转化生长因子β与白细胞介素1β基因多态性与新疆地区汉族、维吾尔族人群原发性膝骨性关节炎的相关性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.24.023

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (24): 3906-3911.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.24.023

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转化生长因子β与白细胞介素1β基因多态性与新疆地区汉族、维吾尔族人群原发性膝骨性关节炎的相关性

李海涛^1，2，陈福宇¹，王维山²，孟德峰¹，彭江³，卢世璧³，史晨辉²

¹石河子大学，新疆维吾尔自治区石河子市 832000；²石河子大学医学院第一附属医院，新疆维吾尔自治区石河子市 832000；³解放军总医院全军骨科研究所，北京市 100853

修回日期:2017-03-23 出版日期:2017-08-28 发布日期:2017-08-30
通讯作者: 王维山，副教授，主任医师，硕士生导师，石河子大学医学院第一附属医院，新疆维吾尔自治区石河子市 832000；并列通讯作者：史晨辉，教授，硕士生导师，石河子大学第一附属医院，石河子市 832000
作者简介:李海涛，男，1989年生，山东省临沂市人，汉族，2017年石河子大学毕业，硕士，主要从事骨性关节炎的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81360451，81660374)；兵团科技创新团队专项基金(2014CC002)；兵团中青年科技创新领军人才专项基金(2016BC001)

Relationship between the gene polymorphisms of transforming growth factor beta 1 and interleukin 1 beta and primary knee osteoarthritis in Xinjiang Han and Uygur populations

Li Hai-tao^{1, 2}, Chen Fu-yu¹, Wang Wei-shan², Meng De-feng¹, Peng Jiang³, Lu Shi-bi³, Shi Chen-hui²

¹Shihezi University, Shihezi 832000, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; ²the First Affiliated Hospital of Shihezi University Medical School, Shihezi 832000, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; ³Key Laboratory of Chinese PLA, Institute of Orthopedics, General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100853, China

Revised:2017-03-23 Online:2017-08-28 Published:2017-08-30
Contact: Wang Wei-shan, Associate professor, Chief physician, Master’s supervisor, the First Affiliated Hospital of Shihezi University Medical School, Shihezi 832000, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; Shi Chen-hui, Professor, Master’s supervisor, the First Affiliated Hospital of Shihezi University Medical School, Shihezi 832000, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Li Hai-tao, Master, Shihezi University, Shihezi 832000, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; the First Affiliated Hospital of Shihezi University Medical School, Shihezi 832000, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81360451 and 81660374; the Foundation for the Science and Technology Innovation Group of Corps, No. 2014CC002; the Foundation for the Young Leading Talent in Science and Technology Innovation of Corps, No. 2016BC001

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
转化生长因子β：是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族，近年来发现TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用。TGF-β在治疗伤口愈合，促进软骨和骨修复以及通过免疫抑制治疗自身免疫性疾病和移植排斥等方面有潜在的应用前景。
基因多态性：多态性是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因，亦称遗传多态性或基因多态性。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异，一般发生在基因序列中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能的区域。

摘要
背景：国内外已有部分研究发现转化生长因子β1及白细胞介素1β在原发性骨关节炎的发生发展中起到重要的调节作用。
目的：分析转化生长因子β与白细胞介素1β基因中各基因型及等位基因频率与原发性膝骨性关节炎的相关性。
方法：利用现况调查的基本方法，对新疆地区汉族、维吾尔族中老年人群骨关节炎的患病情况进行流行病学调查，根据患者的症状及放射线改变的证据筛选出患有骨关节炎的患者(骨关节炎组)及健康体检人群(对照组)。采用聚合酶链式反应技术，检测受试者的转化生长因子β1 -509C/T位点、-1348C/T位点以及白细胞介素1β-511C/T位点的基因型，分析转化生长因子β1、白细胞介素1β的基因多态性与骨关节炎的关系。
结果与结论：①在对照组及骨关节炎组转化生长因子β1 -509C/T、-1348C/T位点以及白细胞介素1β-511C/T位点均检测出T、C2种等位基因，其有3种组合基因型：TT型、CT型、CC型；②在维吾尔族中转化生长因子β1 -509C/T位点及白细胞介素1β-511C/T位点骨关节炎组与对照组之间的基因型频率差异有显著性意义(P < 0.05)；③汉族中转化生长因子β1-1348C/T位点的骨关节炎组与对照组之间的基因型频率差异有显著性意义(P < 0.05)；④结果说明，转化生长因子β1-509C/T位点及白细胞介素1β-511C/T位点的TT基因型是维吾尔族关节炎易感基因，转化生长因子β1-1348C/T位点的TT基因型是汉族关节炎易感基因。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-4368-0213(李海涛)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 骨关节炎, 膝, 转化生长因子β1, 白细胞介素1β, 基因, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Transforming growth factor β1 (TGF-β1) and interleukin 1β (IL-1β) have been reported to play an important role in the occurrence and development of primary osteoarthritis.
OBJECTIVE: To investigate the association between gene polymorphisms of TGF-β1 and IL-1β and primary knee osteoarthritis.

