关干细胞治疗脑瘫的临床疗效存在争议。文章系统评价脐带来源细胞移植治疗脑性瘫痪患者疗效与安全性。
方法：系统检索了脐带来源细胞移植治疗脑瘫患者的随机对照试验，检索时间为从建立数据库到2020年8月，数据库包括Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国知网、万方和中国临床试验注册中心数据库。文章对纳入的研究使用了Cochrane偏倚风险评估工具评估文献质量。由2名评价者对符合纳入的研究进行独立的质量评价、数据提取后采用RevMan 5.0软件对结局指标数据进行Meta分析。
结果：①共有6篇符合脐带来源细胞移植治疗脑瘫患者的临床随机对照试验，文献质量中等；②Meta分析的结果表明，与对照组相比，脐带来源细胞治疗可以显着提高粗大运动功能测量评分(SMD=0.83，95%CI：0.36-1.30，P=0.000 6)和粗大运动性能评定量表评分(SMD=0.51，95%CI：0.22-0.80，P=0.000 5)；③亚组分析结果表明，脐带来源细胞治疗后，脑瘫患者的6个月的粗大运动功能测量评分显著增加(SMD= 0.91，95%CI：0.07-1.74，P=0.03)；④两组间的上呼吸道感染、腹泻和便秘等不良事件的比较均无显著性差异。
结论：脐带来源细胞移植治疗可显著提高脑瘫患者的运动功能，安全性较好，但是由于纳入文献量较少，未来仍需进行大样本、多中心、高质量临床随机对照试验来进行进一步验证。

https://orcid.org/0000-0001-5856-8932(钟李青)；https://orcid.org/0000-0002-4410-8641(丁少波)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 脐带来源细胞, 脑性瘫痪, 安全性, 有效性, Meta分析, 随机对照试验, 系统评价

Abstract: OBJECTIVE: In recent years, umbilical cord-derived cells transplantation is considered to be one of the promising strategies for the treatment of cerebral palsy. However, clinical evidence is still limited and there is controversy regarding the clinical efficacy of stem cells in the treatment of cerebral palsy. This article systematically evaluated the efficacy and safety of umbilical cord-derived cells transplantation in the treatment of patients with cerebral palsy.
METHODS: Randomized controlled trials of umbilical cord-derived cell transplantation in patients with cerebral palsy were systematically searched, from the inception of the database to August 2020, including the Cochrane Library, PubMed, Embase, CNKI, Wanfang Database, and China Clinical Trial Registration Center. We used Cochrane’s risk of bias assessment for the quality of the included studies. Two reviewers conducted independent quality evaluations for the included studies. After data extraction, RevMan 5.0 software was used for meta-analysis of outcome indicators.
RESULTS: (1) There are six randomized controlled trials regarding umbilical cord-derived cells transplantation for the treatment of cerebral palsy. Literature quality was medium. (2) The results of meta-analysis showed that umbilical cord-derived cell therapy could significantly improve the gross motor function measurement score (SMD=0.83, 95%CI=0.36-1.30, P=0.000 6) and the gross motor performance measurement score (SMD=0.51, 95%CI=0.22-0.80, P=0.000 5). (3) In the subgroup analysis, the results showed that after umbilical cord-derived cell treatment, the gross motor function measurement scores of patients with cerebral palsy increased significantly at 6 months (SMD=0.91, 95%CI=0.07-1.74, P=0.03). (4) There was no statistical difference in adverse events such as upper respiratory tract infection, diarrhea and constipation between the two groups.
CONCLUSION: Umbilical cord-derived cell transplantation could significantly improve motor function in patients with cerebral palsy, and the safety was good. However, due to the small number of included literature, large-sample, multi-center, and high-quality clinical randomized controlled trials are still needed for further verification.

Key words: stem cells, umbilical cord-derived cells, cerebral palsy, safety, effective, meta-analysis, randomized controlled trials, systematic review

中图分类号:

钟李青, 钟珊珊, 韩伟超, 胡润凯, 何淑芬, 丁少波. 系统评价脐带来源细胞移植治疗脑性瘫痪患者的疗效与安全性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(25): 4095-4100.

