干细胞诱导分化为毛囊及再生的研究进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.50.019

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (50): 7579-7585.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.50.019

• 干细胞综述 stem cell review • 上一篇下一篇

干细胞诱导分化为毛囊及再生的研究进展

丁毓威，辛国华，曾元临

南昌大学第一附属医院烧伤科，江西省南昌市 330000

修回日期:2016-09-04 出版日期:2016-12-02 发布日期:2016-12-02
通讯作者: 曾元临，博士生导师，主任医师，南昌大学第一附属医院烧伤科，江西省南昌市 330000
作者简介:丁毓威，男，1991年生，江西省南昌市人，汉族，在读硕士，主要从事烧伤创面修复及再生医学研究。
基金资助:
江西省教育厅科技计划(12003628)《组织工程皮肤构建与移植的实验研究》

Research progress of stem cells in hair follicle regeneration

Ding Yu-wei, Xin Guo-hua, Zeng Yuan-lin

Department of Burn Surgery, First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330000, Jiangxi Province, China

Revised:2016-09-04 Online:2016-12-02 Published:2016-12-02
Contact: Zeng Yuan-lin, Doctoral supervisor, Chief physician, Department of Burn Surgery, First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330000, Jiangxi Province, China
About author:Ding Yu-wei, Studying for master’s degree, Department of Burn Surgery, First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330000, Jiangxi Province, China
Supported by:
the Scientific Plan of Jiangxi Educational Department, No. 12003628

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
干细胞诱导分化为毛囊的研究：研究已证实人类胚胎干细胞可向毛囊诱导分化，但也制约于伦理及免疫原性等问题；表皮干细胞是皮肤及毛囊等皮肤附件发生、修复、重建的基础，也是毛囊损伤修复的重要种子细胞，对于大面积深度皮肤损伤，也存在来源匮乏的问题；骨髓间充质干细胞能够特异性趋化到毛囊损伤部位从而达到修复作用，然而在骨髓间充质干细胞获取过程时，存在着一些缺陷仍未克服，如取自其他成年人的骨髓间充质干细胞易出现同种异体排斥反应，这样就被限制只能提取患者自身的骨髓并加以培养，从而加重患者身心创伤，抑制了骨髓间充质干细胞进一步的研究及临床应用；诱导多能干细胞是通过人工手段从非多能细胞中获得的具有多向分化能力的干细胞，虽然证实诱导多功能干细胞可以减少免疫排斥反应，避免来源紧缺、患者年龄及疾病等不利因素的影响，但仍处于初步研究阶段。
毛囊再生：毛囊隆突中存在2种干细胞：毛囊干细胞及毛囊黑素干细胞，其中毛囊干细胞作为皮肤来源细胞的前体细胞，具有与其他成体干细胞一样的多向分化潜能。当真皮浅层受损致毛囊横断时，毛囊的再生是通过毛囊隆突细胞受到刺激后以部分存活的毛囊为模版进行增生而实现的。这一过程类似胚胎期毛囊发育过程的修复，首先毛囊上皮细胞被真皮基质诱导增厚形成毛囊基板，基板再逐渐内陷形成毛乳头芽，同时其下的真皮基质干细胞分化形成毛乳头，从而实现毛囊再生。

摘要
背景：干细胞具有向各种器官、组织分化的潜能，近年的研究证实，在一定条件下，干细胞可向毛囊分化。
目的：综述各种干细胞向毛囊分化的研究进展及应用前景，为临床毛囊严重缺损患者的治疗提供可靠的依据。
方法：应用计算机检索2013至2015年 PubMed、EMBASE等数据库相关文章，检索词为“stem cell，hair follicle，regenerative medicine，differentiation”并限定文章语言种类为English。同时计算机检索2013至2015年万方数据库和中国知网数据库，检索词为“干细胞，毛囊，再生医学，分化”，并限定文章语言种类为中文。共检索到文献207篇，阅读标题和摘要进行初筛，排除研究目的以及内容重复的研究，最终选定文献34篇。
结果与结论：研究者发现不同干细胞在一定条件下均具有向毛囊诱导分化的潜能，但仍需克服各自存在的缺陷以寻求更加科学、合理的干细胞分化为毛囊的条件和方法。在各种干细胞向毛囊分化的研究中，动物实验及亚临床试验已取得了很大进展，甚至在某些方面有重大突破，在今后的研究中结合各种干细胞分化的优点以及改善研究过程中出现的缺点，为进一步用于毛囊损伤后的临床治疗提供了坚实的基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-2441-2774(曾元临)

