不同因素影响激素性股骨头坏死家兔模型成模效果的网状Meta分析

doi:10.12307/2023.913

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (6): 976-984.doi: 10.12307/2023.913

• 骨与关节循证医学 evidence-based medicine of the bone and joint • 上一篇

不同因素影响激素性股骨头坏死家兔模型成模效果的网状Meta分析

胡智星1，2，李群2，杨超2，王潇潇2，方罗昌婷2，侯吴琼2，林娜2，陈卫衡3，刘春芳2，林雅1

1福建中医药大学药学院，福建省福州市 350122；2中国中医科学院中药研究所，北京市 100700；3北京中医药大学第三附属医院，北京市 100029

收稿日期:2022-10-25 接受日期:2023-01-29 出版日期:2024-02-28 发布日期:2023-07-13
通讯作者: 林雅，教授，福建中医药大学药学院，福建省福州市 350122 刘春芳，研究员，中国中医科学院中药研究所，北京市 100700
作者简介:胡智星，男，1998年生，汉族，福建中医药大学在读硕士，主要从事中药药理研究。
基金资助:
国家自然科学基金重点项目(82030122)，项目负责人：陈卫衡；国家自然科学基金面上项目(81973888)，项目负责人：陈卫衡；北京市
自然科学基金面上项目(7232304)，项目负责人：刘春芳；中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(ZXKT20013)，项目负责人：刘春芳；中国中医科学院科技创新工程项目(C12021A03808)，项目负责人：林娜

Network meta-analysis of the modeling effects of different factors on rabbit models of steroid-induced osteonecrosis of femoral head

Hu Zhixing1, 2, Li Qun2, Yang Chao2, Wang Xiaoxiao2, Fang Luochangting2, Hou Wuqiong2, Lin Na2, Chen Weiheng3, Liu Chunfang2, Lin Ya1

1College of Pharmacy, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, Fujian Province, China; 2Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 3Third Affiliated Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

Received:2022-10-25 Accepted:2023-01-29 Online:2024-02-28 Published:2023-07-13
Contact: Lin Ya, Professor, College of Pharmacy, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, Fujian Province, China Liu Chunfang, Researcher, Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China
About author:Hu Zhixing, Master candidate, College of Pharmacy, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, Fujian Province, China; Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China (Key Program), No. 82030122 (to CWH); National Natural Science Foundation of China (General Program), No. 81973888 (to CWH); Beijing Natural Science Foundation of China (General Program), No. 7232304(to LCF); Fundamental Scientific Research Expenses for Central Public Welfare Research Institute, No. ZXKT20013 (to LCF); the Science and Technology Innovation Project of China Academy of Chinese Medical Sciences, No. C12021A03808 (to LN)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

激素性股骨头坏死：指长期应用激素以后引起的股骨头坏死。临床表现为髋关节疼痛、运动功能受限，甚至丧失行走能力，治疗常使用高压氧疗法、抗凝药物、降脂药物、中医药等进行保髋治疗，病情严重患者甚至会进行髋关节置换。
单纯激素法：为激素性股骨头坏死动物模型常用造模方法之一，其造模仅注射糖皮质激素进行干预，该法造模周期一般较长。

目的：激素性股骨头坏死家兔模型是最常用的股骨头坏死动物模型，其股骨头病理学改变与临床较为接近，但目前国内外报道的造模条件、方法和评价标准等均不统一，导致所建立动物模型的科学价值低、难于推广应用。此次研究旨在明确不同造模条件对激素性股骨头坏死家兔模型建立的影响，分析模型成功建立的适宜条件。

