骨髓间充质干细胞移植治疗颞下颌关节骨关节病

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.011

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (19): 3488-3494.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.011

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骨髓间充质干细胞移植治疗颞下颌关节骨关节病

杨兴华¹，彭琳²，刘云生³，邢再臣¹，李海峰²，李玉庆¹，刘敏¹

1 泰山医学院附属医院口腔科，山东省泰安市 271000
2 莱芜市人民医院检验科，山东省莱芜市 271100
3山东大学齐鲁医院口腔科，山东省济南市 250012

收稿日期:2012-09-21 修回日期:2012-10-28 出版日期:2013-05-07 发布日期:2013-05-07
作者简介:杨兴华★，硕士，讲师，泰山医学院附属医院口腔科(口腔学院)，主要从事口腔颌面外科方面的研究。 yang720913@sina.com
基金资助:
课题为山东省卫生厅立项项目(2009HW 094)

Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of temporomandibular joint osteoarthrosis

Yang Xing-hua¹, Peng Lin², Liu Yun-sheng³, Xing Zai-chen¹, Li Hai-feng², Li Yu-qing¹, Liu Min¹

1 Department of Stomatology, Affiliated Hospital of Taishan Medical University, Taian 271000, Shandong Province, China
2 Department of Laboratory, Laiwu City People’s Hospital, Laiwu 271100, Shandong Province, China
3 Department of Stomatology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, Shandong Province, China

Received:2012-09-21 Revised:2012-10-28 Online:2013-05-07 Published:2013-05-07
About author:Yang Xing-hua★, Master, Lecturer, Department of Stomatology, Affiliated Hospital of Taishan Medical University, Taian 271000, Shandong Province, China yang720913@sina.com
Supported by:
Initiating Project of Department of Health of Shandong, No. 2009HW094*

摘要/Abstract

摘要：

背景：随着干细胞技术的发展，利用组织工程技术修复软骨损伤成为一种可能，而骨髓间充质干细胞由于其优良的特性成为研究重点。
目的：通过体外培养骨髓间充质干细胞，注入兔颞下颌关节紊乱病动物模型，观察干细胞对兔颞下颌关节紊乱病的治疗效果。
方法：通过体外全血贴壁法培养骨髓间充质干细胞并进行鉴定；细胞在体外扩增，诱导成软骨细胞后待用。以Ⅱ型胶原酶进行颞下颌关节腔内注射，建立颞下颌关节紊乱病动物模型，关节腔内注射诱导后成软骨细胞设为实验组，对照组注射未进行诱导的细胞进行比较，通过观察动物咀嚼和组织切片观察治疗效果。
结果与结论：实验分离的细胞7-14 d可见少量集落形成，20 d时观察见细胞基本铺满瓶底。经stro-1⁺、CD44⁺流式细胞及免疫组化测定细胞表达间充质干细胞特性；细胞在诱导成软骨细胞后Ⅱ型胶原免疫组化染色强阳性。兔颞下颌关节注射胶原酶可在2周时出现偏侧咀嚼症状，骨髓间充质干细胞诱导的成软骨细胞关节腔注入动物模型后，实验组明显弱于对照组。组织切片显示诱导的成软骨细胞可促进关节损伤的修复，软骨及胶原生成多于对照组。说明骨髓间充质诱导的成软骨细胞关节腔注入后可促进兔颞下颌关节骨关节病愈合。

关键词: 干细胞, 干细胞移植, 成软骨细胞, 诱导分化, 颞下颌关节功能紊乱病, 组织工程, 治疗技术, 省级基金, 干细胞图片文章

Abstract:

