早期股骨髋臼撞击症模型兔的建立及其形态学特征

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0852

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
股骨髋臼撞击症(femoroacetabular impingement，FAI)：是近年来认识的因股骨头、颈或髋臼较细微结构异常引起的一类疾病。现已表明，所谓原发性髋关节骨性关节炎其中有相当比例是因FAI引起的。股骨颈部骨性突出或髋臼边缘异常，在髋关节旋转活动时(特别是屈髋与内旋的终末)引起反复的微创，最终导致髋臼盂唇和关节软骨损伤而引起退行性关节炎。
髋臼：髋骨(acetabulum)是人身体的一个骨头，由髂、坐、耻三骨组的体合成。窝内半月形的关节面称月状面(lunate surface)。窝的中央未形成关节面的部分，称髋臼窝。髋臼边缘下部的缺口称髋臼切迹。

摘要
背景：股骨髋臼撞击症是近年逐渐被重视的引起年轻运动人群髋关节疼痛及功能障碍的一种疾病，现有研究尚无法阐明其发病机制及治疗中的诸多问题。
目的：观察兔早期股骨髋臼撞击症模型形态学变化，并探讨其用于股骨髋臼撞击症研究的可行性。
方法：12只新西兰兔，随机选取一侧行单侧股骨中上段内翻30°外旋45°截骨术，建立早期股骨髋臼撞击症模型，于术后4-16周分批行安乐死。拍摄髋关节X射线片进行对比后，取髋关节标本，行大体观察后，再行苏木精-伊红染色及甲苯胺蓝染色，对比观察股骨髋臼撞击区域软骨形态结构，并以Mankin评分评价软骨退变。
结果与结论：①X射线片显示部分实验兔术侧股骨头颈交界区域软骨下骨出现类圆形骨质密度减低区；②大体标本观察则见术侧股骨髋臼撞击区域软骨损伤迹象；③组织学观察亦显示术侧股骨头颈交界区及髋臼盂唇软骨退变，Mankin评分显著高于对侧；④结果表明，新西兰兔早期股骨髋臼撞击症动物模型成功建立，依此可展开与股骨髋臼撞击症发病机制与治疗相关的研究工作。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-4453-8366(熊奡)

关键词: 股骨髋臼撞击症, 动物模型, 兔, 截骨术, 骨关节炎, 关节软骨, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Femoroacetabular impingement (FAI) is a disease causing pain and dysfunction of hip joint in young active populations and has been paid more and more attention in recent years. However, its pathogenesis
and optimized treatment have not been fully understood.
OBJECTIVE: To establish an animal model of early FAI in New Zealand rabbits and investigate the feasibility of this model for the study on FAI by morphological observation.
METHODS: Twelve New Zealand rabbits were given unilateral femoral osteotomy with adduction 30° and external rotation 45° to establish the animal model of early FAI, and were then euthanized at 4 and 16 weeks in batches. Hip X-ray films were taken for comparison, the hip specimens were obtained for gross observation, then hematoxylin-eosin staining and toluidine blue staining were performed to observe the cartilage morphology in the area of impingement, and the cartilage degeneration was evaluated by Mankin scores.
RESULTS AND CONCLUSION: Some low-density round areas were visible at the subchondral bone of the femoral head-neck conjunction in partial modeling femurs by X-ray. Gross specimen indicated the signs of cartilage injury at the impinging area. Histological observation also proved the cartilage degeneration at the femoral head-neck conjunction and acetabular labrum. The Mankin scores of the surgical side were significantly higher than those of the control side. Therefore, the animal model of early FAI in New Zealand rabbit is established successfully, which facilitates researches on the pathogenesis and treatment of FAI.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Acetabulum, Osteotomy, Osteoarthritis, Models, Animal, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

熊奡，栾昕宇，林健静，康斌，曾晖. 早期股骨髋臼撞击症模型兔的建立及其形态学特征[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(28): 4501-4506.