METHODS: Han and Uyghur elderly populations in Xinjiang Uygur Autonomous Region, China were surveyed on the prevalence of osteoarthritis, followed by allotted to osteoarthritis and health groups according the symptoms and radiography. Genotyping TGF-β1 -509C/T and -1348C/T and IL-1β -511C/T was performed to analyze the relationship between the gene polymorphisms of TGF-β1 and IL-1β and osteoarthritis.

RESULTS AND CONCLUSION: Alleles T and C with genotypes CC, CT and TT were detected in both two groups. In the Uygur population, the genotype frequency of TGF-β1-509C/T and IL-1β-511C/T showed significant difference between osteoarthritis and health groups (P < 0.05). In the Han population, the genotype frequency of TGF-β1-1348C/T showed significant difference between two groups (P < 0.05). These results suggest that the Uygur individuals carrying TT genotype of TGF-β1-509C/T and IL-1β-511C/T, and Han people carrying the TT genotype of TGF-β -1348T are more susceptible to osteoarthritis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Osteoarthritis, Knee, Transforming Growth Factor beta1, Interleukin-1beta;, Genes, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

李海涛，陈福宇，王维山，孟德峰，彭江，卢世璧，史晨辉. 转化生长因子β与白细胞介素1β基因多态性与新疆地区汉族、维吾尔族人群原发性膝骨性关节炎的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(24): 3906-3911.

Li Hai-tao, Chen Fu-yu, Wang Wei-shan, Meng De-feng, Peng Jiang, Lu Shi-bi, Shi Chen-hui. Relationship between the gene polymorphisms of transforming growth factor beta 1 and interleukin 1 beta and primary knee osteoarthritis in Xinjiang Han and Uygur populations[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(24): 3906-3911.

图/表（结果） 3

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引言

材料方法

1.1 设计 流行病学分析。

1.2 时间及地点 课题组于2015年10月至2016年4月间利用现况调查的基本方法，对新疆地区汉族、维吾尔族(以下简称维族)中老年人群原发性膝骨关节炎的患病情况进行流行病学调查。

1.3 对象

1.3.1 诊断标准 根据研究对象的临床症状和影像学检查，临床症状符合中华医学会骨科学分会骨性关节炎诊治指南(2007版)标准，膝关节X射线诊断根据Kellgren/ Iawrence (K/L评分)标准。

1.3.2 纳入标准 ①经过病史、体格检查、影像学检查符合膝原发性骨性关节炎的诊断标准；②居住在新疆维吾尔自治区的汉族和维族骨性关节炎患者及同期健康体检者；③年龄≥ 50岁；④受试者对调查分析知情同意。

1.3.3 排除标准 高血压、糖尿病和肝肾功能不全等其他因素。

共纳入了199例汉族膝关节炎患者，258例汉族非关节炎患者作为对照；91例维族膝关节炎患者，222例维族非关节炎患者作为对照。

1.4 方法

1.4.1 标本收集 用紫色抗凝采血管抽取所有受试者外周血2.0-3.0 mL，将血液转入冻存管、冻存盒并放入-80 ℃冰箱冰冻保存，待样本中基因组DNA的提取。

1.4.2 基因组DNA的提取 用血液基因组DNA离心柱型提取试剂盒(购自北京天根生化公司)提取基因组DNA。①取血液样本600 μL置于离心管中，再加入900 μL细胞裂解液CL，彻底颠倒混匀，10 000 r/min离心1 min；②吸取上清，留下细胞核沉淀(如果裂解不彻底，可重复以上步骤1次)向离心收集到的细胞核沉淀中加入200 μL缓解液GS；③振荡至彻底混匀(加入20 μL蛋白酶K(Proteinase k)溶液，混匀(加入200 μL缓冲液GB，充分颠倒混匀，56 ℃放置10 min，期间颠倒混匀数次，液体应变清亮(如液体未彻底变清亮，可延长裂解时间至溶液清亮为止)；④加入200 μL无水乙醇，充分颠倒混匀；⑤将上一步所得溶液和絮状沉淀都加入一个吸附柱CB3中(吸附柱CB3放入收集管中)，12 000 r/min离心30 s，倒掉收集管中的废液，将吸附柱CB3放入收集管中；⑥向吸附柱CB3中加入500 μL缓冲液GD，12 000 r/min离心30 s，倒掉收集管中的废液，将吸附柱CB3放入收集管中；⑦向吸附柱中加入600 μL漂洗液PW。12 000 r/min离心30 s，倒掉收集管中的废液，将吸附柱CB3放入收集管中；⑧向吸附柱中加入600 μL漂洗液PW。12 000 r/min离心2 min，倒掉收集管中的废液，将吸附柱CB3置于室温放置10 min，以彻底晾干吸附材料中残余的漂洗液；⑨将吸附柱CB3转入1.5 mL离心管中，向吸附膜中间悬空滴加200 μL洗脱缓冲液TB，室温放置5 min，12 000 r/min离心2 min，将溶液收集到离心管中。然后检测DNA浓度及纯度，其A₂₆₀/A₂₈₀比值在1.7-1.9范围内，浓度在50-100 ng/μL范围内，此时用凝胶电泳成像系统检测DNA提取情况。将DNA提取液5 μL点样至2%的琼脂糖凝胶(核酸染料Golden View染色)中，120 V电泳30 min，在凝胶成像仪中成像观察(图1)。