方法：检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统、Web of Science、PubMed和EMbase数据库中截至2022-04-01前有关激素性股骨头坏死家兔造模的文献，依据纳排标准以及文献质量评价等完成对文献的筛选并提取文献中结局指标数据，运用RevMan、Stata和ADDIS统计软件对纳入数据进行Meta分析。
结果：①最终纳入82篇文献，共1 366只家兔纳入研究，激素性股骨头坏死造模方法分为单纯激素法、激素联合脂多糖法和激素联合血清法3种，其中单纯激素法33篇文献，激素联合脂多糖法20篇文献，激素联合血清法29篇文献；②Meta分析结果显示，3种造模方法均能显著增加激素性股骨头坏死家兔股骨头空骨陷窝率(P < 0.001)，显著降低激素性股骨头坏死家兔股骨头骨小梁面积比(P < 0.001)；各造模方法的空骨陷窝率排序结果为：激素联合脂多糖法>单纯激素法>激素联合血清法>正常组；骨小梁面积比排序结果：正常组>激素联合血清法>单纯激素法>激素联合脂多糖法；③亚组分析结果提示：单纯激素诱导的家兔模型空骨陷窝率可能与家兔品种和造模用激素种类有关(组间差异P < 0.05)，其中新西兰白兔合并效应量高于中国白兔(P < 0.05)和日本白兔，地塞米松合并效应量高于其他激素种类；激素联合脂多糖诱导的模型空骨陷窝率与激素种类和脂多糖给药模式有关(组间差异P < 0.05)，其中甲泼尼龙琥珀酸钠合并效应量显著高于其他激素种类(P < 0.05)，泼尼松龙合并效应量显著低于其他激素种类(P < 0.05)，脂多糖100 μg/kg×2次的合并效应量显著低于10 μg/kg×2次和50 μg/kg×2次(P < 0.05)；激素联合血清诱导的模型空骨陷窝率与激素种类和血清剂量有关(组间差异P < 0.05)，其中地塞米松磷酸钠合并效应量显著高于其他激素种类(P < 0.05)，地塞米松合并效应量显著低于其他激素种类(P < 0.05)，血清“10 mL/kg+6 mL/kg”组合剂量的合并效应量低于其他血清剂量(P < 0.05)。

结论：①以空骨陷窝率和骨小梁面积比作为模型成功建立的判断标准，3种造模方法都可成功构建家兔激素性股骨头坏死模型，其中激素联合脂多糖法最优；②选择单纯激素法时建议使用新西兰白兔和地塞米松，选择激素联合脂多糖法时建议使用甲泼尼龙琥珀酸钠和低剂量脂多糖，选择激素联合血清造模法时建议使用地塞米松磷酸钠。

https://orcid.org/0000-0002-6215-4473 (胡智星)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 激素性股骨头坏死, 家兔, 动物模型, 造模方法, 影响因素, 亚组分析, 网状Meta分析, 循证医学