Zhong Liqing, Zhong Shanshan, Han Weichao, Hu Runkai, He Shufen, Ding Shaobo. Systematic review of the efficacy and safety of umbilical cord-derived cell transplantation for patients with cerebral palsy[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(25): 4095-4100.

图/表（结果） 7

2.1 文献筛选结果文章系统检索到883篇文献，最终纳入6篇关于脐带细胞移植治疗脑瘫患者的随机对照试
验[8，12-14，16-17]，见图2。

2.2 纳入研究的基本特征文章共纳入了6项随机对照试验。脐带细胞组应用脐带来源细胞移植疗法进行治疗，对照组以正常盐水做安慰剂治疗或康复疗法治疗。有5个研究的临床试验注册号为ChiCTR1800016554，NCT01929434，NCT01147653，NCT01528436和NCT01193660。其中3个随机对照试验中使用的是人脐带间充质干细胞移植治疗，另外3个研究中使用脐血细胞移植治疗。主要通过静脉注射的方式进行细胞移植治疗。注射的细胞剂量可以分为107和108数量级。主要的结局指标是粗大运动功能测量评分、粗大运动性能测量评分和不良反应事件，其中不良反应事件包括上呼吸道感染、腹泻、便秘、发烧、恶心呕吐和荨麻疹等，见表1。

2.3 文献质量评估结果文章纳入了6项随机对照试验[8，12-14，16-17]，其中有3项研究使用了随机数字表进行随机分
配[8，14，17]，将其评价为“低风险”的选择性偏倚研究；其他3项未报告随机方法[12-13，16]，但提及随机字样，文章评价为“不清楚风险”和“高风险”研究。随机分组后，共有4项研究为双盲研
究[8，13-14，17]，分别对患者组、参与医生、协调员和研究者实施了盲法，在选择偏倚、实施偏倚和测量偏倚方面，文章将其评估为“低风险”。HUANG等[12]研究是一项单盲研究，报告患者和他们的家人被设盲，但是并未提及这项研究是否对研究者和参与医生采用盲法，因此将其评估为“不清楚的风险”，存在选择偏倚、实施偏倚和测量偏倚。另一项研究未报道是否使用盲法[16]，文章将其评价为“不清楚风险”或“高风险”，存在选择偏倚、实施偏倚和测量偏倚。文章认为有3项研究具有低损耗偏差的风险[12，14，16]，因为在细胞移植治疗组和对照组中，缺失数据的比例很低，且分布均匀，评估为“低风险”研究；同时另外3项研究中有报告患者失去随
访[8，13，17]，文章评估其为“不清楚风险”，存在随访偏倚。研究结果显示，患者生活方式和隐私的影响之间的相关性很低，可以认为出现报道偏倚的可能性很低，并将其评估为“不清楚风险”，存在报告偏倚，见图3。

2.4 Meta分析结果
2.4.1 各组GMFM评分差异文章中共纳入5个研究报道GMFM评
分[8，12-14，17]，经过异质性分析后(I2=85%)，采用随机效应模型合并效应量。Meta分析显示，与对照组相比，脐带来源细胞移植治疗可以显著提高脑瘫患者的GMFM评分(SMD=0.83，95%CI：0.36-1.30，P=0.000 6)。进一步亚组分析显示，细胞移植组可以显著增加6个月的GMFM评分(SMD=0.91，95%CI：0.07-1.74，P= 0.03)，但在3个月和12个月的作用并不明显，无显著性差异，见图4。

2.4.2 各组GMPM评分差异文章中共纳入2个研究报道GMPM评分[13-14]，经过异质性分析后(I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量。Meta分析显示，与对照组相比，脐带来源细胞移植治疗可以显着提高脑瘫患者的GMPM评分(SMD=0.51，95%CI：0.22-0.80，P=0.000 5)。进一步亚组分析显示，细胞移植组可以显著增加6个月的GMFM评分(SMD=0.67，95%CI：0.26-1.08，P= 0.001)，但在3个月的GMPM评分没有显著差异，见图5。