关键词: 干细胞, 分化, 胚胎干细胞, 表皮干细胞, 间充质干细胞, 诱导多功能干细胞, 毛囊, ；再生医学

Abstract:

BACKGROUND: Stem cells have the potential to differentiate into various organs and tissues. In recent years, stem cells have been proved to differentiate into hair follicles under certain conditions.
OBJECTIVE: To review the research progress and prospect of stem cells differentiating to hair follicles, thereby providing a reliable basis for clinical treatment of serious hair follicle injury.
METHODS: A computer-based search of PubMed, EMBASE, WanFang, CNKI databases was performed for related articles published between 2013 and 2015, using the keywords of “cell hair, follicle stem, medicine regenerative, differentiation” in English and Chinese. A total of 207 articles were retrieved, and finally 34 articles were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Stem cells from different sources all have the ability to differentiate into hair follicles under certain inductions. However, it is important to seek more scientific and rational methods for the differentiation of stem cells into hair follicles based on overcoming their own shortcomings. A great progress has been made in animal experiments and subclinical trials, and even a great breakthrough in some aspects. Further studies on combining the advantages and overcoming the shortcomings of various stem cells during differentiation are required for the clinical treatment of serious hair follicle injury.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Stem Cells, Hair Follicle, Regenerative Medicine, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

丁毓威，辛国华，曾元临. 干细胞诱导分化为毛囊及再生的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(50): 7579-7585.

Ding Yu-wei, Xin Guo-hua, Zeng Yuan-lin. Research progress of stem cells in hair follicle regeneration[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(50): 7579-7585.

图/表（结果） 1

2.1 毛囊及毛囊的再生

2.1.1 毛囊的结构和特性 毛囊具有维持皮肤自身稳定及促进创伤愈合作用，毛囊由表皮层和真皮层两部分组成，毛囊表皮层包括紧密包绕毛囊的内根鞘和外根鞘，内根鞘在皮脂腺开口水平与内陷的表皮相连，起决定毛发形状的作用。外根鞘与抗原递呈细胞和黑色素细胞共同对毛发的调节发挥作用，由外根鞘形成明显突起的区域为毛囊隆突区，内含多种干细胞。干细胞与周围的上皮细胞、内根鞘、外根鞘、基底膜或者纤维细胞相互作用，这对于干细胞功能的维持起着重要作用；毛囊真皮层包括真皮乳头和真皮鞘，真皮乳头位于竖毛肌与毛囊接触部下面，主要通过控制毛母质细胞的数目而达到控制毛发密度和长度的效果^[2]。毛囊主要呈周期性生长，一般经历生长期、退行期、休止期3个阶段，毛囊隆突以上部位(相当于毛囊上1/3)为恒定部，此部分一般不发生凋亡和再生，隆突以下为循环部(毛囊下2/3)，此部分呈现以上3个阶段为主的周期性变化，为毛囊能够在被破坏后进行自身再生修复提供了基础条件^[3]。

