一种度量细胞网络结构的方法

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1865

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (1): 83-86.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1865

• 干细胞基础实验 basic experiments of stem cells • 上一篇下一篇

一种度量细胞网络结构的方法

张雨^1，2，刘芳^1，3

¹石河子大学医学院，新疆维吾尔自治区石河子市 832003；²石河子市人民医院妇科，新疆维吾尔自治区石河子市 832003；³遂宁市中心医院妇科，四川省遂宁市 629000

收稿日期:2019-02-26 修回日期:2019-03-08 接受日期:2019-04-23 出版日期:2020-01-08 发布日期:2019-12-12
通讯作者: 刘芳，博士，副主任医师，石河子大学医学院，新疆维吾尔自治区石河子市 832003；遂宁市中心医院妇科，四川省遂宁市 629000
作者简介:张雨，女，1982年生，石河子大学在读硕士，主治医师，主要从事妇科肿瘤研究。
基金资助:
国家自然科学基金地区项目(81460225)

A metrics method for cellular network structure

Zhang Yu^{1, 2}, Liu Fang^{1, 3}

¹School of Medicine, Shihezi University, Shihezi 832003, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; ²Department of Gynecology, Shihezi People’s Hospital, Shihezi 832003, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; ³Department of Gynecology, Suining Central Hospital, Suining 629000, Sichuan Province, China

Received:2019-02-26 Revised:2019-03-08 Accepted:2019-04-23 Online:2020-01-08 Published:2019-12-12
Contact: Liu Fang, MD, Associate chief physician, School of Medicine, Shihezi University, Shihezi 832003, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; Department of Gynecology, Suining Central Hospital, Suining 629000, Sichuan Province, China
About author:Zhang Yu, Master candidate, Attending physician, School of Medicine, Shihezi University, Shihezi 832003, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; Department of Gynecology, Shihezi People’s Hospital, Shihezi 832003, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China (Regional Project), No. 81460225

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

复杂网络：是指具有自组织、自相似、小世界、无标度中部分或全部特征的网络。小世界效应和无标度特性是复杂网络最显著的特点。小世界是指网络具有大的簇系数和较小的平均路径长度，无标度是指网络节点的连接度分布服从幂律分布。

细胞网络：在多细胞生物体中，单个细胞除了完成自身功能外，各个细胞间的通讯联络是必不可少的，如维持生物体的生长发育、各种生理活动的协调等。如果将每个细胞抽象为一个节点，每两个细胞间的通讯抽象为一条边，那么众多细胞及其之间的通讯将抽象成为一个巨大的细胞网络。

背景：在多细胞组成的生物体社会中，细胞之间的通讯必不可少。众多细胞之间相互通讯、相互联系，形成了一个复杂的细胞网络结构。对细胞网络结构相关属性值进行度量和评价，显得极其重要。

目的：基于复杂网络，提出了一种细胞网络结构的度量方法。

方法：结合文献研究及实际应用，搭建细胞网络结构的度量框架，分别从细胞节点的度、细胞网络的度分布、细胞网络的平均路径长度、细胞网络的簇系数等方面对细胞网络结构进行度量。以某小型实验为例，进行了实例验证。

结果与结论：细胞网络的度分布中，绝大部分细胞节点的度值比较小，只有较少量细胞节点的度值较高。细胞网络中细胞节点的度分布P(k)的幂律分布特点越是明显，则此细胞网络结构越是合理，细胞网络越正常；同时，许多细胞网络结构具有较小的平均路径长度。细胞网络的簇系数越大，表明该细胞网络具有较高的聚集特性。一般情况下，细胞网络结构越“紧密”，细胞网络结构的“集团化”特性越明显，细胞网络越正常。

ORCID: 0000-0002-2483-032X(张雨)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 细胞, 复杂网络, 网络结构, 度量, 度, 度分布, 平均路径长度, 簇系数

Abstract:

BACKGROUND: Communication between cells is indispensable in a multicellular organism society. Many cells communicate with each other, forming a complex cellular network structure. It is very important to measure and evaluate the relevant attribute values of cellular network structure.

OBJECTIVE: To propose a metrics method of cellular network structure based on a complex network.

METHODS: Based on literature research and practical application, the metrics framework of cellular network structure was established. The structure of cellular network was measured in the aspects of the degree of node, the degree distribution of cellular network, the average path length of cellular network and the cluster coefficient of cellular network. A small experiment was taken as an example to verify the validity of the method.