2.4.3 各组其他结局指标结果差异 GU等[8]研究发现，与对照组相比，脐带间充质干细胞移植组在移植治疗后观察到日常生活能力量表评分(ADL)，综合功能评分(CFA)评分的显著改善，差异有显著性意义。KANG等[14]研究采用正电子发射断层扫描仪(PET)扫描显示，与对照组相比，接受脐带间充质干细胞移植治疗的患者的脑室周围炎症水平显著降低。MIN等[13]研究发现接受脐带间充质干细胞移植治疗患者的BSID-Ⅱ心理量表原始得分和BSID-Ⅱ运动量表原始分数均在3和6个月内显著提高。彭亚伟等[16]研究发现脐带间充质干细胞移植组流涎频率及严重程度评分和流涎商测定在1，3，6个月均明显低于对照组，差异有显著性意义。
2.4.4 各组不良反应事件差异为了进一步探究细胞移植治疗脑瘫患者的安全性，文章对纳入研究报道的不良反应事件进行了分析。Meta分析表明，与对照组相比，细胞移植治疗脑瘫患者的不良反应事件包括上呼吸道感染(RR=0.92，95%CI：0.68-1.23，P=0.56)、腹泻(RR=1.08，95%CI：0.60-1.96，P= 0.80)、便秘(RR=0.90，95%CI：0.39-2.07，P=0.81)、发热(RR=1.66，95%CI：0.96-2.88，P=0.07)、呕吐恶心(RR=1.71，95%CI：0.85-3.44，P=0.13)、荨麻疹(RR= 0.99，95%CI：0.34-2.85，P=0.98)、肺炎
(RR=0.99，95%CI：0.21-4.58，P= 0.99)，脱发(RR=2.96，95%CI：0.32-27.47，P=0.34)和贫血(RR=3.00，95% CI：
0.32-27.87，P=0.33)差异均无显著性意义，见表2。尽管在1个研究中[16]，细胞移植组患者腰椎穿刺术后出现颅内压低的情况，包括轻度头晕头痛、恶心呕吐，但躺在去掉枕头的床上，静脉滴注生理盐水，患者的症状缓解消失。

2.5 纳入研究发表偏倚与敏感性分析结果 Meta分析发表偏倚使用漏斗图的方式进行评价，文章采用Stata 12软件对GMFM指标进行Egger发表偏倚检验，从而对本Meta分析的发表偏倚进行更准确定量的评价。定量Egger检验结果发现，截距> 0.05且可信区间包含零(95%CI：-28.76-49.79，P > 0.369)，表明纳入的文献无明显发表偏倚，见图6A。
该Meta分析采用考察单项研究对总合并效应量的影响进行敏感性分析，如果敏感性分析前后合并效应量指标没有发生趋势改变，说明Meta分析结果较为可信，若敏感性分析前后结局指标发生趋势改变，提示存在与干预措施有关的潜在的重要因素，影响结果的可信度[18]。文章对异质性高的GMFM指标使用加尔布雷斯图进行敏感性分析，结果发现HUANG等[12]的研究严重偏离可信区间，见图6B，排除该研究后，发现6个月的GMFM指标由(SMD=0.91，95%CI：0.07-1.74，P=0.03)变为(SMD=0.45，95%CI：0.11-0.79，P=0.01)，趋势并没有发生改变但异质性I2=86%变为I2=0%，异质性显著降低。敏感性分析结果说明合并的结局指标具有可靠性。