2.1.2 毛囊的再生 毛囊的再生与毛囊干细胞的增殖分化直接相关。毛囊隆突中存在2种干细胞：毛囊干细胞及毛囊黑素干细胞，其中毛囊干细胞作为皮肤来源细胞的前体细胞，具有与其他成体干细胞一样的多向分化潜能^[4]。当真皮浅层受损致毛囊横断时，毛囊的再生是通过毛囊隆突细胞受到刺激后以部分存活的毛囊为模版进行增生而实现的。这一过程类似胚胎期毛囊发育过程的修复^[5]，首先毛囊上皮细胞被真皮基质诱导增厚形成毛囊基板，基板再逐渐内陷形成毛乳头芽，同时，其下的真皮基质干细胞分化形成毛乳头，从而实现毛囊再生。Biernaskie等^[6]将已标记的来自真皮的皮肤前体干细胞植入小鼠背部缺损皮肤，发现已植入的细胞在三四周表达Ⅰ型胶原、波形蛋白、纤连蛋白等成纤维细胞的标记，还有部分植入的皮肤前体干细胞进入皮下组织并呈现出脂肪细胞近似形态，并且证明皮肤前体干细胞具有维持真皮结构稳态并诱导毛囊再生的功能^[7]。Gho等^[8]在轻中度创面上移植直径0.5-0.6 mm的部分毛囊，受区和枕部供区的毛发均生长良好，提示毛囊纵向分开移植后可能形成2个新的毛囊；孙锡金等^[9]在小鼠皮内注射毛囊干细胞和其他类型细胞，结果表明，含毛囊干细胞的移植组可见新生毛囊形成，其他类型细胞移植组未见毛囊形成。上述研究说明毛囊干细胞具有良好的向毛囊分化增殖的能力。

近年来国内外关于毛囊再生的研究进展迅速，有研究者在体外进行毛囊重构以实现毛囊再生，并且在动物身上行毛囊再生的研究取得了不少的进展，如Qiao等^[10]将胚鼠毛囊真皮和上皮细胞用悬滴法培养后形成细胞聚集体，将细胞聚集体进一步培养后发现能形成初始毛囊。还有研究者发现来源于鼠须的真皮乳头细胞也有利于毛囊的再生，Osada等^[11]从鼠触须分离出真皮乳头细胞，经过体外培养并将传代次数少的真皮乳头细胞与表皮细胞一起注射到裸鼠皮下可生成毛发，而传代次数多的真皮乳头细胞不能生成毛发，但将真皮乳头细胞体外培养并聚集成微球后再与表皮细胞一起注射到裸鼠皮下，发现传代数多的真皮乳头细胞聚集成微球可以形成毛发，表明细胞间拥有一定紧密作用后可诱导毛囊的再生。Young等^[12]将密度> 42×10³个/cm²的真皮乳头细胞在聚乙烯-乙烯醇材料表面生长、聚集、自组装成与体内类似的球形微结构，然后与新生小鼠表皮细胞混合后注射于裸鼠皮下，成功诱导生成毛发结构，表明真皮乳头细胞在一定的密度下才能转化生成毛囊。Thangapazham等^[13]和Higgins等^[14]分别利用真皮乳头细胞诱导毛发再生功能，把真皮乳头细胞植入真皮-表皮复合物中和在三维球体培养环境下进行培养，达到毛囊重建的目的。

2.2 干细胞向毛囊的定向分化 毛囊的再生虽与毛囊干细胞等增殖分化密不可分，但当毛囊严重损伤甚至造成缺失时是难以靠自身重建再生的，为此研究者将目光转移至其他干细胞的应用上，并进行了相关研究，取得了不少有意义的成果。

2.2.1 胚胎干细胞向毛囊的分化 胚胎干细胞是一种高度未分化的细胞，是全能细胞系，能够大量繁殖并保持未分化状态，在一定条件下也能够分化成人体3个胚层的全部细胞，这也是胚胎干细胞相比其他干细胞的优势所在^[15]。

目前国内外研究已证实体外可诱导胚胎干细胞分化为血管内皮细胞、平滑肌细胞、肌细胞、造血细胞、软骨细胞等，而且胚胎干细胞双向分化的潜能决定其既可以向表皮分化，也可向毛囊等皮肤附属器分化。Coraux等^[16]将胚胎干细胞与人真皮成纤维细胞来源的无细胞饲养基质共培养，K-14阳性细胞占有1.1%，在骨形态发生蛋白4的作用下K-14阳性细胞升高至5.4%，其诱导作用限于胚胎干细胞培养的第4-8天，诱导后的阳性细胞转移到硝酸纤维素膜上，继续培养可见K-14阳性细胞能够形成复层上皮和毛囊等附件组织结构。还有研究表明，将胚胎干细胞和人羊膜进行共同培养，胚胎干细胞可诱导分化为具有表皮干细胞表型的干细胞，并将其移植于裸鼠腹腔、皮下及肾被囊中，均能分化为毛囊等皮肤附属器结构^[17]。