Abstract: OBJECTIVE: The rabbit model of steroid-induced osteonecrosis of femoral head is the most commonly used animal model of femoral head necrosis. The pathological changes of the femoral head are close to clinical practice, however, the conditions, methods and evaluation standards of animal models reported in and outside China are not uniform, which leads to the low scientific value of animal models and is difficult to popularize. This study aimed to clarify the influence of different mold-making conditions on the establishment of steroid-induced osteonecrosis of femoral head rabbit model and analyze the appropriate conditions for the successful model establishment.
METHODS: We searched the CNKI, WanFang, VIP, CBM, WoS, PubMed and EMbsae databases for the literature on the modeling of steroid-induced osteonecrosis of femoral head rabbits up to April 1, 2022, completed the screening of the literature according to the inclusion and exclusion criteria and literature quality evaluation, and extracted the outcome index data in the literature. RevMan Stata and ADDIS statistical software were used to conduct a meta-analysis of the included data.
RESULTS: (1) A total of 82 articles with 1 366 rabbits were included in the study. The steroid-induced osteonecrosis of femoral head modeling methods were divided into three types: steroid-alone method, steroid combined lipopolysaccharide method and steroid combined serum method. Among these, 33 articles used steroid-alone method; 20 articles used steroid combined lipopolysaccharide method; 29 articles used steroid combined serum method. (2) Meta-analysis results showed that the three modeling methods significantly increased the rate of empty bone lacunae in the femoral head of steroid-induced osteonecrosis of femoral head rabbits (P < 0.001), and significantly decreased the ratio of the trabecular bone area in the femoral head of steroid-induced osteonecrosis of femoral head rabbits (P < 0.001). The order of empty bone lacunae rate of each modeling method was: steroid combined with lipopolysaccharide method > steroid-alone method > steroid combined with serum method > normal group, and the order of trabecular bone area rate of each modeling method was: normal group > steroid combined with serum method > steroid-alone method > steroid combined with lipopolysaccharide method. (3) The results of subgroup analysis suggested that the rate of empty bone lacunae in the rabbit model induced by steroid alone might be related to the rabbit variety and the type of steroid used for modeling (difference between groups P < 0.05), in which the combined effect amount of New Zealand white rabbits was higher than that of Chinese white rabbits (P < 0.05) and Japanese white rabbits, and the combined effect amount of dexamethasone was higher than that of other steroids. The rate of empty bone lacunae induced by steroid combined with lipopolysaccharide was related to the administration mode of lipopolysaccharide and the type of steroid (P < 0.05), among which the combined effect of methylprednisolone sodium succinate was significantly higher than that of other steroids (P < 0.05), and the combined effect of prednisolone was significantly lower than that of other steroids (P < 0.05). The combined effect of lipopolysaccharide 100 μg/kg × twice was significantly lower than 10 μg/kg × twice and 50 μg/kg × twice (P < 0.05). The rate of empty bone lacunae in the model induced by steroid combined with serum was related to serum dose and steroid type (P < 0.05), among which the combined effect amount of dexamethasone sodium phosphate was significantly higher than other steroid types (P < 0.05), and the combined effect amount of dexamethasone was significantly lower than other steroid types (P < 0.05); the combined effect amount of serum “10 mL/kg+6 mL/kg” combined dose was lower than other serum doses (P < 0.05).
CONCLUSION: (1) With the rate of empty bone lacunae and the ratio of trabecular bone area as the judgment standard for the successful establishment of the model, the three modeling methods can successfully construct the rabbit steroid-induced osteonecrosis of femoral head model, of which the steroid combined with lipopolysaccharide method is the best. (2) New Zealand white rabbits and dexamethasone are recommended when selecting the steroid-alone method. Methylprednisolone sodium succinate and low-dose lipopolysaccharide are recommended when selecting the steroid combined with lipopolysaccharide method. Dexamethasone sodium phosphate is recommended when selecting the steroid combined with serum modeling method.

Key words: steroid-induced osteonecrosis of femoral head, rabbit, animal model, modeling method, influencing factor, subgroup analysis, network meta-analysis, evidence-based medicine

中图分类号:

胡智星, 李群, 杨超, 王潇潇, 方罗昌婷, 侯吴琼, 林娜, 陈卫衡, 刘春芳, 林雅. 不同因素影响激素性股骨头坏死家兔模型成模效果的网状Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(6): 976-984.

Hu Zhixing, Li Qun, Yang Chao, Wang Xiaoxiao, Fang Luochangting, Hou Wuqiong, Lin Na, Chen Weiheng, Liu Chunfang, Lin Ya. Network meta-analysis of the modeling effects of different factors on rabbit models of steroid-induced osteonecrosis of femoral head[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(6): 976-984.

图/表（结果） 17

2.1 文献检索和纳入结果共检索出2 456篇中英文文献，最终纳入82篇，文献筛选流程见图2。

2.2 纳入文献的特征及质量评估结果最终纳入82篇文献，共1 366只实验兔纳入研究。其中单纯激素法33篇[4-36]，激素联合脂多糖法20篇[37-56]，激素联合血清法29篇[57-85]，纳入文献的基本特征及文献质量评价见表1。纳入Meta分析文献的网状关系图见图3。

2.3 Meta分析结果
2.3.1 三种造模方法总文献Meta分析对含空骨陷窝率指标的82篇文献进行Meta分析[4-85]，发现异质性I2=99%较大，故而采用随机效应模型。分析结果显示，3种造模方法均能显著增加SONFH家兔股骨头空骨陷窝率(P < 0.001)，亚组间差异性检验P=0.001，组间比较差异有显著性意义，其中激素联合脂多糖法合并效应量[MD=26.30，95%CI(20.77，31.83)]和单纯激素法[MD=24.18，95%CI(21.01，27.34)]明显高于激素联合血清法[MD=18.63，95%CI (16.91，20.35)](P < 0.05)，且按照造模方法进行亚组分析可以降低异质性，见表2。