参考文献

[1] 中国康复医学会儿童康复专业委员会, 中国残疾人康复协会小儿脑瘫康复专业委员会. 小儿脑性瘫痪的定义、分型和诊断条件[J]. 中华物理医学与康复杂志,2007,29(5):309.
[2] 中华医学会儿科学分会康复学组.儿童脑性瘫痪运动障碍的康复建议[J].中华儿科杂志, 2020,58(2):91-95.
[3] 中国康复医学会儿童康复专业委员会,中国残疾人康复协会小儿脑性瘫痪康复专业委员会,编委会中国脑性瘫痪康复指南.中国脑性瘫痪康复指南(2015):第一部分[J].中国康复医学杂志,2015,30(7):747-754.
[4] TOYOKAWA S, MAEDA E, KOBAYASHI Y. Estimation of the number of children with cerebral palsy using nationwide health insurance claims data in Japan. Dev Med Child Neurol. 2017;59(3):317-321.
[5] SELLIER E, SURMAN G, HIMMELMANN K, et al. Trends in prevalence of cerebral palsy in children born with a birthweight of 2,500 g or over in Europe from 1980 to 1998. Eur J Epidemiol. 2010;25(9):635-642.
[6] LIU X, FU X, DAI G, et al. Comparative analysis of curative effect of bone marrow mesenchymal stem cell and bone marrow mononuclear cell transplantation for spastic cerebral palsy. J Transl Med. 2017;15(1):48.
[7] RAH W, LEE Y, MOON J, et al. Neuroregenerative potential of intravenous G-CSF and autologous peripheral blood stem cells in children with cerebral palsy: a randomized, double-blind, cross-over study. J Transl Med. 2017;15(1):16.
[8] GU J, HUANG L, ZHANG C, et al. Therapeutic evidence of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a randomized, controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):43.
[9] 刘梦婷,饶巍,韩兵,等.人脐带间充质干细胞的体外免疫调节特性[J].中国组织工程研究,2020,24(7):1063-1068.
[10] 孙自敏.脐血移植临床应用30年的回顾及展望[J].器官移植,2020,11(2):199-203.
[11] JIAO Y, LI X Y, LIU J. A New approach to cerebral palsy treatment: discussion of the effective components of umbilical cord blood and its mechanisms of action. Cell Transplant. 2019; 28(5):497-509.
[12] HUANG L, ZHANG C, GU J, et al. A randomized, placebo-controlled trial of human umbilical cord blood mesenchymal stem cell infusion for children with cerebral palsy. Cell Transplant. 2018;27(2):325-334.
[13] MIN K, SONG J, KANG J Y, et al. Umbilical cord blood therapy potentiated with erythropoietin for children with cerebral palsy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Stem Cells. 2013;31(3):581-591.
[14] KANG M, MIN K, JANG J, et al. Involvement of immune responses in the efficacy of cord blood cell therapy for cerebral palsy. Stem Cells Dev. 2015;24(19):2259-2268.
[15] XIE B, CHEN M, HU R, et al. Therapeutic evidence of human mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stem Cells Int. 2020;2020:5701920.
[16] 彭亚伟,王晓东,徐成娥,等.脐带间充质干细胞移植治疗脑瘫患儿流涎症疗效观察[J].武警医学,2017,28(5):478-482.
[17] SUN JM, SONG AW, CASE LE, et al. Effect of autologous cord blood infusion on motor function and brain connectivity in young children with cerebral palsy: a randomized, placebo-controlled trial. Stem Cells Transl Med. 2017;6(12):2071-2078.
[18] 谢保城,王清辉,许周媚,等.自体干细胞移植联合血管成形术治疗糖尿病足或肢体缺血性疾病的系统评价[J].中国普通外科杂志,2017,26(12):1589-1598.
[19] EGGENBERGER S, BOUCARD C, SCHOEBERLEIN A, et al. Stem cell treatment and cerebral palsy: Systemic review and meta-analysis. World J Stem Cell. 2019;11(10):891-903.
[20] KOMAN LA, SMITH BP, SHILT JS. Cerebral palsy. Lancet. 2004;363(9421):1619-1631.
[21] WIMALASUNDERA N, STEVENSON V L. Cerebral palsy. Pract Neurol. 2016;16(3):184-194.
[22] SCHIARITI V, SELB M, CIEZA A, et al. International Classification of Functioning, Disability and Health Core Sets for children and youth with cerebral palsy: a consensus meeting. Dev Med Child Neurol. 2015;57(2): 149-158.
[23] ALOTAIBI M, LONG T, KENNEDY E, et al. The efficacy of GMFM-88 and GMFM-66 to detect changes in gross motor function in children with cerebral palsy (CP): a literature review. Disabil Rehabil. 2014;36(8):617-627.
[24] WANG X, HU H, HUA R, et al. Effect of umbilical cord mesenchymal stromal cells on motor functions of identical twins with cerebral palsy: pilot study on the correlation of efficacy and hereditary factors. Cytotherapy. 2015;17(2): 224-231.
[25] ZHANG C, HUANG L, GU J, et al. Therapy for cerebral palsy by human umbilical cord blood mesenchymal Stem Cells Transplantation combined with basic rehabilitation treatment: a case report. Glob Pediatr Health. 2015.doi:10.11177/2333794X-15574091X.
[26] KO J, KIM M. Inter-rater Reliability of the K-GMFM-88 and the GMPM for Children with Cerebral Palsy. Ann Rehabil Med. 2012;36(2): 233-239.
[27] 王佃亮.脐带间充质干细胞制剂的质量管理及有效性和安全性[J].转化医学杂志,2020, 9(2):65-69.
[28] LIU M, LEI H, DONG P, et al. Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells from the Elderly Exhibit Decreased Migration and Differentiation Abilities with Senescent Properties. Cell Transplant. 2017;26(9):1505-1519.
[29] PACHóN-PEñA G, SERENA C, EJARQUE M, et al. Obesity Determines the Immunophenotypic Profile and Functional Characteristics of Human Mesenchymal Stem Cells From Adipose Tissue. Stem Cells Transl Med. 2016;5(4):464-475.
[30] XIE B, LUO H, ZHANG Y, et al. Autologous stem cell therapy in critical limb ischemia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stem Cells Int. 2018;2018:7528464.