2.2.2 表皮干细胞向毛囊的分化 人的表皮干细胞作为皮肤组织中特异性干细胞可以在体外进行有效培养并构成含附件的组织工程皮肤。Blanpain等^[18]实验结果显示无论表皮干细胞标记物整合素α6是否高表达，标记CD34^high的鼠隆突区细胞均可诱导出毛发来。有国外学者使用表皮干细胞另一种标记物Sox9作为基因标记物^[19]，发现Sox9阳性细胞具有分化为毛囊等皮肤附件结构的潜能^[20]。Huang等^[21]将含有表皮干细胞的胎猪皮肤前体组织移植到裸鼠背部创面，发现移植物可继续生长发育成为具有毛囊、皮脂腺等皮肤附件的完整皮肤组织。Lee等^[22]用新生(出生24 h内)幼鼠的表皮细胞和成纤维细胞构建的组织工程皮肤移植到无胸腺小鼠背部，在无胸腺小鼠背部形成了毛囊及毛发，并且1年后无胸腺小鼠仍可以长时间表达毛囊增生，其认为损伤后毛囊可以再生和循环。有研究者在体外诱导胚胎干细胞分化为表皮干细胞，采用荧光染料Hoeehst 33342染色后，种植到有成纤维细胞的胶原-明胶海绵真皮替代物内，并移植到与胚胎干细胞同基因的129/J小鼠皮下，采用苏木精-伊红染色、免疫组化、Vann Gieson染色观察到细胞存活且呈现出毛囊样结构，也证实这些结构中含有CD29和细胞角蛋白18等表皮干细胞特异性标志物的表达^[23]，通过对表皮干细胞向毛囊分化的研究发现其具有用于临床治疗的潜能。

2.2.3 间充质干细胞向毛囊的分化 间充质干细胞是一种具有多向分化潜能的成体干细胞，通过建立不同培养条件后，可分化为表皮细胞、内皮细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞等^[24-25]。有研究者将BrdU标记的间充质干细胞经阴茎静脉注入大鼠体内，取3 d及7 d后的创面组织，行BrdU免疫组化单染色以及BrdU和广谱角蛋白免疫组化双染色，显示毛囊、皮脂腺内存在BrdU阳性细胞，同时表达广谱角蛋白，推断在缺损创面下间充质干细胞具有向上皮和毛囊转化能力^[26-27]，见图2，3。罗旭等^[28]取SD大鼠股骨和胫骨，分离培养骨髓间充质干细胞群，传代至第3代后将其接种于激光微孔猪脱细胞真皮基质(LP-ADM)、无孔猪脱细胞真皮基质，构建骨髓间充质干细胞-微孔猪脱细胞真皮基质和骨髓间充质干细胞-无孔猪脱细胞真皮基质，分别移植于裸鼠背部全层皮肤缺损创面上，通过外观、苏木精-伊红染色、透射电镜发现创面出现毛囊新生现象，由此推断外源性骨髓间充质干细胞在一定诱导条件下可定向分化为毛囊等结构。

2.2.4 诱导多功能干细胞向毛囊的分化 近年来诱导多功能干细胞成为国内外研究者的研究热点，其具有胚胎干细胞生物特性和分化潜能，单个细胞可向内、中、外胚层所有的细胞进行分化，进而形成各组织、器官^[29]。Takahashi等^[30]利用Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4这4个因子以反转录病毒为载体将其导入小鼠胚胎成纤维细胞，使体细胞重新获得全能特性，重编程为诱导多能干细胞。近年Takahashi等^[31]进一步把人皮肤成纤维细胞重编程诱导成诱导多功能干细胞，这已为研究诱导多功能干细胞定向分化为毛囊等皮肤附件奠定了基础。Bilousova等^[32]利用维A酸和骨形态发生蛋白4对小鼠诱导多功能干细胞进行处理，可见其在体外分化为功能性的角质形成细胞，再将这些细胞置于已包被Ⅳ胶原的培养板上培养，体内研究证明它们能再生分化为毛囊、皮脂腺、汗腺等，基因和蛋白表达模式均与正常角质形成细胞相似。

参考文献

[1] Sugaya K, Ishihara Y, Inoue S, et al. The effects of gamma rays on the regeneration of hair follicles are carried over to later hair cycles.Int J Radiat Biol. 2015; 91(12):957-963.