对含骨小梁面积比指标的7篇文献进行Meta分析[8，29，31，34，44，57，64]，发现异质性I2=95%较大，故而采用随机效应模型。分析结果显示，3种造模方法均能显著降低SONFH家兔股骨头骨小梁面积比(P < 0.001)，亚组间差异性检验P=0.490，组间比较无显著性意义，其中激素联合脂多糖法合并效应量[MD=23.10，95%CI(15.39，30.81)]高于单纯激素法[MD=17.09，95%CI(10.34，23.84)]和激素联合血清法[MD=15.66，95%CI(-6.14，37.47)]，见表3。

2.3.2 网状Meta分析结果以正常组为桥梁对3种造模方法空骨陷窝率进行相互间接对比，对比结果显示相较于单纯激素法和激素联合血清法，激素联合脂多糖法诱导的股骨头空骨陷窝率更高，见图4。数据分析显示具体各造模方法之间空骨陷窝率排序比较：激素联合脂多糖法排名第一的概率为80.5%，单纯激素法排名第二的概率为75.7%，激素联合血清法排名第三的概率为94.1%，正常组排名最后的概率为100%；综合累计概率图数据进行分析可得，不同造模方法诱导的空骨陷窝率高低最终排序为：激素联合脂多糖法>单纯激素法>激素联合血清法>正常组不干预，提示激素联合脂多糖可以诱导家兔发生更高的空骨陷窝率，详见表4和图5。

以正常组为桥梁对3种造模方法骨小梁面积比进行相互间接对比，对比结果显示相较于单纯激素法和激素联合血清法，激素联合脂多糖法的股骨头骨小梁面积比最低，见图6。数据分析显示具体各造模方法之间骨小梁面积比排序比较：正常组排名第一的概率为95.7%，激素联合血清法排名第二的概率为42.9%，单纯激素法排名第三的概率为44.7%，激素联合脂多糖法排名最后的概率为59.7%；综合累计概率图数据进行分析可得，不同造模方法造成的骨小梁面积比高低最终排序为：正常组不干预>激素联合血清法>单纯激素法>激素联合脂多糖法，提示激素联合脂多糖干预会造成更大的骨小梁破坏，详见表5及图7。

2.3.3 不同影响因素的亚组分析考虑3种造模方法有较大区别，造模方法亚组间有统计学差异，因此分别对3种方法中涉及主要结局指标的研究进行不同影响因素的亚组分析。
含空骨陷窝率的33篇单纯激素法文献，按照家兔品种[4-36]、性别[4-20]、激素种类进行亚组分析[4-36]，结果显示按照家兔品种分组后异质性I2值降低，且亚组间差异检验P=0.040，亚组间比较差异有显著性意义，新西兰白兔合并效应量[MD=26.26，95%CI(21.95，30.57)]高于中国白兔[MD=20.38，95%CI(18.83，21.94)]和日本白兔[MD=22.25，95%CI(14.54，29.95)]；按照性别分组不能降低异质性，亚组间差异检验P=0.490，亚组间比较差异无显著性意义；按照激素种类分组降低了异质性I2值，另外亚组间差异检验P=0.020，亚组间比较差异有显著性意义，地塞米松合并效应量[MD=44.64，95%CI(24.65，64.64)]显著高于其他激素，见表6，7。