引言

脑性瘫痪简称脑瘫，是中枢性运动和姿势发育障碍的症候群[1]。脑瘫的主要临床表现为患者出现运动障碍和姿势异常，部分脑瘫患儿不能独立行走，癫痫，同时伴有感觉、知觉、认知、沟通和行为的障碍[2-3]。近年来随着社会医疗水平不断提高，新生儿抢救成功率上升且死亡率降低，导致小儿脑瘫发病率呈升高趋势，脑瘫患病率为每1 000例中发病两三例[4-5]。脑瘫被认为是造成残疾和儿童死亡的主要原因，已成为一个非常重要的公共卫生问题，严重影响患者的生活质量，并给患者的家庭和国家财政资源造成负担。目前临床上对于脑瘫患者也没有明确的策略进行预防，对症康复治疗仍然是改善脑瘫患儿运动障碍的常用治疗手段。
近年来，在临床实践和各种临床试验中，干细胞移植被认为是一种有前途的治疗策略，因此，干细胞移植为临床治疗脑瘫提供了一种新的策略。目前，临床随机对照试验中用于治疗脑瘫的细胞种类主要有神经祖细胞、造血干细胞、骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞和脐血细胞等[6-7]。与其他类型的细胞相比，脐血细胞和脐带间充质干细胞来源广泛且易于获取，同时间充质干细胞具有免疫抑制和免疫原性低的潜在优势，因此其治疗脑瘫的前景远大[8-11]。有一项针对脑瘫患儿的脐带间充质干细胞移植临床随机对照试验表明，脐带间充质干细胞移植可以在3，6，12，24个月时显著提高粗大运动功能测量(GMFM)评分和综合功能(CFA)评分；该研究表明，脐带间充质干细胞移植可以有效改善脑瘫患者的运动障碍并且两组之间的不良反应事件发生率无显著性意义[12]。另一项随机对照试验发现在使用脐血细胞移植治疗脑瘫后，脑瘫患者的粗大运动性能评定量表(GMPM)评分显著提高，表明脑瘫患者运动功能有效改善[13]。但也有研究发现脐血细胞移植治疗脑瘫后，尽管患者的GMFM评分有所提高，但并无显著性差异[14]。目前国内没有干细胞移植治疗脑瘫的相关Meta分析和系统评价，国外最新的1篇Meta分析是关于间充质干细胞移植治疗脑瘫的证据评估，该研究仅纳入了4篇随机对照试验，结果显示间充质干细胞移植可以显著改善患者的GMFM评分，但文献异质性较高，因此结论值得商榷[15]。关于脐带来源细胞移植治疗脑瘫的Meta分析与系统评价国内外均未见相关报道。
为了进一步探究脐带来源细胞治疗脑瘫的疗效和安全性，文章纳入了6项关于脐带来源细胞移植治疗脑瘫的临床随机对照试验，系统评价脐带来源细胞移植治疗脑性瘫痪患者疗效与安全性，为临床应用提供一定参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 文献检索策略
1.1.1 检索者第一作者。
1.1.2 资料库 Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国知网、万方和中国临床试验注册中心数据库。
1.1.3 中英文检索词中文检索词：“脑性瘫痪、脑瘫、脐带来源细胞、脐带血干细胞、脐带血、干细胞”。英文检索词为：“cerebral palsy，CP，stem cells，umbilical cord blood mesenchymal stem cells，mesenchymal stem cells，umbilical cord blood cells，umbilical cord blood”。
1.1.4 检索时间范围从建立数据库到2020年8月。
1.1.5 文献检索策略中英文数据库检索策略见图1。