[2] Balañá ME, Charreau HE, Leirós GJ. Epidermal stem cells and skin tissue engineering in hair follicle regeneration. World J Stem Cells. 2015;7(4):711-727.

[3] Fuchs E. Cell biology: More than skin deep. J Cell Biol. 2015;209(5):629-631.

[4] Zhang H, Zhang S, Zhao H, et al. Ovine Hair Follicle Stem Cells Derived from Single Vibrissae Reconstitute Haired Skin. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17779-17797.

[5] Su YS, Miao Y, Jiang JD, et al. A simple and rapid model for hair-follicle regeneration in the nude mouse. Clin Exp Dermatol. 2015;40(6):653-658.

[6] Biernaskie J, Paris M, Morozova O, et al. SKPs derive from hair follicle precursors and exhibit properties of adult dermal stem cells. Cell Stem Cell. 2009; 5(6): 610-623.

[7] Shu B, Xie JL, Xu YB, et al. Effects of skin-derived precursors on wound healing of denervated skin in a nude mouse model.Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(3): 2660-2669.

[8] Gho CG, Neumann HA. Improved hair restoration method for burns. Burns. 2011;37(3):427-433.

[9] 孙锡金,胡志奇,苗勇.小鼠毛囊细胞注射移植实验研究[J].中华整形外科杂志,2012,28(1):44-49.

[10] Qiao J, Turetsky A, Kemp P, et al. Hair morphogenesis in vitro: formation of hair structures suitable for implantation. Regen Med. 2008;3(5):683-692.

[11] Osada A, Iwabuchi T, Kishimoto J, et al. Long-term culture of mouse vibrissal dermal papilla cells and de novo hair follicle induction. Tissue Eng. 2007;13(5):975-982.

[12] Young TH, Lee CY, Chiu HC, et al. Self-assembly of dermal papilla cells into inductive spheroidal microtissues on poly(ethylene-co-vinyl alcohol) membranes for hair follicle regeneration. Biomaterials. 2008;29(26):3521-3530.

[13] Thangapazham RL, Klover P, Wang JA, et al. Dissociated human dermal papilla cells induce hair follicle neogenesis in grafted dermal-epidermal composites. J Invest Dermatol. 2014;134(2):538-540.

[14] Higgins CA, Chen JC, Cerise JE, et al. Microenvironmental reprogramming by three-dimensional culture enables dermal papilla cells to induce de novo human hair-follicle growth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(49):19679-19688.

[15] Suh HN, Han HJ. Sonic hedgehog increases the skin wound-healing ability of mouse embryonic stem cells through the microRNA 200 family. Br J Pharmacol. 2015;172(3):815-828.

[16] Coraux C, Hilmi C, Rouleau M, et al. Reconstituted skin from murine embryonic stem cells. Curr Biol. 2003; 13(10):849-853.

[17] 杨晓龙,巴特,刘玲英.间充质干细胞促进慢性创面血管新生的机制及应用[J].中华损伤与修复杂志:电子版,2015, 10(1):76-79.

[18] Blanpain C, Lowry WE, Geoghegan A, et al. Self-renewal, multipotency, and the existence of two cell populations within an epithelial stem cell niche. Cell. 2004;118(5):635-648.

[19] Biernaskie J, Paris M, Morozova O, et al. SKPs derive from hair follicle precursors and exhibit properties of adult dermal stem cells. Cell Stem Cell. 2009;5(6): 610-623.

[20] Alcolea MP, Jones PH. Lineage analysis of epidermal stem cells. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014;4(1): a015206.

[21] Huang Z, Yang J, Luo G, et al. Embryonic porcine skin precursors can successfully develop into integrated skin without teratoma formation posttransplantation in nude mouse model. PLoS One. 2010;5(1):e8717.