RESULTS AND CONCLUSION: In the degree distribution of cellular networks, the degree values of most cell nodes are relatively small, and only a small number of cell nodes have higher degree values. The more obvious power-law distribution of the degree distribution P(k) of cell nodes indicates the more reasonable structure of the cellular network as well as the more normal cellular network. At the same time, many cellular network structures have smaller average path lengths. The larger cluster coefficient of the cellular network indicates the higher aggregation characteristics of the cellular network. Generally speaking, the tighter the cell network structure is, the more obvious the clustering characteristics of the cell network structure are, and the more normal the cellular network is.

Key words: cells, complex network, network structure, metrics, degree, degree distributions, average path length, clustering coefficient

中图分类号:

张雨, 刘芳. 一种度量细胞网络结构的方法[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(1): 83-86.

Zhang Yu, Liu Fang. A metrics method for cellular network structure[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(1): 83-86.

图/表（结果） 1

2.1 细胞节点的度(degree) 细胞节点i的度k_i是指与该细胞直接连接(通讯)的细胞量。细胞节点i的度越大，表示该细胞的影响力就越大，在整个细胞网络中，该细胞的作用也就越大，该细胞越重要^[15-16]。根据细胞学理论可知，细胞的度值反映了细胞的重要性。定义2：细胞节点v的度k_v= 其中，取值为1，当f(L)=<X，Y>时，有v=X或v=Y；否则为0。即：取值为1，当f(L)=<X，Y>时，有v=X或v=Y；否则为0。即：

2.2 细胞网络的度分布(P(k)) 细胞网络的度分布P(k)定义为在细胞网络中度为k的细胞数量占细胞总数量的比值。

根据复杂网络理论目前的研究进展，复杂网络的度分布主要有2种：一种是指数分布，即P(k)随着k值的变大其以指数的形式减小；一种是幂律分布，P(k)~ k^-^γ，其中，γ为函数的度指数。国内外研究及实践结果表明，在复杂网络中节点的度分布P(k)直接展示了网络结构里单个节点以及所有节点之间关系的特征，同时也直接表明了复杂网络的局部特性在整体网络结构中的分布^[17-18]。

根据已知的研究文献^[19-22]，在许多正常的细胞网络中，细胞网络中的度分布也基本符合幂律分布P(k)~k^-^γ的特点，并且γ的取值大致在(1.0，3.0)范围内。即细胞网络的度分布中，绝大部分细胞节点的度值比较小，只有较少量细胞节点的度值较高。同时，已有部分研究结果表明，细胞节点的度分布P(k)的幂律分布特点越是明显，则此细胞网络结构越是合理，细胞网络越正常。这对于诸多生理病理的诊断和分析将具有非常的研究意义。 2.3 细胞网络的平均路径长度(average path length) 是指在细胞网络结构中所有的细胞对之间的平均最短距离。最短距离是指从一个细胞到另一个细胞所经过的通讯边的最小数目。
定义3：细胞网络的平均路径长度

其中，V表示细胞集合，N=|V|为细胞总数，d(u，v)表示细胞u到细胞v的最短距离。

细胞网络的平均路径长度L表明了节点所代表的细胞在细胞网络结构中的中心度。细胞的平均距离越短，则该节点所代表的细胞与其他节点所代表的细胞所需要经过的通讯边越少，说明该节点所代表的细胞中心度越高。已有研究结果表明，许多细胞网络结构具有较小的平均路径长度。

作为一个重要的特征量，一个细胞网络结构的平均路径长度只有维持在一个特定级别，才不至于破坏细胞网络的正常运行。如果一个细胞网络的平均路径长度过长或过短，则可能对细胞间的通讯造成影响^[23-25]。 2.4 细胞网络的簇系数(clustering coefficient) 用于度量细胞网络中细胞之间的连通程度。细胞网络的簇系数表示细胞网络的社团结构，即细胞网络结构中的细胞按照社团分布，社团内的细胞之间有密集的通讯边相连，而社团之间关联的通讯边较少^[26-27]。如果细胞网络里的一个细胞i通过k_i条通讯边将它和其它细胞相连，根据常理可知，这k_i条通讯边相连接的k_i个细胞最多可能有k_i(k_i-1)/2条通讯边。将细胞i的簇系数C_i定义为这k_i个细胞间真正存在的通讯边总数E_i除以可能的最大通讯边总数k_i(k_i-1)/2，即C_i=2E_i/ (k_i(k_i-1))。细胞网络的簇系数C定义为细胞网络里所有细胞的簇系数的平均值^[8]。
定义4：细胞网络的簇系数，其中