1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准 ①诊断为脑瘫的患者，包括儿童和成年人；②干预措施：脐带细胞组应用脐带来源细胞移植进行治疗，对照组以正常盐水做安慰剂治疗或康复疗法治疗；③结局指标为评估脑瘫患者疗效和安全性指标，包括GMFM，GMPM评分和不良反应事件等，且结局指标的随访时间要大于3个月；④研究类型为随机对照试验。
1.2.2 排除标准 ①非随机对照试验；②重复发表的研究；③正在进行的随机对照试验的注册试验和撤回的研究；④系统评价和Meta分析研究；⑤病例报告，横断面研究、队列研究、纯临床试验设计方案文献。
1.3 资料提取采用制作好的资料提取表格信息对文献资料进行提取。由2位评价员独立按照制定的纳入标准对文献进行检索与筛选，结果不一致时由第3位评价员介入并互相讨论协商解决。
1.4 文献质量评价严格按照Cochrane偏倚风险评估手册对文献进行偏倚风险评估。评价员根据以下各项逐一评估研究质量：①随机序列生成的充分性；②分配隐藏；③研究参与者的盲目性；④结果数据报告不完整；⑤选择性结果描述；⑥其他潜在的偏倚来源。
1.5 结局指标 ①主要结局指标：GMFM，GMPM评分；②不良反应事件：上呼吸道感染、腹泻、呕吐、恶心、便秘、荨麻疹、肺炎、贫血和发热等不良反应事件。
1.6 统计学分析文章使用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.0软件和美国STATA公司提供的STATA 13.0软件对数据进行统计分析。二分类变量使用RR值和95%置信区间(CI)分析。连续型变量数据采用标准化均值差(SMD)和95%CI分析。使用χ2检验和I2对文献进行异质性评价。当I2 < 25%时存在较低的异质性，当25% ≤ I2 < 50%表示存在轻度的异质性，当50% ≤ I2 < 75%表示中度异质性，当I2 ≥ 75%表示该结局指标具有重度异质性。当I2 < 50%时，使用固定效应模型分析合并的数据；当I2 ≥50%时，则表明该研究存在严重的异质性，采用随机效应模型来估计合并的结果以减少研究的异质性。文章采用敏感性分析，以评估模型的稳健性以及每个研究结果对总合并结果的影响。同时采用亚组分析，分析脑瘫患者的3，6，12个月的GMPM评分情况。

