跟骨骨折手术中静脉注射氨甲环酸：疗效与安全性的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1190

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

氨甲环酸：是一种抑制纤维蛋白溶解的赖氨酸衍生物，通过与纤维蛋白的赖氨酸结合位点结合，竞争性抑制纤溶酶与纤维蛋白的结合，阻断纤维蛋白的溶解，从而达到止血目的，减少术中出血、术后引流量。目前，氨甲环酸已被广泛用于髋、膝关节置换中，并被证实有效、安全。

跟骨骨折术后切口并发症：由于跟骨手术切口周围的血供及解剖特点，使跟骨骨折术后切口并发症发生率较高，其与跟骨术后切口肿胀、切口下血肿和切口长期渗血有关。切口并发症的出现意味着更长的住院时间、更多的费用和更多的痛苦。

摘要

背景：跟骨骨折手术中使用氨甲环酸能减少术中及术后的失血量、降低切口并发症发生率并且不增加深静脉血栓等的风险，但目前国内外对氨甲环酸用于跟骨骨折治疗的相关研究较少，受样本量、研究水平等因素的影响，使研究结果存在差异和较低的可信度。

目的：通过Meta分析系统评价氨甲环酸静脉注射用于跟骨骨折手术的有效性及安全性。

方法：计算机检索Cochrane Library、Embase、PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(CQVIP)和万方数据库(CECDB)，收集采用静脉注射氨甲环酸在跟骨骨折手术中应用的高质量前瞻性随机对照研究，对纳入文献进行质量评价、提取数据，采用Cochrane系统提供的RevMan5.3软件对氨甲环酸组与生理盐水组的术中失血量、术后引流量、术后血红蛋白值、术后凝血功能(凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间)、切口并发症及血管不良事件等进行Meta分析。

结果与结论：共纳入7篇随机对照试验，包括1篇英文文献，6篇中文文献，共纳入469例跟骨骨折患者，其中氨甲环酸组234例，生理盐水组235例。Meta分析结果显示：①氨甲环酸组术中出血量及术后引流量低于生理盐水组[MD=-14.54，95%CI(-25.08，-1.00)，P=0.04；MD=-106.41，95%CI(-134.91，-77.91)，P < 0.000 01]；②氨甲环酸组术后血红蛋白值明显高于生理盐水组[SMD=1.21，95%CI(0.38，2.24)，P=0.004]；③在术后凝血功能方面，两组的术后凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间值比较差异无统计学意义[MD=0.30，95%CI(-0.09，0.68)，P=0.13；MD=1.08，95%CI(-0.17，2.33)，P=0.09]；④氨甲环酸组术后切口并发症的发生率低于生理盐水组[RR=0.26，95%CI(0.15，0.42)，P < 0.000 01]，两组术后胃肠道出血、深静脉血栓、急性冠脉综合征等血管不良事件的发生率比较差异无统计学意义[RR=1.22，95%CI(0.39，3.83)，P=0.74]。结果提示：氨甲环酸能有效减少跟骨骨折的手术失血量，降低跟骨骨折术后切口并发症，且氨甲环酸对患者凝血功能无影响，不增加血栓形成的风险，也并未增加相关血管不良事件的发生率，因此在跟骨骨折手术中应用氨甲环酸是安全有效的。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0002-5663-5369(张帅)

关键词: 随机对照研究, 氨甲环酸, 跟骨骨折, 出血, 切口并发症, 血栓形成, 术后引流量, 深静脉血栓, 急性冠脉综合征, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: The use of tranexamic acid in calcaneal fracture surgery can reduce the intraoperative and postoperative blood loss, reduce the incidence of incision complications, but cannot increase the rate of thrombosis. However, the clinical studies of tranexamic acid used in calcaneal fracture at home and abroad are few, and the small-sampled and low-quality trials lead to different results and poor credibility.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of intravenous tranexamic acid in calcaneal fracture surgery by meta-analysis.