在定义中，N为细胞网络结构中细胞的个数。显然，C∈[0，1]，C=0表明所有细胞节点均为孤立节点，即细胞网络里没有一条通讯边；C=1表明细胞网络是全连通的，并且每两个细胞都是直接相互连接的。

已有研究结果表明，在细胞总数是N的细胞网络中，细胞网络的簇系数要远大于O(N^-¹)^[28-32]；细胞网络的簇系数越大，表明该细胞网络具有较高的聚集特性。一般情况下，细胞网络结构越“紧密”，细胞网络结构的“集团化”特性越明显，细胞网络越正常。

2.5 实例分析以某小型实验为例，实验中细胞数量为11个，组成细胞网络CN，其中，细胞集合C={C₁，C₂，C₃，C₄，C₅，C₆，C₇，C₈，C₉，C₁₀，C₁₁}，细胞之间的通讯边集合N={N₁₂，N₁₆，N₂₃，N₃₈，N₄₅，N₅₆，N₅₇，N₅₉，N₆₈，N₇₈，N_8-10，N_9-10，N_10-11 }。细胞之间的通讯关系如图1所示。

根据定义2，计算细胞网络中每个细胞节点的度值。11个细胞节点的度值分别为：|C₁|=2，|C₂|=2，|C₃|=2，|C₄|=1，|C₅|=4，|C₆|=3，|C₇|=2，|C₈|=4，|C₉|=2，|C₁₀|=3，|C₁₁|=1。实验结果表明，有2个细胞节点的度是4，有2个细胞节点的度是1，剩余细胞节点的度为2或3。结论：细胞节点的度分布P(k)基本呈现幂律分布的特征。