讨论

脑瘫患者核心症状就是出现运动功能障碍，因此其治疗重点在于促进患者完成高效的功能性运动，以及尽可能提高运动质量，促进脑瘫患儿的功能性运动及其控制能力的发育，增强患儿的肌肉力量和保持其肌肉长度，防止或减少继发性损伤，增加活动能力，从而改善社会生活能力[19-21]。
世界卫生组织针对儿童和青少年发布的“国际功能、残疾和健康分类-儿童和青少年版”结合脑瘫患者的功能障碍情况建议：使用GMFM评分系统判断脑瘫患儿活动受限的程度和双手操作物品的能力，进一步采用GMFM评分了解脑瘫患儿抬头、翻身、坐位、爬行、步行和手功能的具体情况[2，22]。GMFM评分作为主要的评估指标，对于评估干预后脑瘫患者的总运动功能变化十分重要。GMFM评分的变化是确定介入治疗的有效性和受益性的关键。GMFM评分项目包括5个部分：卧位与翻身(17个项目)，行走，跑，跳跃(24个项目)，坐位(20个项目)，爬与跪(14个项目)和站立位(13个项目)。这些项目按4点顺序评分(无法启动项目0分；启动项目1分；部分完成项目分；完成项目独立于3分)[23]。如果患者的GMFM得分越高，则表明干预后脑瘫患者的预后能力越好。WANG等[24]的研究招募了16例脑瘫患者并接受人脐带间充质干细胞移植治疗，结果显示GMFM评分在人脐带间充质干细胞移植后的第1，6个月有显著改善。ZHANG等[25]研究中1名6岁女性患者每个疗程接受4次静脉脐带间充质干细胞输注，安全随访已经进行了5年，结果发现根据量表评估，运动功能恢复到正常水平，语言功能明显改善。为了进一步提供可靠和高质量的证据，文章纳入了5个报道GMFM评分的随机对照试验，Meta分析显示，与对照组相比，脐带来源细胞移植治疗可以显著提高脑瘫患者的GMFM评分；进一步亚组分析显示，细胞移植组可显著增加6个月的GMFM评分。GMPM评分也是神经学家评估儿童脑瘫的可靠工具，GMPM评分和GMFM评分具有高度相关性，此2个评分合用可以有效增加可靠性[26]。在文章中共纳入2个研究报道GMPM评分，Meta分析显示，与对照组相比，脐带来源细胞移植治疗可显著提高脑瘫患者的GMPM评分；进一步亚组分析显示，细胞移植组可以显著增加6个月的GMPM评分。综合以上结果表明脐带来源细胞移植治疗脑瘫具有一定疗效。
干细胞治疗的安全性是临床重中之重的问题[27]。研究表明，干细胞的质量更多地取决于当时的细胞分离和细胞培养技术，以及不同供者的年龄、遗传特征和病史[28-29]。患者发生细胞移植后的不良事件与细胞质量密切相关。GU等[8]的研究报道，人脐带间充质干细胞移植后，细胞移植组可出现上呼吸道感染(52.63%)、腹泻(31.58%)、发热(36.84%)和便秘(5.26%)，对照组也可出现发生上呼吸道感染(70.00%)、腹泻(45.00%)、发热(15.00%)和便秘(15.00%)。另一项MIN等[13]研究也报道了细胞移植组发生不良反应发生率为呼吸道感染(51.40%)、发热(34.30%)、腹泻(17.10%)及呕吐恶心(17.1%)，对照组不良反应事件发生率为呼吸道感染(61.80%)、发热(23.50%)、腹泻(5.90%)及呕吐恶心(5.90%)。为了进一步评价脐带来源细胞移植治疗脑瘫患者的安全性，文章对报道不良反应事件的研究进行了Meta分析，发现与安慰剂或康复治疗的对照组相比，细胞移植治疗的脑瘫患者的不良反应事件包括上呼吸道感染、腹泻、便秘、发热、呕吐恶心、荨麻疹、肺炎、脱发和贫血均无显著性意义。以上结果表明脐带来源细胞移植治疗脑瘫无严重不良反应，安全性好。
文章也存在一定的局限性：首先，共纳入6篇随机对照试验，患者的数量以及临床上进行的相关研究较少，很大可能有发表偏倚的风险，因此进一步对发表偏倚使用漏斗图进行评价，定量Egger检验结果发现，截距> 0.05且可信区间包含零，表明纳入的文献无明显发表偏倚风险。但其结局指标GMFM评分具有高异质性，文章采用考察单项研究对总合并效应量的影响进行敏感性分析，如果敏感性分析前后合并效应量指标没有发生趋势改变，说明结果较为可信，若敏感性分析前后结局指标发生趋势改变，提示存在与干预措施有关的潜在的重要因素，影响结果的可信度[18]。文章对异质性高的GMFM指标使用加尔布雷斯图进行敏感性分析，结果发现HUANG等[12]的研究严重偏离可信区间，排除该研究后，发现6个月的GMFM指标的趋势并未发生改变，但异质性显著降低，敏感性分析结果说明合并的结局指标具有可靠性。尽管文章没有发现发表偏倚的情况，但纳入的研究之间细胞获取操作不同、注射方式、细胞注射剂量及来自不同患者个体情况的差异等因素都对试验结果存在影响[30]。
因此，文章发现脐带来源细胞移植治疗脑瘫患者，可以显著提高患者的GMFM及GMPM评分且不良反应事件无显著性差异，这些结果表明脐带来源细胞移植治疗脑瘫患者具有一定的安全性和有效性。文章结果有助于为脑瘫患者的治疗提供建议和决策依据，可能为脑瘫患者的治疗提供新的治疗策略。但由于临床上对于治疗脑瘫的干细胞类型、给药途径和干细胞给药剂量仍具有争议，因此未来还需要更高质量的、大规模的临床试验来对研究结果和证据等级进行进一步的补充和验证。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