[22] Lee LF, Jiang TX, Garner W, et al. A simplified procedure to reconstitute hair-producing skin. Tissue Eng Part C Methods. 2011;17(4):391-400.

[23] 林羿,李海标,黄锦桃.含小鼠表皮干细胞的真皮替代物体内移植追踪实验[J].中华整形外科杂志,2015,21(6): 452-456.

[24] Zahorec P, Koller J, Danisovic L, et al. Mesenchymal stem cells for chronic wounds therapy. Cell Tissue Bank. 2015;16(1):19-26.

[25] Jin SZ, Liu BR, Xu J, et al. Ex vivo-expanded bone marrow stem cells home to the liver and ameliorate functional recovery in a mouse model of acute hepatic injury. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2012;11(1): 66-73.

[26] 李海红,付小兵,王君,等.骨髓间充质干细胞分化为皮肤附属器细胞的初步实验研究[J]. 中国修复重建外科杂志, 2006,20(6):675-678.

[27] 郭明锋,马杰,蔡卫林,等.皮肤附属结构构建与再生研究进展[J].中华创伤杂志,2014,30(1):85-88.

[28] 罗旭,辛国华,曾逃方,等.微孔化猪脱细胞真皮基质与大鼠骨髓间充质细胞对裸鼠皮肤附件细胞再生的作用[J].中华烧伤杂志,2013,29(6):541-547.

[29] Shimojo D, Onodera K, Doi-Torii Y, et al. Rapid, efficient, and simple motor neuron differentiation from human pluripotent stem cells. Mol Brain. 2015;8(1):79.

[30] Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663-676.

[31] Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, et al. Induction of pluripotency in human somatic cells via a transient state resembling primitive streak-like mesendoderm. Nat Commun. 2014;5:3678.

[32] Bilousova G, Chen J, Roop DR. Differentiation of mouse induced pluripotent stem cells into a multipotent keratinocyte lineage. J Invest Dermatol. 2011;131(4): 857-864.

[33] 弓家弘,陆树良.干细胞治疗糖尿病难愈创面研究进展[J].中华烧伤杂志,2014,30(6):518-521.

[34] Moore PJ. Stem cells as a novel therapy for amyotrophic lateral sclerosis. Br J Biomed Sci. 2015; 72(2):74-75.

引言

深Ⅱ度以上烧伤、严重皮肤撕脱伤、皮肤深度溃疡等均可导致皮肤组织缺损，作为皮肤组织中的重要功能单位，皮肤附件同时受到损伤，而毛囊是皮肤附件中重要的结构，毛囊受损后难以通过自身再生愈合，从而导致其对体温的调节、内环境稳定的维持、抗炎等作用受到影响，甚至缺失。传统的治疗方案(如植自体皮手术治疗等)虽然可以修复皮肤最基本的功能，但是对于全层皮肤结构和功能的恢复，包括毛囊等附属器的再生修复仍难以完全达到，而且存在伦理道德、异体免疫排斥等原因，所以通过干细胞体外诱导培养而得到组织和器官的过程是完善临床治疗的必经之路。

干细胞具有很强的自我更新以及多向分化能力，干细胞在细胞增殖、定向分化及重建方面相比其他治疗方法具有较为明显的优势，近年来随着对各种干细胞体外培养、诱导分化以及参与创面修复治疗研究的不断深入，研究者就各种干细胞(如胚胎干细胞、表皮干细胞、间充质干细胞以及多能干细胞等)对毛囊再生修复的动物实验和亚临床试验逐渐展开且获得较大的突破^[1]，这也逐步明确了干细胞用于毛囊再生的研究价值，但通过干细胞诱导分化为毛囊的能力以达到理想的毛囊再生重建治疗效果仍需要很长一段时间的深入研究，在研究过程中需要克服如干细胞来源紧缺、干细胞诱导分化效率较低、异体免疫排斥甚至涉及伦理道德等缺点。文章就近年来不同种类干细胞在毛囊再生方向的研究、存在的问题及发展前景作一综述。