根据定义3，计算得到该细胞网络的平均路径长度L近似值是1.288。

该实验结果表明，细胞网络结构与一般复杂网络的特性相似。该实验中，细胞网络具有较短的平均路径，细胞节点的度分布比较合理。

参考文献

[1] 张玮红.高级分子建模和模拟技术在细胞信号传导和通信的蛋白质结构预测的研究[J].世界最新医学信息文摘, 2015,15(46): 1-2.
[2] 张玮,彭澎,沈铿.外泌体来源RNA在细胞通讯中的作用[J].中国医学科学院学报,2016,38(4):480-483.
[3] 马丽娟,庞广昌,孙勇,等.基于细胞间的有向加权通信网络定量评价蛹虫草对人体的调节作用[J].食品科学,2016,37(1):150-156.
[4] 贾祥宇,吴禹. 动力学与生命科学的交叉研究进展综述[J].动力学与控制学报,2017,15(3):279-288.
[5] 耿读艳,谢红娟,万晓伟,等.基于DNA损伤的蛋白调控网络研究[J].物理学报,2014,63(1):018702.
[6] 单光宇,卢一鸣,屈武斌,等.肝细胞癌术后生存率相关分子在复杂网络中的拓扑特性研究[J].军事医学,2015,39(9):691-693.
[7] 王司仪,原铭贞,刘笑玎,等.细胞因子与肺纤维化相关性的研究进展[J].吉林大学学报(医学版),2014,40(6):1325-1329.
[8] 秦怀斌,郑瑶,梁斌.一种控制软件体系结构复杂性的方法[J].微电子学与计算机,2019,36(1):32-36.
[9] 武越歆,葛高翔.胞外基质研究进展[J].中国细胞生物学学报, 2019,41(3):415-422.
[10] THEOCHARIS AD, SKANDALIS SS, GIALELI C, et al. Extracellular matrix structure. Adv Drug Deliv Rev. 2016;97:4-27.
[11] 贾祥宇,吴禹.动力学与生命科学的交叉研究进展综述[J].动力学与控制学报,2017,15(3):279-288.
[12] SIETTOS CI, RUSSO L. Mathematical modeling of infectious disease dynamics. Virulence. 2013;4(4):295-306.
[13] WANG R, ZHU Y. Can the activities of the large scale cortical network be expressed by neural energy? A brief review. Cogn Neurodyn. 2016;10(1):1-5.
[14] WANG Z, WANG R. Energy distribution property and energy coding of a structural neural network. Front Comput Neurosci. 2014;8:14.
[15] QU J, WANG R, YAN C, et al. Oscillations and synchrony in a cortical neural network. Cogn Neurodyn. 2014;8(2):157-166.
[16] ZHANG Y, SMOLEN P, BAXTER DA, et al. Computational analyses of synergism in small molecular network motifs. PLoS Comput Biol. 2014;10(3):e1003524.
[17] 王琨娣,赵熙强,赵亚萍.对基于网络结构分析疾病敏感基因方法的改进[J].中国海洋大学学报,2017,47(10):150-154.
[18] PAUZAITE T, THACKER U, TOLLITT J, et al. Emerging Roles for Ciz1 in Cell Cycle Regulation and as a Driver of Tumorigenesis. Biomolecules. 2016;7(1): E1.
[19] 李晶,张奇,任雨冬,等.基于非参数正态图模型的差异网络分析——肝细胞癌生存时间枢纽基因的筛选[J].实用预防医学, 2019,26(4):404-408.
[20] ZHANG XF, OU-YANG L, YAN H. Incorporating prior information into differential network analysis using non-paranormal graphical models. Bioinformatics. 2017; 33(16):2436-2445.
[21] WONG YH, WU CC, LIN CL, et al. Applying NGS Data to Find Evolutionary Network Biomarkers from the Early and Late Stages of Hepatocellular Carcinoma. Biomed Res Int. 2015; 2015:391475.
[22] ZHANG L, LE LU, NOGUES I, et al. DeepPap: Deep Convolutional Networks for Cervical Cell Classification. IEEE J Biomed Health Inform. 2017;21(6):1633-1643.
[23] STEFANO G, RENNA L, LAI Y, et al. ER network homeostasis is critical for plant endosome streaming and endocytosis. Cell Discov. 2015;1:15033.
[24] 廖欣,郑欣,邹娟,等.基于神经网络集成模型的宫颈细胞病理计算机辅助诊断方法[J].液晶与显示,2018,33(4):347-356.
[25] 颜冰,胡俊杰.内质网相关细胞器互作的研究进展[J].中国细胞生物学学报,2019,41(2):175-184.
[26] 黎英,黄文聪.网络医学的架构及其研究进展[J].中国组织工程研究,2017,21(12):1959-1968.
[27] 蒋峰,陈玉根.维持Cajal间质细胞网络机制的研究进展[J].江苏医药,2017,43(18):1338-1341.
[28] 满梦华,张娅,蔡娜,等.细胞信号网络功能鲁棒的简并性拓扑特征[J].生物信息学,2015,13(1):40-46.
[29] 赵飞,陈旭义,张西正.中枢神经发育中的力学-生物学响应与网络形成[J].医用生物力学,2018,33(5):471-476.
[30] 张宝月,郑一夫,庞晓丛,等.中药抗肿瘤作用的物质基础与网络机制研究[J].世界中医药,2018,13(8):1997-2009.
[31] CHEN HI, WOLF JA, SMITH DH. Multichannel activity propagation across an engineered axon network. J Neural Eng. 2017;14(2):026016.
[32] QI Q, LI R, LI HY, et al. Identification of the anti-tumor activity and mechanisms of nuciferine through a network pharmacology approach. Acta Pharmacol Sin. 2016;37(7): 963-972.