系统评价脐带来源细胞移植治疗脑性瘫痪患者的疗效与安全性

Systematic review of the efficacy and safety of umbilical cord-derived cell transplantation for patients with cerebral palsy

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[1]	蒲锐, 陈子扬, 袁凌燕. 不同细胞来源外泌体保护心脏的特点与效应[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 1-.
[2]	林清凡, 解一新, 陈婉清, 叶振忠, 陈幼芳. 人胎盘源间充质干细胞条件培养液可上调缺氧状态下BeWo细胞活力和紧密连接因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 4970-4975.
[3]	陈俊名, 岳辰, 何沛霖, 张俊涛, 孙墨渊, 刘又文. 髋关节置换与股骨近端防旋髓内钉内固定修复高龄股骨转子间骨折效果的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1452-1457.
[4]	陈进平, 李奎, 陈骞, 郭浩然, 张映波, 蔚芃. 开放性脊柱手术应用氨甲环酸的疗效及安全性的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1458-1464.
[5]	胡凯, 乔晓红, 张永红, 王栋, 秦泗河. 空心螺钉和钢板内固定修复移位型跟骨关节内骨折：基于15篇随机对照试验的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1465-1470.
[6]	黄登承, 王志科, 曹学伟. 体外冲击波疗法治疗中老年膝骨关节炎短期疗效对比的荟萃分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1471-1476.
[7]	王永生, 吴旸, 李燕春. 急性大强度运动对成年人食欲激素影响的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1305-1312.
[8]	张秀梅, 翟运开, 赵杰, 赵萌. 类器官模型国内外数据库近10年文献研究热点分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1249-1255.
[9]	汪显耀, 关亚琳, 刘忠山. 提高间充质干细胞治疗难愈性创面的策略[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1081-1087.
[10]	万然, 史旭, 刘京松, 王岩松. 间充质干细胞分泌组治疗脊髓损伤的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1088-1095.
[11]	廖成成, 安家兴, 谭张雪, 王倩, 刘建国. 口腔鳞状细胞癌干细胞的治疗靶点及应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1096-1103.
[12]	谢文佳, 夏天娇, 周卿云, 刘羽佳, 顾小萍. 小胶质细胞介导神经元损伤在神经退行性疾病中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1109-1115.
[13]	李珊珊, 郭笑霄, 尤冉, 杨秀芬, 赵露, 陈曦, 王艳玲. 感光细胞替代治疗视网膜变性疾病[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1116-1121.
[14]	焦慧, 张一宁, 宋雨晴, 林宇, 王秀丽. 乳腺癌类器官研究进展及临床应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1122-1128.
[15]	王诗琦, 张金生. 中医药调控缺血缺氧微环境对骨髓间充质干细胞增殖、分化及衰老的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1129-1134.