材料方法

1.1 文献检索和筛选要求

1.1.1 检索数据库 PubMed数据库、Embase数据库、Elsevier数据库、Cochrane图书馆、中国知网CNKI数据库、万方数据库。

1.1.2 检索数据库的选择理由 中国知网CNKI数据库、万方数据库基本覆盖中文论文数量的90%左右，并具有一定权威性；PubMed、Elsevier、Embase、Cochrane图书馆具有大量高质量英文论文及可信数据。

1.1.3 检索途径、检索词及各检索词的逻辑关系 为全面、准确地检索出撰写该综述的相关文献，文章写作过程中综合考虑了检索途径的选择、检索词的选择和各检索词间逻辑关系的配置，制定了科学的检索策略。

检索途径：主题词检索。

检索词：中文以“毛囊再生、干细胞、再生医学”为检索词，英文以“hair follicle、stem cell、regenerative medicine”为检索词。

检索词的逻辑组配：毛囊再生 OR 再生医学 AND 干细胞，hair follicle OR regenerative medicine AND stem cell。

检索途径、检索词、检索词的逻辑组配的确定理由：检索词与题目紧密相连，毛囊再生及再生医学与干细胞分化关系用AND逻辑组配集中检索不同干细胞定向分化为毛囊方向的研究。

检索的时间范围：2012至2016年。

1.2 文献筛选流程和筛选标准

1.2.1 文献筛选流程 见图1。

1.2.2 文献的筛选标准 ①干细胞分化皮肤附件(尤其是毛囊)的实验；②毛囊再生相关研究的文献。

1.2.3 文献的筛选标准的制定理由 全面概括最新干细胞及毛囊再生研究进展。

1.2.4 排除的文献 未入选文献。

1.2.5 排除理由 在研究某些干细胞多分化的实验中提示存在向毛囊分化的可能，但是未进行进一步的验证，还有一些重复性实验。

1.2.6 文献筛选结果的输出形式 文献检索和筛选结果的输出采用文献的引用形式，且保持了格式的一致性，文献的引用形式包括作者、题名、期刊名称、发表年代、卷数(期数)、页码等。经筛选纳入评价的文献提供了全文。

1.2.7 质量评估 首先通过阅读文献的标题和摘要进行初筛，排除与研究目的不符合以及重复性文章；查阅全文后判断并纳入标准一致的文章，最后选择34篇符合标准的文献。

讨论

毛囊等附属器的完整性对体温的调节、维持内环境的稳定、抗炎等方面具有重要作用，针对皮肤全层损毁后毛囊等难以再生愈合的问题^[33]，目前人们主要利用干细胞的多向分化潜能实现组织和器官的再生^[34]。新生的毛囊等附属器结构内包含着不同干细胞的局部微环境，不仅能加速深度创面愈合，而且能使创面达到功能性愈合的效果^[33]。

干细胞的分化过程很复杂，不同干细胞在广泛应用于临床前都需要克服相应的问题，结合各种干细胞分化为毛囊过程中具有的优势并克服在研究过程中的缺陷，以达到治疗的最优化。①研究已证实人类胚胎干细胞可向毛囊诱导分化，但伦理学、供受体免疫不相容性及免疫排斥反应等问题限制了其应用；②表皮干细胞是皮肤及毛囊等皮肤附件发生、修复、重建的基础，也是毛囊损伤后修复中重要的种子细胞，但是临床上大面积深度皮肤损伤导致皮肤及皮肤附件均损毁，表皮干细胞源数量严重不足，从而制约了表皮干细胞在毛囊等皮肤附件再生中的广泛应用；③作为具有多分化潜能的间充质干细胞，其中骨髓间充质干细胞能够特异性趋化到毛囊损伤部位从而达到修复作用，然而在对骨髓间充质干细胞获取过程时，存在着一些缺陷仍未克服，如取自其他成年人的骨髓间充质干细胞易出现同种异体排斥反应，这样就被限制只能提取患者自身的骨髓并加以培养，从而加重了患者身心创伤，抑制了骨髓间充质干细胞进一步的研究及临床应用；④诱导多能干细胞是通过人工手段由非多能细胞(如其他的人成体细胞)中获得的具有多向分化的干细胞，虽然证实诱导多功能干细胞可以减少免疫排斥反应，避免来源紧缺、患者年龄及疾病等不利因素的影响，但是国内外对其研究仍不够成熟，产生诱导多功能干细胞的效率低，重编程细胞的潜在致瘤性，能否利用致癌基因c-myc在宿主动物中进行细胞重编程，能否使用多个反转录病毒作为载体，这些问题仍是后续诱导多能干细胞应用的主要研究方向。