BACKGROUND: With the development of stem cell technology, it is possible to repair cartilage injury using tissue engineering technology, and bone marrow mesenchymal stem cells have become the research focus because of their advantages.
OBJECTIVE: To observe the treatment effect of stem cells on rabbit temporomandibular joint disorders throughinjection of bone marrow mesenchymal stem cells cultured in vitro into a rabbit model of temporomandibular joint disorder.
METHODS: The bone marrow mesenchymal stem cells were cultured and identified with in vitro whole blood adherent method. Then the cells were amplified in vitro and induced to differentiate into chondrocytes for using. Intraarticular injection of type Ⅱ collagenase was performed to establish the animal model of temporomandibular joint disorder. In the experimental group, intraarticular injection of induced chondrocytes was performed; and in the control group, the rabbits were injected with un-induced cells. The treatment effect was compared between two groups through observing the chewing and tissue sections of the animals.
RESULTS AND CONCLUSION: A small amount of colony formation could be seen in the separated cells at 7-14 days; and at 20 days, the cells covered the bottom of the bottle basically. The stro-1⁺ and CD44⁺ flow cytometry and immunohistochemical determination showed the cells had the characteristics of stem cells; strong positive type Ⅱ collagen immunohistochemical staining of cells could be seen after induced into chondrocytes. Symptoms of unilateral chewing could be observed at 2 weeks after intraarticular injection of type Ⅱ collagenase. After intraarticular injection of bone marrow mesenchymal stem cells induced chondrocytes into the animal models, the unilateral chewing in the experimental group was weaker than that in the control group. Tissue sections showed that the induced chondrocytes could promote the repair of joint injury, and the cartilage and collagen generation in the experimental group was more than that in the control group. Intraarticular injection of bone marrow mesenchymal stem cells induced chondrocytes can promote the healing of rabbit temporomandibular joint osteoarthrosis.

Key words: stem cells, stem cell transplantation, chondroblast, induction and differentiation, temporomandibular joint disorder, issue engineering, treatment technology, provincial grants-supported paper, stem cell photographs-containing paper

中图分类号:

R394.2

杨兴华，彭琳，刘云生，邢再臣，李海峰，李玉庆，刘敏. 骨髓间充质干细胞移植治疗颞下颌关节骨关节病[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(19): 3488-3494.

Yang Xing-hua, Peng Lin, Liu Yun-sheng, Xing Zai-chen, Li Hai-feng, Li Yu-qing, Liu Min. Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of temporomandibular joint osteoarthrosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(19): 3488-3494.

图/表（结果） 5

2.1 实验动物数量分析及大体观察 10只白兔均存活至预期时间，实验动物注射Ⅱ型胶原酶后1-3 d内，动物的咀嚼速度减慢、下领运动幅度小，进食时间延长，进食量减少，1周内逐渐恢复咀嚼。2周时可见兔出现偏侧咀嚼运动，偏向健侧。实验组在注射软骨细胞后2周，关节运动改变偏侧咀嚼开始减轻；4周时症状明显减轻，对照组仍有偏侧咀嚼的症状；8周时症状基本消失，对照组偏侧咀嚼的症状明显减轻；在12周时，两组偏侧咀嚼均消失。10只动物均进入实验研究，在过程中均无死亡。

2.2 骨髓间充质干细胞的细胞形态学观察 2 d后首次半换液，观察可见培养瓶壁上有成纤维样细胞散在分布，其形状、大小各不相同。7-14 d可见少量的集落形成，高倍镜下观察贴壁细胞，呈短棒状、短梭形，胞核浆分界清晰，折光性强。从整体来看大多数细胞沿胞体长轴呈有序排列，10 d时培养瓶内成纤维细胞集落数目增多，并且集落的直径增大，15 d时观察见细胞基本铺满瓶底，见图1。

用0.25%胰蛋白酶消化后进行传代培养，干细胞传代后生长更加迅速，一般四五天可传代1次。传代细胞形态仍呈多角形、短梭形；传至20代后，生长速度没见明显减慢，细胞轮廓尚好。诱导后的成软骨细胞呈三角形或多角形，有明显突起，立体感强，核仁明显，有时可见核分裂相及多核细胞。