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图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析实验选用新西兰兔12只，实验过程中无脱失，故进入结果分析的实验兔为12只。

2.2 影像学观察部分新西兰兔术侧股骨头颈结合部出现直径约2 mm类圆形骨质密度减低区域，相邻的髋臼盂唇存在细微缺损(图4)，其中术后12周2只，术后16周3只。其余新西兰兔实验侧髋关节与对照侧相比，未见明显变化。

2.3 大体标本观察 12只新西兰兔实验侧股骨头均出现不同程度软骨损伤(100%)，对照侧仅出现1例股骨头软骨损伤(8%，P < 0.01，表1)。软骨损伤主要发生于股骨头颈结合部前上侧区域(A区)，其中11例出现软骨软化，股骨头边缘粗糙，1例出现软骨劈裂。术侧股骨头C区共6例出现软骨软化，发生在术后12周和16周时，而B区仅在术后16周出现2例软骨软化(图5，表1)。

2.4 组织学观察

2.4.1 苏木精-伊红染色显示对照侧软骨组织4层细胞清晰可辨，表层细胞光滑平整，中间层、柱状层细胞排列整齐，潮线完整无血管通过；而实验侧软骨表层细胞排列不规整，中间层、柱状层细胞数目减少并且排列紊乱，潮线弯曲不规则且有血管通过(图6)，并且软骨细胞数目减少及排列紊乱的程度随术后时间的推移而加重。

2.4.2 甲苯胺蓝染色显示术后8周实验侧可见软骨细胞排列紊乱，染色减少情况，术后12，6周实验侧可见部分软骨结构破坏(图7)。Mankin评分结果显示，总体样本实验侧分值明显高于对照侧(4.16[1-8]，0.67[0-2]，P < 0.01)；术后不同时间节点，实验侧分值均高于对照侧(P < 0.05)，并且实验侧的Mankin分值随术后时间的推移而升高(表2)。

上述结果说明实验侧髋关节出现与人类早期FAI相应的软骨退变并且软骨退变程度随时间推移而加剧。

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引言

股骨髋臼撞击症(femoroacetabular impingement，FAI)是进入21世纪以来才逐渐被重视的主要影响年轻运动人群的一种疾病。早在1999年Ganz教授及其同事就曾报道了髋臼截骨术后导致的并发症之一股骨髋臼撞击现象，之后学者们曾陆续就该现象进行过研究报道^[1-2]。2003年Ganz等^[3]正式提出FAI的概念，并对其进行了系统的定义和描述：FAI指的是形态有改变的髋关节解剖学异常，在髋关节运动终末期发生股骨近端和髋臼边缘的异常碰撞，这将导致髋臼盂唇和(或)相邻的髋臼软骨的损害，从而引发髋关节疼痛症状，其症状主要表现为腹股沟区疼痛(在联合髋关节屈曲内旋时疼痛尤其明显)和髋关节屈曲时内旋受限。如果撞击因素不被发现和解除，早期的髋臼盂唇和(或)相邻的髋臼软骨的损害会持续发展并最终导致关节退变^[4-6]。FAI在20-40岁人群中发病率为10%-15%，目前被认为是中青年髋关节疼痛的首位因素^[7-10]，现有研究尚无法阐明其发病机制及治疗中的诸多问题^[11-12]。

不少的研究均表明FAI可以引起髋关节的进行性退变过程和早期骨性关节炎，因此早期诊断、早期治疗对FAI患者改善生活质量，延缓骨关节炎的发生具有重要意义^[13]。不过，现有对于FAI导致关节软骨退变，进而发展为早期骨关节炎的自然病程的了解极为有限，比如：在何时间点，软骨退变将由可逆性进展为不可逆性。面对患者，医生尚需要更好的理解非侵入性影像学检查与软骨退变实际程度之间的相关性，以选择适当的治疗时机与手段。如果可能的话，医生还迫切需要一个能较好的评估当前或未来各种FAI治疗手段(如：保守治疗、骨软骨成形术、盂唇修复重建或软骨移植术)的多功能实验平台^[14-19]。目前，国际上仅有一项研究成功建立了凸轮型FAI的实验动物模型。Siebenrock等^[20]通过对绵羊行股骨近端内翻截骨术，较为成功的模拟了凸轮型FAI的解剖形态学异常，并观察到了与人类FAI相似的软骨病变模式，但该研究使用的实验动物绵羊，其股骨头天然就非球形，与人类的球形股骨头形状差异较大，不易类比，且动物体积大，难以推广应用。此次实验旨在通过对股骨头与人类相似呈球形的新西兰兔股骨中上段行截骨手术造成股骨近端与相邻髋臼的异常撞击，建立与人类FAI损伤模式相近的早期动物模型，观察FAI病程中髋关节相应区域的大体形态、影像学及组织学改变，以期借此模型能进一步对FAI的发病机制及治疗手段进行研究。

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材料方法

1.1 设计同体、随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2017年3至8月在北京大学深圳医院动物实验中心完成。