含空骨陷窝率的20篇激素联合脂多糖法文献，按照家兔品种[37-56]、性别[37-47]、激素种类[37-56]、脂多糖给药模式进行亚组分析[37-55]，结果显示按照家兔品种和性别分组不能降低异质性，且亚组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)；而激素种类亚组间差异检验差异有显著性意义(P < 0.001)，甲泼尼龙琥珀酸钠合并效应量[MD=54.40，95%CI(46.08，62.72)]显著高于其他激素(P < 0.05)，泼尼松龙合并效应量[MD=18.09，95%CI(15.86，20.32)]显著低于其他激素种类(P < 0.05)；按照脂多糖给药模式分组降低了异质性I2值，另外亚组间差异检验P < 0.001，表明亚组间比较差异有显著性意义，“100 μg/kg×2次”模式合并效应量[MD=18.80，95%CI(17.37，20.23)]显著低于“10 μg/kg×2次”模式[MD=26.50，95%CI(22.46，30.55)]和“50 μg/kg×2次”模式[MD=34.66，95%CI(21.39，47.94)](P < 0.05)，见表8，9。

含空骨陷窝率的29篇激素联合血清法文献，按照家兔品种[57-85]、性别[57-75]、激素种类[57-85]、血清剂量进行亚组分析[57-63，65-84]，结果显示按照家兔品种和性别分组不能降低异质性，且亚组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)；而激素种类亚组间差异检验差异有显著性意义(P < 0.001)，地塞米松磷酸钠合并效应量[MD=26.70，95%CI(22.69，30.71)]显著高于其他激素(P < 0.05)，地塞米松合并效应量[MD=10.11，95%CI(4.18，16.04)]显著低于其他激素种类(P < 0.05)；血清剂量亚组间差异检验显示差异有显著性意义(P < 0.05)，其中血清“10 mL/kg+7.5 mL/kg”组合剂量的合并效应量最高[MD=22.75，95%CI (20.44，25.06)]，“10 mL/kg+6 mL/kg”组合剂量的合并效应量[MD=15.48，95%CI(12.57，18.38)]显著低于其他血清剂量(P < 0.05)，见表10，11。

2.4 敏感性分析敏感性分析是通过逐篇剔除研究的方法探究剔除研究对其他研究合并效应值的影响。对涉及空骨陷窝率指标和骨小梁面积比指标的研究分别进行敏感性分析，分析结果显示，逐一剔除文献后，两个结局指标的总结果都变化轻微，表明此次研究结果稳健性较好。
2.5 发表偏倚分析采用Egger’s法检验研究间发表偏倚，结果显示涉及空骨陷窝率指标的研究的截距95%CI为(16.89，25.32)，P=0.864，提示此次研究纳入的相关研究可能不存在发表偏倚；涉及骨小梁面积比指标的研究的截距95%CI为(9.87，18.63)，P=0.277，提示此次研究纳入的相关研究可能不存在发表偏倚。

参考文献

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引言

材料方法

1.1 资料来源
1.1.1 检索者由2名研究人员分别进行检索。
1.1.2 资料库中国知网(CNKI)、万方、维普、中国生物医学文献服务系统(CBM)、PubMed、Web of Science(WoS)和Embase数据库。
1.1.3 检索词中文检索词：“股骨头坏死”“股骨头缺血性坏死”“股骨头无菌性坏死”“激素”“兔”；英文检索词：“femoral necrosis”“osteonecrosis of the femoral head”“necrosis of the femoral head”“femur head necrosis”“femoral head osteonecrosis”“femoral head necrosis”“steroid”“glucocorticoid”“hormonal”“rabbit”。
1.1.4 检索时限自各数据库建库以来至2022-04-01。