METHODS:The Cochrane Library, Embase, PubMed, CNKI, VIP and WanFang databases were searched, and high-quality prospective randomized controlled studies using tranexamic acid in calcaneal fracture surgery were collected. Quality evaluation and data extraction in the included literatures were conducted. Meta-analysis was performed on intraoperative blood loss, postoperative drainage volume, postoperative hemoglobin, postoperative coagulation function (prothrombin time and activated partial thromboplastin time), incision complications and vascular adverse events in the tranexamic acid group and the normal saline group using RevMan 5.3 software provided by the Cochrane system.

RESULTS AND CONCLUSION: Seven articles were enrolled, including one in English and six in Chinese. There were 469 patients in total, 234 in the tranexamic acid group and 235 in the normal saline group. Meta-analysis results showed that: (1) The intraoperative blood loss and postoperative drainage volume in the tranexamic acid group were lower than those in the normal saline group [MD=-14.54, 95%CI (-25.08, -1.00), P=0.04; MD=-106.41, 95%CI (-134.91, -77.91), P < 0.000 01]. (2) The postoperative hemoglobin value in the tranexamic acid group was significantly higher than that in the normal saline group [SMD=1.21, 95%CI (0.38, 2.24), P=0.004]. (3) There was no significant difference in the prothrombin time or activated partial thromboplastin time postoperatively between two groups [MD=0.30, 95%CI (-0.09, 0.68), P=0.13; MD=1.08, 95%CI (-0.17, 2.33), P=0.09]. (4) The incidence of complications in the tranexamic acid group was lower than that in the normal saline group [RR=0.26, 95%CI (0.15, 0.42), P < 0.000 01]. No significant difference was found in the incidence of postoperative gastrointestinal bleeding, deep vein thrombosis, or acute coronary syndrome [RR=1.22, 95%CI (0.39, 3.83), P=0.74]. To conclude, tranexamic acid can effectively reduce the blood loss in the operation of calcaneal fracture, reduce the postoperative incision complications, and does not increase the incidence of postoperative deep vein thrombosis and other related vascular events. Tranexamic acid is safe and effective in calcaneal fracture surgery.

Key words: randomized controlled trials, tranexamic acid, calcaneal fracture, blood loss, incision complications, thrombosis, postoperative drainage volume, deep vein thrombosis, acute coronary syndrome, meta-analysis

中图分类号:

R453

张帅，葛文龙，李昌，韩世翀，王刚，任文军. 跟骨骨折手术中静脉注射氨甲环酸：疗效与安全性的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(20): 3268-3274.

Zhang Shuai, Ge Wenlong, Li Chang, Han Shichong, Wang Gang, Ren Wenjun. Efficacy and safety of intravenous tranexamic acid in the operative treatment of calcaneal fractures: a meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(20): 3268-3274.

图/表（结果） 3

2.1 文献检索结果及方法学质量评价 初步检索相关文献418篇，经过去重、阅读题目、摘要及全文，根据纳入和排除标准，最终纳入7篇相关研究^[6^，^11-16]，检索过程见图3。共纳入患者469例，使用氨甲环酸组234例，使用生理盐水组235例，纳入文献中1篇为英文文献，6篇为中文文献，均为前瞻性随机对照研究。纳入文献基本特征见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 术中出血量有4篇文献报告了术中出血量^[6^，¹²^，^15-16]，各研究之间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=96%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：氨甲环酸组与生理盐水组在术中出血量方面的差异有统计学意义[MD=-14.54，95%CI(-25.08，-1.00)，P=0.04]，氨甲环酸组术中出血量少于生理盐水组，术中应用氨甲环酸可减少术中出血量，见图4。

2.2.2 术后引流量有6篇文献报告了术后引流量^[6^，^11-14^，^16]，各研究之间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=94%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：氨甲环酸组与生理盐水组术后引流量比较差异有统计学意义[MD=-106.41，95%CI(-134.91，-77.91)，P < 0.000 01]，氨甲环酸组术后引流量明显少于生理盐水组，见图5。

2.2.3 术后血红蛋白值有4篇文献报告了术后血常规测定的血红蛋白量^[6^，^11-12^，^16]，各研究之间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=90%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：氨甲环酸组与生理盐水组术后血红蛋白值比较差异有统计学意义[SMD=1.21，95%CI(0.38，2.04)，P=0.004]，氨甲环酸组患者术后血红蛋白值明显高于生理盐水组，见图6。