引言

细胞是各种生物体的基本结构和功能单位。多细胞生物是由不同类型的多个细胞组成。在多细胞组成的生物体社会中，单个细胞除了完成自身功能外，还必须协调它们之间的各种活动，为此，各个相关细胞间的通讯联络是必不可少的，如生物体的生长发育、组织的维持、各种生理活动的协调等，都需要有高效和高度精确的细胞间通讯^[1-3]。细胞间的通讯有3种方式：第一，通过化学信号分子实现通讯，又分为内分泌(endocrine)、旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)、化学突触(chemical synapse)等方式；第二，接触性依赖通讯，即通过相邻细胞表面分子的黏着实现通讯；第三，通过细胞与细胞外基质的黏着实现通讯^[4-5]。在研究细胞间通讯中，如果将每个细胞抽象为一个节点，每两个细胞间的通讯抽象为一条边，那么众多细胞及其之间的通讯将抽象成为一个巨大的复杂网络^[6-9]。研究整个细胞网络结构^[10]，对于了解多细胞生物体生理和病理过程，具有重要意义。作为复杂性科学研究的一个方面，复杂网络(complex network，CN)主要进行复杂系统非线性及非均衡相关内容的研究。复杂网络把系统简化为由节点和边组成的网络结构来进行研究，其中节点表示系统中的个体，边表示个体之间的关系。在复杂网络中，最重要的两个特性是无标度特性(scale-free property)和小世界效应(small-world effect)。基于复杂网络的模型由于具有良好的数学基础，用形式化的方法来描述网络中的元素及其之间的关系，更容易洞察其整体结构的基本性质和规律，并能有效地将网络进行相关属性的度量与控制。目前，复杂网络有较广泛的应用，如基于复杂网络保护因特网、电力网、食物链网等现实系统的正常运行，基于复杂网络预测传染病爆发的多样性、了解疾病传播的动态性等^[5-7]。1962年克里克首先提出了中心法则，分析了生命活动中核酸与蛋白质的联系，建立了基因转录调控网络模型；在此基础上，DAVIDSON提出并验证了基因调控网络调节生命发展的过程^[8]；张玮等^[2]基于网络进行了外泌体来源RNA在细胞通讯中的作用研究；马丽娟等^[3]基于细胞间的有向加权通信网络进行定量评价蛹虫草对人体的调节作用；耿读艳等^[5]进行了基于DNA损伤的蛋白调控网络研究。除此之外，复杂网络还在政治、医药、经济、管理等领域也有应用^[10-12]。鉴于此，在基于复杂网络理论基础上，研究并提出了一种度量细胞间结构关系的方法，从细胞节点的度、细胞网络的度分布、细胞网络的平均路径长度、细胞网络的簇系数等方面在较高的层次对由细胞组成的网络模型进行整体度量，为后续进行细胞网络结构相关研究提供参考。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

一种度量细胞网络结构的方法

A metrics method for cellular network structure

PDF

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表（结果） 1

参考文献

相关文章 15

引言

材料方法

讨论

文章快阅

延伸阅读

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	蒲锐, 陈子扬, 袁凌燕. 不同细胞来源外泌体保护心脏的特点与效应[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 1-.
[2]	林清凡, 解一新, 陈婉清, 叶振忠, 陈幼芳. 人胎盘源间充质干细胞条件培养液可上调缺氧状态下BeWo细胞活力和紧密连接因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 4970-4975.
[3]	李大地, 朱梁, 郑力, 赵凤朝. 全膝关节置换疗效及患者满意度与人格特征的关联性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1346-1350.
[4]	王永生, 吴旸, 李燕春. 急性大强度运动对成年人食欲激素影响的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1305-1312.
[5]	刘志超, 张帆, 孙旗, 康晓乐, 袁巧妹, 柳根哲, 陈江. 不同静水压下人椎间盘髓核细胞的形态和活性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1172-1176.
[6]	李静, 谢建山, 崔慧林, 曹锡梅, 杨艳萍, 李海荣. 不同毛色小鼠背部皮肤中甘油二酯激酶ζ和蛋白激酶CβⅡ的表达和定位[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1196-1200.
[7]	耿秋东, 葛海雅, 王和鸣, 李楠. 基于网络药理学探讨龟鹿二仙胶治疗骨关节炎的作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1229-1236.
[8]	刘翔翔, 黄云梅, 陈文列, 林如辉, 卢小冬, 李钻芳, 许亚晔, 黄美雅, 李西海. 早期骨关节炎模型大鼠半月板白区细胞的超微结构变化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1237-1242.
[9]	谭婧玉, 刘海文. 成骨细胞特异因子2基因家族的全基因组鉴定、分类及进化分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1243-1248.
[10]	张秀梅, 翟运开, 赵杰, 赵萌. 类器官模型国内外数据库近10年文献研究热点分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1249-1255.
[11]	刘聪, 刘肃. miR-17-5p调控低氧诱导因子1α介导脂肪细胞分化及血管生成的分子机制[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1069-1074.
[12]	王正东, 黄娜, 陈婧娴, 郑作兵, 胡鑫宇, 李梅, 苏晓, 苏学森, 颜南. 丁酸钠抑制氟中毒可诱导小胶质细胞活化及炎症因子表达增多[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1075-1080.
[13]	汪显耀, 关亚琳, 刘忠山. 提高间充质干细胞治疗难愈性创面的策略[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1081-1087.
[14]	万然, 史旭, 刘京松, 王岩松. 间充质干细胞分泌组治疗脊髓损伤的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1088-1095.
[15]	廖成成, 安家兴, 谭张雪, 王倩, 刘建国. 口腔鳞状细胞癌干细胞的治疗靶点及应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1096-1103.