1.3 材料 3月龄新西兰兔购买自广东省医学实验动物中心，共12只，雌雄各半，体质量2.0-2.5 kg。饲养于北京大学深圳医院实验动物中心普通级屏障区域的兔笼内，单笼普通饲料喂养。实验过程中对新西兰兔的处理方法经北京大学深圳医院伦理委员会批准且符合2009年《Ethical Issues in Animal Experimentation》动物伦理学标准的条例^[²¹^]。

1.4 实验方法

1.4.1 建立兔早期FAI模型依据新西兰兔骨骼标本，制定对新西兰兔行单侧股骨中上段内翻30°外旋45°截骨内固定手术方案(图1)，同期对12只新西兰兔行单侧股骨手术，随机分配左侧或右侧为术侧，健侧则为对照。具体手术方案为：以体积分数10%水合氯醛3 mL/kg对兔行耳缘静脉注射麻醉，麻醉成功后将兔置于仰卧位，常规术侧下肢消毒铺巾。作大腿中上段外侧纵切口，长约5 cm，将大腿外侧肌肉沿纤维方向分离，显露股骨中上段。以线锯在股骨中上1/3处横行截断股骨(图2A)，由助手维持股骨远端呈外旋45°(以屈膝位小腿方向为参照)并内翻30°位置，术者以6孔指骨钢板及4枚螺钉行内固定(图2B)。术毕以0.25%布比卡因在术区注射，观察无活动性出血后逐层缝合肌肉、皮肤。等待家兔自然苏醒后，归笼继续饲养。12只新西兰兔均手术成功且未出现术后并发症。

1.4.2 影像学及大体标本观察术后实验兔按随机数字表法被均分为4组，每组3只，分别于术后4，8，12，16周按组实施安乐死。兔被处死后立即拍摄双侧髋关节正位、蛙式位、Dunn位X射线射片，以观察术后各时间点骨折愈合情况及髋关节影像学改变。

影像学检查结束后，即刻行双侧完整髋关节标本取材。参考人类FAI髋臼盂唇损伤评估方式，把股骨头颈结合部按4，8，12点位置均分为3部分(A，B，C)进行大体标本评估(图3)。按照Beck等^[²²^]提出的人类软骨损伤评价标准，对A，B，C 3个区域软骨损伤情况进行评估、分级，上述过程由2位观察者独立完成。

1.4.3 组织学观察自预计撞击区域(A区)取股骨头颈部及相邻髋臼组织标本，以100 g/L多聚甲醛固定24 h，以体积分数30%甲酸溶液脱钙后经脱水、透明、石蜡包埋，5 μm厚度切片，行苏木精-伊红、甲苯胺蓝染色，观察软骨细胞形态学变化并参照文献进行Mankin评分^[2³^-2⁵^]。

1.5 主要观察指标 ①兔髋关节影像学观察；②兔股骨头标本大体观察；③兔髋臼软骨组织学观察。

1.6 统计学分析实验数据应用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，全部数据用x(_)±s表示，两组样本间进行t 检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

随着近年来中国人民群众珍视健康、热爱运动之风渐盛，医务工作者在工作中遇到的髋关节疼痛患者越来越多，且呈明显的年轻化趋势，这就迫使医务人员要提高对髋关节疾病，尤其是髋关节运动损伤的认识与诊疗水平。依据现在对FAI的认识，它被认为是中青年髋关节疼痛的主要原因之一，也是导致髋关节早期出现骨关节炎的主要原因之一。形成FAI的机制至今尚未阐明，目前的理论认为FAI的形成可能与多种因素有关，比如：患者内在因素(遗传性或获得性)，反复运动刺激，儿童时期髋关节伤病以及髋部既往手术史等^[26-31]。一般认为，FAI可造成关节软骨微损伤继而产生退变，并逐渐演化为早期的髋关节骨关节炎。然而，在对此病的临床实践中尚有一些具体问题并无确切共识，比如：髋关节形态异常的发生发展与髋关节负重状态与运动模式的关系，软骨退变由可逆性进展为不可逆性的时间节点，非侵入性影像学检查与软骨退变实际程度之间的相关性，以及如何优化当前的治疗手段等。因此，建立早期股骨髋臼撞击症的动物模型并利用该模型进行相关研究，对于解决上述问题将发挥相当作用。