2.2.4 术后凝血功能检测有5篇文献报告了术后凝血酶原时间(PT)^[6^，^11-14]，各项研究之间存在统计学异质性(P=0.07，I²=54%)，见图7A，逐个剔除纳入的研究后再重新进行分析，结果显示剔除“雷萌2017”研究后，各项研究之间无统计学异质性(P=0.60，I²=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析后且各组间结果有统计学意义，说明异质性的来源与“雷萌2017”该项研究差异性较大有关。结果显示：氨甲环酸组与生理盐水组在术后凝血酶原时间值的差异无统计学意义[MD=0.30，95%CI(-0.09，0.68)，P=0.13]，氨甲环酸组术后凝血酶原时间值与生理盐水组相似，无明显差异，见图7B。

有6篇文献报告了术后APTT值^[6^，^11-14^，^16]，各项研究之间无明显统计学异质性(P=0.40，I²=2%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：氨甲环酸组与生理盐水组术后APTT值的差异无统计学意义[MD=1.08，95%CI(-0.17，2.33)，P=0.09]。氨甲环酸对凝血系统因子的功能无影响，不增加血栓形成的风险，见图8。

2.2.5 切口并发症发生率有6篇文献报告了术后切口相关并发症的发生例数^[6^，¹¹^，^13-16]，各研究之间无明显统计学异质性(P=0.97，I²=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：氨甲环酸组与生理盐水组的术后切口并发症发生率比较差异有统计学意义[RR=0.26，95%CI(0.15，0.42)，P < 0.000 01]，氨甲环酸组术后切口并发症发生率显著低于生理盐水组，见图9。

2.2.6 血管不良事件发生率有2项研究报告了术后血管相关事件的发生率^[6^，^12]，研究间无明显统计学异质性(P= 0.36，I²=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：氨甲环酸组与生理盐水组在术后血管事件发生率方面的差异无统计学意义[RR=1.22，95%CI(0.39，3.83)，

P=0.74]，使用氨甲环酸并不增加血管不良事件的发生率，见图10。

2.3 异质性和敏感性分析 Meta分析结果显示术后引流量的异质性较高，逐个剔除各项研究后再次进行Meta分析，结果仍显示出较高的异质性，且各组间结果有统计学意义，说明关于术后引流量方面此次Meta分析的结果较为可靠，通过重新阅读全文认为术后引流量异质性的来源可能与各个研究间引流量统计时间差异有关；该Meta分析结果示术后血红蛋白水平的异质性较高，逐个剔除纳入的研究后再重新进行分析，结果仍显示出较高的异质性，且各组间结果有统计学意义，说明关于术后血红蛋白水平方面此次分析的结果较为可靠，异质性的来源可能与各个研究间统计单位差异有关。

2.4 发表偏倚分析 使用RevMan软件对文献进行Meta分析时可使用漏斗图进行发表偏倚评价，但Meta分析纳入的研究数不应少于10篇文献，否则会因为纳入的研究数少而导致漏斗图的检验能力下降，以致无法判断不对称性的真实性。而此次研究仅纳入7篇文献，因而未进行发表偏倚漏斗图分析。

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引言

跟骨骨折是最常见的跗骨骨折，占跗骨骨折的60%，占全身骨折的2%，约75%为关节内骨折，20%-45%伴有跟骰关节损伤^[1]，具有很高的致残率^[2]。尽管跟骨骨折的手术治疗有所发展，但因跟骨切口周围的血供和解剖学特点，切口并发症仍然是不可完全避免的^[3]，切口坏死等切口相关并发症成为跟骨骨折术后最常见的并发症^[4]。切口并发症可分为次要并发症(浅表感染、裂开、伤口边缘坏死)和主要并发症(深部感染、骨髓炎、钢板外露)^[5]。2015年，Xie等^[6]通过对90例患者进行随机对照研究发现，氨甲环酸可有效减少跟骨骨折患者术后出血和伤口并发症，并且与对照组相比无明显不良反应。