2.3 MTT法测定骨髓间充质干细胞生长率结果 计学软件CS14.0进行两样本均数的假设检验(t 检验)，α=0.050 0(单侧)，t=2.073 0，P=0.030 2，两组结果差异有显著性意义。故可认为两组细胞增殖速度不相等，实验组细胞增殖速度明显降低。见表1。

2.4 细胞表面标志的检测 CD44⁺、stro-1⁺免疫组化结果可见细胞在绿色荧光显微镜下细胞核呈现绿色，非阳性细胞不显色，表达干细胞特性。见图2，3。

诱导细胞经Ⅱ型胶原免疫组化染色测定，细胞呈阳性表达软骨细胞特性，见图4。流式细胞仪显示stro-1⁺占71.80%，见图5。培养细胞经成骨细胞诱导14 d后可形成钙化结节，见图6。

2.5 颞下颌关节面组织病理学观察 对照组Ⅱ型胶原酶注射后2周关节软骨、关节盘萎缩变性，髁状突关节软骨表面胶原纤维松解断裂，出现裂隙，关节盘胶原纤维松解断裂，出现裂隙。第4周时实验组颞下颌关节可见轻度纤维变性，表面纤维层较完整，关节盘较光滑，髁状突软骨表面较完整，纤维层有裂隙，可见软骨细胞减少及簇状增生；对照组注射后第4周颜骨关节面及解状突软骨表层剥脱，见图7。

注射后第8周，对照组比较第2周病理表现加重，比第4周损害轻，关节盘薄、上下表面毛糙，髁状突软骨局部全层剥脱，骨髓腔变性。实验组第8周时髁侧关节面软骨层肥厚，具有完整的纤维层覆盖，表面光滑，软骨细胞簇状增生，关节腔内可见软骨块形成，呈不规则的椭圆状，见图8。随着时间的延长，关节软骨有深层增殖，可自行修复关节创伤；第12周时，关节损伤基本自愈。

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引言

材料方法

设计：体外细胞培养，动物模型观察。

时间及地点：于2008至2011年在泰山医学院动脉粥样硬化研究所和莱芜市人民医院病理科完成。

材料：

实验动物：健康2周龄雄性新西兰大白兔1只，512 g，用于获取骨髓间充质干细胞；纯种雄性新西兰大白兔10只，体质量3.0-4.0 kg，三四个月龄，实验前分笼饲养1周，观察无明显全身疾患，10只均无颞下颌关节运动异常后方纳入本实验，由山东省农科院实验动物中心提供，实验过程中对动物的处置符合医学伦理学标准。

骨髓间充质干细胞移植治疗颞下颌关节骨关节病的主要试剂及仪器：

Main reagents and instruments:

方法：

骨髓间充质干细胞的分离与培养^[1-2]：2周龄新西兰大白兔脱颈处死，体积分数75%乙醇浸泡20-30 min，显露关节面，以预备的PBS(含10⁵ U/L青霉素、0.1 g/L链霉素)冲洗2遍后，注射针头吸取PBS冲洗骨髓腔以获取骨髓细胞的冲洗液，以200目的铁网过滤杂质，以 1 200 r/min，离心半径12.5 cm，离心10 min，管内沉淀用PBS冲洗1遍后再次离心，以含有体积分数20%胎牛血清的DMEM重新悬浮细胞，接种至25 cm²底面积的一次性培养瓶，置培养箱中培养，培养条件：37 ℃、体积分数5%CO₂培养，2 d后换液去除悬浮的血细胞，5 d后半量换液，以后每两三天全量换液1次。待原代培养的细胞增殖至铺满瓶底时，在37 ℃下用0.25%胰蛋白酶消化1 min，血清中和后吹打，使之成为单细胞悬液，以1×10⁴/cm²密度接种于75 cm²培养瓶进行传代。