上述问题的解决对于干细胞用于毛囊再生有着重要影响。建立类似人体的微环境，结合胚胎干细胞、表皮干细胞、间充质干细胞等干细胞的优缺点，对各类干细胞的获取及培养方式进行优化，创建特异性的体外模型；确立细胞株均一化的培养及诱导条件及向毛囊等结构分化的流程，同时制定干细胞移植治疗应用于临床的适应证从而建立毛囊修复再生的评估标准，这也是今后干细胞分化用于临床治疗的必要路径。尽管干细胞治疗仍处于研究探索阶段，但不少研究成果已揭示了干细胞在毛囊等皮肤附件再生的重要价值，相信随着研究不断的深入，必将获得突破，从而造福于广大患者。

干细胞诱导分化为毛囊及再生的研究进展

Research progress of stem cells in hair follicle regeneration

PDF

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表（结果） 1

参考文献

相关文章 15

引言

材料方法

讨论

文章快阅

延伸阅读

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	蒲锐, 陈子扬, 袁凌燕. 不同细胞来源外泌体保护心脏的特点与效应[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 1-.
[2]	林清凡, 解一新, 陈婉清, 叶振忠, 陈幼芳. 人胎盘源间充质干细胞条件培养液可上调缺氧状态下BeWo细胞活力和紧密连接因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 4970-4975.
[3]	李静, 谢建山, 崔慧林, 曹锡梅, 杨艳萍, 李海荣. 不同毛色小鼠背部皮肤中甘油二酯激酶ζ和蛋白激酶CβⅡ的表达和定位[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1196-1200.
[4]	张秀梅, 翟运开, 赵杰, 赵萌. 类器官模型国内外数据库近10年文献研究热点分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1249-1255.
[5]	王正东, 黄娜, 陈婧娴, 郑作兵, 胡鑫宇, 李梅, 苏晓, 苏学森, 颜南. 丁酸钠抑制氟中毒可诱导小胶质细胞活化及炎症因子表达增多[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1075-1080.
[6]	汪显耀, 关亚琳, 刘忠山. 提高间充质干细胞治疗难愈性创面的策略[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1081-1087.
[7]	万然, 史旭, 刘京松, 王岩松. 间充质干细胞分泌组治疗脊髓损伤的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1088-1095.
[8]	廖成成, 安家兴, 谭张雪, 王倩, 刘建国. 口腔鳞状细胞癌干细胞的治疗靶点及应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1096-1103.
[9]	谢文佳, 夏天娇, 周卿云, 刘羽佳, 顾小萍. 小胶质细胞介导神经元损伤在神经退行性疾病中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1109-1115.
[10]	李珊珊, 郭笑霄, 尤冉, 杨秀芬, 赵露, 陈曦, 王艳玲. 感光细胞替代治疗视网膜变性疾病[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1116-1121.
[11]	焦慧, 张一宁, 宋雨晴, 林宇, 王秀丽. 乳腺癌类器官研究进展及临床应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1122-1128.
[12]	王诗琦, 张金生. 中医药调控缺血缺氧微环境对骨髓间充质干细胞增殖、分化及衰老的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1129-1134.
[13]	曾燕华, 郝延磊. 许旺细胞体外培养及纯化的系统性综述[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1135-1141.
[14]	孔德胜, 何晶晶, 冯宝峰, 郭瑞云, Asiamah Ernest Amponsah, 吕飞, 张舒涵, 张晓琳, 马隽, 崔慧先. 间充质干细胞修复大动物模型脊髓损伤疗效评价的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1142-1148.
[15]	侯婧瑛, 于萌蕾, 郭天柱, 龙会宝, 吴浩. 缺氧预处理激活HIF-1α/MALAT1/VEGFA通路促进骨髓间充质干细胞生存和血管再生[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 985-990.