氨甲环酸作为一种传统的纤溶酶抑制剂，其可与纤溶酶和纤溶酶原上纤维蛋白亲和部位的赖氨酸受体可逆性结合，与该受体结合后从而阻止纤溶酶(纤溶酶原的活化形式)与纤维蛋白结合，并最终使纤维蛋白稳定，从而产生止血效果^[7]。Mannan等^[8]在肘关节置换术中应用氨甲环酸，其研究认为释放止血带后，氨甲环酸仍可保持止血，从而减少术后肿胀、切口出血和切口内血肿，从而降低切口并发症。此外，2014年Yuan等^[9]通过组织实验结果证明：氨甲环酸可加速皮肤屏障恢复，并上调受损皮肤中的闭锁蛋白(细胞间紧密连接蛋白中的一种，可保持细胞连接的紧密性)。目前，氨甲环酸已被推荐应用于髋、膝等关节置换手术中，以减少术中、术后出血和降低输血率，且并不增加血栓等相关并发症^[10]。但目前国内外对氨甲环酸用于跟骨骨折治疗的相关研究较少，受样本量、研究水平等因素的影响，使研究结果存在差异和较低的可信度。此次研究对跟骨骨折手术中使用氨甲环酸疗效及其安全性的随机对照试验进行Meta分析，以期明确在跟骨骨折手术中使用氨甲环酸的疗效及其安全性，并指导跟骨骨折手术的临床治疗。

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材料方法

1.1 检索策略 由2名研究者独立检索英文数据库：Cochrane Library、Embase、PubMed，中文数据库：中国期刊全文数据库、维普数据库和万方数据库。按照PICOS原著确定的检索词进行检索，英文数据库以“Calcaneal fracture”“Tramexamic acid”“Calcaneus”为检索词，中文数据库以“氨甲环酸”“跟骨”为检索词进行检索。对关键词逐一进行检索，并采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，关键词的主题词和自由词用逻辑连接词“OR”连接，各检索组段用逻辑连接词“AND”连接，最终检索出并导出检索结果。同时手动检索相关文章的参考文献、会议论文等相关期刊网站。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：跟骨骨折手术患者；②干预措施：氨甲环酸和生理盐水；③结果评价：术中出血量、术后引流量、术后血红蛋白值、术后活化部分凝血活酶时间(activating partial thrombin time，APTT)和凝血酶原时间(prothrombin time，PT)值、切口并发症发生率和静脉血栓等相关血管事件发生率；④研究设计类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.2.2 排除标准 ①患者为开放性跟骨骨折；②延期跟骨手术；③重复发表的文章；④数据不全或有错误无法利用的文献；⑤不符合上述评价指标的临床试验；⑥无对照的研究；⑦非随机对照试验。

1.3 文献筛选与数据提取 由2名研究者独立依据纳入和排除标准阅读所检索文献的题目、摘要以及必要时全文，筛选纳入文献，意见不一致时由第3名研究者裁决。筛选出需要的文献后，由2名独立的研究者使用之前共同制定标准的数据提取表对文献中的数据进行提取，数据提取后互相交叉核对，如有异议由第3名研究者裁决。

1.4 方法学质量评价 纳入的文献由2名研究者独立阅读全文并根据Cochrane协作网循证医学系统评价手册进行评估：①随机序列产生(选择偏倚)；②分配方案隐藏(选择偏倚)；③对研究者和受试者施盲(实施偏倚)；④研究结局盲法评价(测量偏倚)；⑤结局数据完整性(随访偏倚)；⑥选择性报告研究结果(报告偏倚)；⑦其他来源(其他偏倚)。意见不一致时由第3名研究者进行裁决，纳入文献研究质量评价结果见图1，2。

1.5 统计学分析 提取出的数据采用Cochrane协作网提供的Revman5.3软件进行Meta分析。采用I²检验临床试验结果的异质性。当I² ≤ 50%和P ≥ 0.1时，认为各研究之间存在同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当I² > 50%和P < 0.1时，认为各研究之间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。对于连续性变量，当各临床试验对同一疗效指标采用同样的量表和单位进行测量时，计算均数差(mean difference，MD)及其95%CI；如果使用不同测量工具或不同单位测量时，则计算标准化均数差值(standardized mean difference，SMD)及95%CI。对于二分类变量，计算相对危险度(Relative Ratio，RR)及95%CI。P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