细胞表面特异性标志的测定^[3]：预先在12孔板里放入盖玻片，调整细胞浓度为(1-3)×10⁶ L^-¹，每孔接种1 mL，放入孵育箱中培养；细胞基本均匀铺满孔底后PBS冲洗；40 g/L多聚甲醛固定15 min；PBS冲洗3次；将稀释100倍的兔抗人Stro-1⁺抗体小心的加入到盖玻片上37 ℃孵育过夜；加入稀释64倍的荧光素FITC标记的羊抗兔IgG抗体，37 ℃孵育1 h；吸出液体，冲洗盖玻片；在荧光显微镜下观察盖玻片、摄片。同理进行CD44⁺、CD34⁺检测。

流式细胞仪测细胞的比例：把培养细胞进行stro-1⁺、CD44⁺检测，采用直接标记法，方法如下：①制备单细胞悬液。②细胞计数，取出1×10⁶个细胞于试管中。③用锥虫蓝染色计活细胞数。④PBS洗涤一两次， 1 000 r/min离心6 min，弃上清。⑤加入一抗(剂量按照说明书的要求)，孵育20-30 min，振荡后上机检测。

成软骨细胞的诱导：培养的细胞增殖至第4代时，以1×10⁹ L^-¹细胞浓度接种于75 cm²培养瓶中培养，培养4 h后加入含诱导剂的DMEM培养基(含6.25 mmol/L胰岛素、10 µg/L转化生长因子β1、体积分数10%FBS)10 mL，倒置显微镜下进行形态学观察，每日观察细胞生长情况及形态变化特点。每周换液两次，2周后进行细胞的消化，把细胞爬片后进行Ⅱ型胶原免疫组化染色。细胞以1× 10⁶ L^-¹ 96孔板种植，MTT法测定细胞生长曲线并与未进行诱导的细胞进行比较，观察细胞的生长增殖情况。

动物模型的建立：纯种雄性新西兰大白兔10只，应用3%戊巴比妥钠1 mL/kg，从兔的耳缘静脉缓慢注射，麻醉过程中注意观察大白兔的生命体征，对角膜反射迟钝的个体应停止注射。在大白兔右侧耳前区触及颧弓上缘，沿颧弓向前至颧弓根，触摸关节的颈骨外侧，此处稍向前下即为关节腔。进针深度5-8 mm即可进入关节腔，触到关节盘时兔有明显躁动。注射2%型胶原酶0.2 mL，回吸顺利则证明确在关节腔内。然后拔出针头，无菌棉球压迫。

动物实验分组及处理：按随机数字表法把10只新西兰大白兔均分对照组和实验组。对照组仅在大白兔右侧下腔注射未进行诱导的细胞，实验组在大白兔右侧关节下腔注射诱导后的成软骨细胞。

注射方法及细胞量：收集细胞达(5-10)×10⁸ L^-¹以上，两组数量级大体相等，用1 mL空针吸取备用。注射方法同前，每次关节腔内注射剂量为0.2 mL，做好组别标记，3 d后再注射1次。1，2，4，8，12周末，用空气栓塞法处死动物，取右侧颞下颌关节及其周围组织进行组织病理学观察。

光镜标本的制作：动物处死后立即用钢锯将颞下颌关节完整的取下，泡于体积分数10%的中性甲醛溶液内，固定1周后，放于10%的硝酸溶液内脱钙。脱钙后修剪标本，于矢状面切去少许组织显露颜下领关节，脱水后石蜡包埋，在颞下颌关节矢状面、冠状面中分制成厚度5 µm的切片，苏木精-伊红染色，封固。

主要观察指标：细胞进行stro-1⁺流式细胞、CD44⁺免疫组化鉴定以及钙化节节定性检测，诱导软骨细胞Ⅱ型胶原免疫组化的测定，MTT法测细胞增殖变化，苏木精-伊红切片观察动物模型恢复情况。

统计学分析：研究数据由第四作者采用采用统计学软件CS10.34进行两样本均数的t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

骨髓间充质干细胞移植治疗颞下颌关节骨关节病

Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of temporomandibular joint osteoarthrosis

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