1.1.5 文献检索策略见图1。

1.2 文献纳排标准
纳入标准：①研究对象为兔；②纳入动物模型的研究病种为激素性股骨头坏死；③观察指标选择空骨陷窝率和骨小梁面积比；④随机对照动物实验。
排除标准：①学位论文、会议、文献综述、成果、细胞实验；②无正常对照组；③重复性研究；④数据报告不完整；⑤研究病种为非激素性股骨头坏死。
1.3 资料提取由2名研究人员独立按照纳入和排除标准筛选文献，采用Excel工具提取纳入研究的题目、第一作者、发表年份、实验兔品种和性别、激素类型、激素注射方式、造模辅剂剂量和次数、造模方法分组、干预分组和每组动物只数、结局指标。文献资料提取完成，由2名研究人员进行汇总和核对，文献纳入和资料提取阶段产生分歧时，交由第3名研究人员协助判断。
1.4 文献质量评估依据SYRCIE动物实验偏倚风险评估工具推荐的10点评价标准[3]，采用“十分制”记分法对纳入文献进行文献质量评估，当标准评估结果为“是”时(代表低偏倚风险)，记为1分，以此累积，评分越高代表文献质量越好。
1.5 结局指标以股骨头空骨陷窝率作为主要结局指标，以骨小梁面积比作为次要结局指标。
1.6 统计学分析运用Revman 5.3版本软件对纳入研究数据进行Meta分析。结局指标空骨陷窝率属于连续性变量，采用均数差(mean difference，MD)及其95%可信区间(confidence Interval，CI)表示。用I2值或Q检验检验各研究间的异质性，当I2 < 50%且Q检验P > 0.05(异质性较低)时采用固定效应模型分析，反之采用随机效应模型分析，采用亚组分析和敏感性分析探讨异质性来源，并使用Egger’s法进行发表偏倚检验。
运用Stata 15.0版本软件，以正常组为桥梁，对3种造模方法进行网状Meta分析。软件分析各造模方法的等级概率，空骨陷窝率/骨小梁面积比越大的干预方法，排名越靠前的概率越大。对各造模方法进行累积概率排序，空骨陷窝率曲线下面积(surface under the cumulative ranking，SUCRA)越大，表示相应干预方法对结局指标的影响越大；骨小梁面积比SUCRA越小，表示相应干预方法对结局指标的影响越大。运用ADDIS软件分析纳入研究的潜在标尺缩减参数，潜在标尺缩减参数越接近1，表示研究间收敛性较好，采用一致性模型分析可以获得可信度高的结论。
该研究经过福建中医药大学生物统计学专家核实。