跟骨骨折大多采用手术进行切开复位内固定治疗，术后切口并发症是跟骨骨折术后常见且难以完全避免的问题，切口并发症的出现对患者来说是一种沉重的心理和生理上的打击，意味着更长的住院时间、更多的费用和更多的痛苦。切口并发症出现后首选非手术治疗(局部伤口护理、药物或物理治疗)；如果这些措施失败，则应考虑手术治疗(清创、皮瓣移植、植入物移除、再次开放复位内固定或距下关节关节固定术)^[17]。对于具有柔软组织且无感染的轻微坏死(宽<1.5 cm)，可采用局部横向皮下皮瓣；对于无感染的中等大小的伤口(1.5-5.0 cm)，使用腓肠肌皮瓣；在感染但骨折重建固定良好的伤口中，可采用游离皮瓣且无需移除内固定物；如果存在不令人满意的骨重建和感染，则行腓肠肌皮瓣的同时需移除内固定物；对于广泛的缺陷(> 5 cm)或当局部皮瓣失败时，行游离皮瓣治疗^[18]。体质量指数较高和吸烟患者的伤口感染风险较高^[19-20]，手术时间过长也被认为是出现切口并发症的阳性因素^[21]。有研究显示：经传统的外侧L切口入路，术后切口并发症发生率为14.3%，其中浅表感染率为3.8%，深部感染占2.2%^[22]。然而，目前与跟骨骨折术后切口高发生率不相符的是，氨甲环酸对于降低跟骨骨折术后切口并发症的研究较少，且研究的患者数较少，难以以较高的可信度指导临床工作。因此，此次研究全面收集国内外已有的氨甲环酸用于跟骨骨折手术的研究并进行Meta分析，以期证明氨甲环酸在跟骨骨折手术中的有效性和安全性。

氨甲环酸化学名为反-4-氨甲基环己烷甲酸，具有抗纤维蛋白溶解酶的作用，化学结构和赖氨酸具有相似性，与纤溶酶中的赖氨酸结合位点具有较高的亲和性，可以竞争性抑制纤溶酶和纤维蛋白的结合，从而使纤维蛋白不被纤溶酶溶解破坏，并最终取得止血的效果。理论上，氨甲环酸作为一种抗纤维蛋白溶解药物，可能增加深静脉血栓等血栓相关并发症的危险性，但氨甲环酸在髋、膝关节置换中减少失血、降低输血率和切口并发症的有效性及其不增加血栓形成风险的安全性已被明确证实^[23-24]；其在骨科骨折手术中的有效性和安全性也已被证明，可减少骨折手术总失血量、降低输血率和血红蛋白下降水平，而不会增加静脉血栓栓塞的风险^[25]。

此次Meta分析研究结果显示，使用氨甲环酸可减少术中出血量、术后引流量、术后血红蛋白降低水平及显著降低术后切口并发症发生率；与此同时，反映术后凝血情况的APTT值及凝血酶原时间值无明显差异，且使用氨甲环酸后血栓等血管不良事件发生率较生理盐水组无明显差异；因此，在跟骨骨折手术中使用氨甲环酸具有较可靠地有效性及安全性，值得在临床工作中推广。

文章的局限性：①文章限制了纳入研究设计为应用盲法的随机对照研究，但研究的数量不多，病例数较少，且均为国内研究，可能存在地域偏倚，尚需更多的大样本、多中心的随机对照临床试验来验证氨甲环酸在跟骨骨折手术中的疗效和安全性，为临床推广提供更有力的科学依据；②其中部分研究未提及研究中隐藏分配和盲法操作的具体方法，因此患者的选择与分配可能存在选择性偏倚；③部分研究存在随访时间较短或描述不清楚，这可能导致部分深静脉血栓并未发现；④纳入研究中基本排除了有血栓高风险因素存在的患者，氨甲环酸的使用剂量、时间都无统一标准，对最终结论都可能造成偏倚。

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