1.4.3 目的片段的PCR扩增 采用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)技术进行。

总PCR反应体系为23 μL，其中PCR Master Mix(2×) 12.5 μL，上游引物F 0.5 μL，下游引物R 0.5 μL，无酶水9.5 μL。PCR扩增条件为：预变性95 ℃ 5 min，变性95 ℃ 30 s，退火55 ℃ 30 s，延伸72 ℃ 1 min，共35个循环，最终延伸72 ℃ 15 min。吸取PCR结果5 μL点样至2%的琼脂糖凝胶(核酸染料Golden View染色)中，120 V电泳30 min，在凝胶成像仪中成像观察图2。将高纯度PCR结果送至北京六合华大基因科技股份有限公司进行序列检测分析见图3。

1.4.4 PCR产物酶切 转化生长因子β1-509C/T、-1348C/T位点的PCR产物进行限制性核酸内切酶Eco81Ⅰ(Thermo Scientific公司生产，识别位点5’-CC’TNAGG-3’)酶切，白细胞介素1β-511C/T位点的PCR产物进行限制性核酸内切酶Ava ?(Thermo Scientific公司生产，识别位点5'-3')酶切，吸取酶切产物5 μL点样于2%的琼脂糖凝胶(核酸染料Golden View染色)中，120 V电泳30 min，在凝胶成像仪中成像观察。转化生长因子β1-1348位点的3种基因型的酶切产物分别为：突变纯和型TT(280 bp)；突变杂合型CT(280 bp，226 bp，54 bp)；野生纯和型CC(226 bp，54 bp)，转化生长因子β1 -509C/T位点的3种基因型的酶切产物分别为：突变纯和型TT(419 bp)；突变杂合型CT(419 bp，229 bp，190 bp)；野生纯和型CC(229 bp，190 bp)，白细胞介素1β-511C/T位点3种基因型的酶切产物分别为：突变纯和型TT(313 bp)；突变杂合型CT(313 bp，215 bp，98 bp)；野生纯和型CC(215 bp，98 bp)结果见图4。

1.5 主要观察指标 检测DNA的提取情况，并根据不同的引物进行目的片段的PCR扩增结果的检测，以及对扩增后的结果进行限制性核酸内切酶酶切，根据酶切结果检测不同基因型并进行统计，检验相关基因位点的多态性与关节炎的关系。

1.6 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计学处理，计算基因型和等位基因型频率，进行Hardy-Weinberg平衡差异的检验，应用卡方检验对实验组和对照组的基因型频率的差异进行检验，计算构成比(OR)值及其95%可信区间(95%CI)。检验统计量为P < 0.05。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

原发性膝骨关节炎是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性退行性关节疾病，受内外因素、遗传及环境因素之间相互作用的影响，具体的机制尚不明确^[8-11]。原发性膝骨关节炎的发生与年龄明显相关，随着中国的人后老龄化问题越来越严重，老年人后数量的剧增，原发性膝骨关节炎的的发病人数明显增多，骨关节炎将成为老年人致残的首要独立性因素，所以对原发性膝骨关节炎的发病机制研究、实验室早期诊断及干预治疗靶点的寻找具有深远意义^[12-13]。国内外已有部分研究发现转化生长因子β1及白细胞介素1β在原发性骨关节炎的发生发展中起到重要的调节作用，同时转化生长因子β1位于启动子上游-509 位点C/T基因、-1348位点C/T基因的多态性可以影响转化生长因子β1的表达，从而证实-509C/T、-1348C/T是转化生长因子β1重要的功能学异位点；也有文献报道白细胞介素1β位于启动子上游-511位点C/T基因的多态性可影响白细胞介素1β的表达，该位点也是白细胞介素1β的重要功能学异位点^[14-20]。

研究发现，转化生长因子β1-509-T基因在维族中可以显著增加膝原发性骨关节炎的发病风险，即转化生长因子β1-509-T基因为原发性骨关节炎的易患基因；转化生长因子β1-1348-T基因在汉族中可以显著增加膝原发性骨关节炎的发病风险，即转化生长因子β1-1348-T基因为原发性骨关节炎的易患基因；白细胞介素1β-511-T基因在维族中可以显著增加膝原发性骨关节炎的发病风险，即转化生长因子β1-509C-T基因为原发性骨关节炎的易患基因，且与汉族对比易患性更强。

研究尚存在潜在的不足，包括受样本含量、地域及环境因素的影响，本研究还需要进一步扩大样本数量来得到更能代表新疆地区的数据，也能更好的说明基因位点与原发性膝骨关节炎的关系。同时同一基因不同位点、不同基因之间的相互作用值得进一步研究证实。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

转化生长因子β与白细胞介素1β基因多态性与新疆地区汉族、维吾尔族人群原发性膝骨性关节炎的相关性

Relationship between the gene polymorphisms of transforming growth factor beta 1 and interleukin 1 beta and primary knee osteoarthritis in Xinjiang Han and Uygur populations

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