此次研究通过兔股骨中上段截骨术创制了与人类FAI股骨及髋臼软骨早期损伤模式相近的动物实验模型。软骨损伤主要发生于股骨头前上象限和相邻髋臼之间，以股骨头颈结合部最为严重，软骨损伤位置与人类FAI相符^[22，32]。Mankin评分随术后时间延长而升高，说明软骨退变程度随术后时间延长而呈加重趋势；术后12，16周兔髋臼软骨苏木精-伊红染色结果符合骨关节炎软骨细胞改变，揭示了FAI进展过程中由关节软骨退变向骨关节炎发展的过程。

实验侧髋关节大体标本观察，股骨头颈部软骨磨损、软化、变薄，以前上象限为主，这与人类FAI软骨损伤形式相似^[³³^-³⁴^]。股骨头前上象限为主要撞击部位，术后12只兔该区域软骨均不同程度出现磨损、软化，但尚未出现人类FAI终末期软骨与软骨下骨剥离、软骨缺如的情况，仅在术后16周出现1例因磨损所致软骨劈裂，这可能是由于实验兔仍处于FAI早期，且实验兔在空间有限的饲养环境中下肢活动量有限，尚未出现类似人类FAI终末期的软骨形态学改变。在术后12，16周，股骨头前下象限也出现了软骨磨损、软化的情况，说明随着撞击时间的延长，撞击周边区域也会出现一定程度的软骨损伤。

目前国际上仅有一项研究成功建立了绵羊凸轮型FAI的实验动物模型^[²⁰^]。但绵羊行走模式与人类不同，并且饲养、管理成本较高，生长发育周期长，不便进行大样本量的实验研究。因此作者选择了价格低廉、便于饲养管理、生长繁殖速度快的兔来建立动物模型。兔在笼养时，常以双下肢站立，双上肢抱持他物，这与人类的活动方式更为接近。此次实验选取处于生长期的3月龄新西兰兔，更好模拟青少年FAI的早期损伤模式。实验过程中发现，兔髋关节解剖结构与人类相似，手术入路及手术方式恒定，建模操作的可重复性高。3月龄兔股骨较细，直径约5 mm，应使用线锯截骨以避免股骨粉碎性骨折。

既往骨关节炎动物模型主要有以下几种：①基因异常以致自发形成骨关节炎的动物模型^[³⁵^-³⁶^]；②通过半月板切除术、交叉韧带离断术等破坏关节稳定性建立的骨关节炎模型^[³⁷^-3⁹^]；③通过关节内注射药物诱导软骨退变建立的骨关节炎模型^[⁴⁰^-⁴¹^]。此次实验的不同之处在于，通过截骨手术造成股骨近端与髋臼撞击，揭示FAI这一新近提出的髋关节疾病的软骨退变过程，可能进一步发展成为一种新的骨关节炎动物模型。并且此次研究采用的截骨手术未打开关节囊，避免了手术直接创伤或产生炎症因子对实验结果的影响。

当前研究也存在一些局限性：首先，在实验方案的设计上，采用行关节囊外截骨术造成股骨近端与髋臼产生撞击这种方式模拟FAI的发病机制，无法在最终准确地形成凸轮型或钳夹型FAI的病理形态^[42-43]，故而仅能称作早期FAI动物模型；其次，在术后实验侧髋关节X射线射片上发现了股骨头颈结合部骨质密度减低这一现象，但因条件所限缺乏对其原因的进一步探究，下一步计划对术后髋关节行Micro-CT研究，以求进一步研究FAI影像学动态改变过程；最后，由于新西兰兔髋臼薄且小，在分离髋臼过程中易造成人为损伤，因此暂无法对术后髋臼软骨的形态学改变进行精确的定位、定性评估，今后需进一步优化技术细节，以期研究得以完善。

该模型的建立对于今后深入探讨FAI的病因、发病机制及优化治疗手段等方面都具有积极意义。此次实验通过关节外截骨手术建立兔早期FAI模型，实验过程中所用12只新西兰兔无一出现意外脱失，术后12-16周造模成功，说明该动物模型具有一定的稳定性。通过对造模后兔髋关节软骨形态学的研究，初步探索了FAI进展过程中软骨退变的动态演变过程，并且区分了软骨退变的不同阶段，这有助于日后进一步详细探索FAI的自然病程，同时也为后期展开对撞击所致软骨退变的相关机制与治疗研究提供了可能性，该研究或在将来有助于指导临床医生针对FAI的不同阶段选择适当的治疗方式。

综上所述，此次研究成功地建立了兔早期FAI模型，为今后着手对FAI各方面问题进行深入探讨提供了一种相对易于管理、价格低廉、适于推广的平台。

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