讨论

3.1 SONFH造模最佳方法分析糖皮质激素能够诱导血管内皮细胞损伤和骨内微循环障碍，长期大剂量使用会使血供处于循环末梢的股骨头发生缺血，从而引起部分坏死[86]。单纯激素法通过模拟临床糖皮质激素长程治疗给药(疗程大于3个月)引起股骨头坏死的疾病发生过程来建立动物模型，其特点是造模剂干预周期长。激素联合脂多糖或血清法是效仿临床激素冲击治疗(疗程小于5 d)的方法来完成SONFH的快速构建，其特点是激素干预前给予造模辅剂，造模剂干预周期短。造模辅剂脂多糖能促进血管活性物质如缓激肽、血管紧张素、组胺等物质释放，不仅能造成股骨头部位的血管炎症反应，还使机体处于高凝状态，协同激素促进骨坏死的发生[87]；而异体血清进入机体后，可致Ⅲ型变态反应，引起超敏性血管炎，与激素产生综合作用诱导股骨头坏死[88]。从造模特点和致病机制来分析3种造模方法，其中激素联合脂多糖法相对于单纯激素法，更接近临床激素干预时患者的病理状态；另外，相较于异体血清引起的血管炎症，脂多糖对机体的影响更加多元化，更加符合临床SONFH多诱因的实际情况，提示该法可引起更好的成模效果。
此次研究中，Meta分析结果表明相较于正常组，3种造模方法均可显著增加模型家兔股骨头的空骨陷窝率，显著降低模型家兔股骨头的骨小梁面积比，提示3种造模方法均能成功建立家兔SONFH模型。经网状Meta法对3种造模方法进行排序，结果显示相较于其他两种造模方法，激素联合脂多糖法能够诱导模型家兔产生更多的空骨陷窝，对骨小梁的破坏程度也更高，提示激素联合脂多糖法诱导的SONFH家兔成模效果最优，这亦与前文的理论分析结果一致。
3.2 家兔品种与性别影响因素分析有研究表明，以大鼠为研究对象，Wistar Kyoto、Wistar Furth和SHR大鼠相较于Fisher和Lewis大鼠更容易发生股骨头坏死，提示动物的品种能够影响SONFH动物成模效果[89]。此次研究以家兔为研究对象，通过家兔品种亚组分析发现，相较于中国白兔，新西兰白兔在单纯激素诱导下有更高的空骨陷窝率，提示不同品种的家兔也能引起不同的成模效果。
关于模型动物性别，此次研究纳入文献所涉及的家兔性别分组只有雄性和雌雄各半两种，虽然两组间亚组分析无明显差异，但由于缺乏单独雌性分组，因此性别对SONFH家兔成模效果的影响有待探讨。同时，单独雌性分组的缺乏也反映出基础实验中实验对象选择雌性动物的研究占比少于雄性和雌雄各半，其原因与较高的雌激素水平可能影响实验结果有关。
3.3 激素种类影响因素分析糖皮质激素根据临床药物作用持续时间分为3类：①短效类(作用持续时间8-12 h)，包括氢化可的松、可的松等；②中效类(作用持续时间12-36 h)，包括甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠等；③长效类(作用持续时间36-54 h)，包括地塞米松、地塞米松磷酸钠等。研究发现，中、长效类是造模常用剂量，而有研究表明不同时效的激素能够影响SONFH动物成模的效果[90]。此次研究亚组分析结果显示，在单纯激素法中，长效激素地塞米松相对其他激素诱导的空骨窝陷率更高，此法中地塞米松常采用低量[多为2.5 mg/(kg·d)]多次的给药模式，这不仅能够延长机体接受药物的作用时间，使机体发生持续性病理改变，还能避免大剂量给药引起的不良反应。激素联合脂多糖法中，中效激素甲泼尼龙琥珀酸钠相对其他激素诱导的空骨窝陷率更高，该方法中甲泼尼龙琥珀酸钠一般40 mg/(kg·d)剂量连续注射3 d，激素剂量高且使用频次低，甲泼尼龙琥珀酸钠这类中效类激素半衰期短，水溶性强易于达到血浆高浓度，结合脂多糖更容易实现模型的快速建立。激素联合血清法中，长效激素地塞米松磷酸钠诱导的空骨陷窝率相对其他激素最高，而同为长效类激素的地塞米松诱导的空骨窝陷率合并效应量却最低，有关原因有待进一步探索。
3.4 造模辅剂影响因素分析造模辅剂能够模拟临床患者激素给药前的病理状态，使动物模型更加贴近临床实际情况，更利于疾病机制的深入研究。造模辅剂的给药剂量是SONFH动物成模的重要影响因素之一，苏强等[91]使用20，50，100 μg/kg三个剂量的脂多糖联合甲泼尼龙诱导SONFH动物模型，发现3个剂量均能引起股骨头影像学改变，但脂多糖剂量越高动物死亡率越高，提示低剂量脂多糖更适合建立SONFH动物模型。此次研究亚组分析结果显示，100 μg/kg脂多糖诱导的股骨头空骨陷窝率反而低于50 μg/kg和10 μg/kg。提示脂多糖量微力宏，少量低频的给药方式能够造成机体的炎症和高凝血状态，促进股骨头坏死发生。
关于造模辅剂异体血清，家兔SONFH模型中以异体马血清最常用。在激素联合血清法建立早期，研究人员常使用“10 mL/kg血清间隔2周给药2次”的给药方式，但该法易引起动物免疫反应过度而致死。后经改进，“首次给药血清10 mL/kg，隔2周之后再给药低剂量血清(5，6，7.5 mL/kg)”剂量递减的给药方式常被采用，这种方式能够有效避免致死情况的发生。此次研究亚组分析结果显示，血清“10 mL/kg+7.5 mL/kg”给药剂量相较于其他给药剂量组所诱导的股骨头空骨陷窝率最高，提示马血清“10 mL/kg+7.5 mL/kg”组合剂量是激素联合血清法的最佳血清给药方式。
3.5 文章局限性值得注意的是，此次研究尚存在不足之处：①造模时间可能是影响成模效果的因素之一，但由于该因素信息庞杂，尤其是单纯激素法的造模时间与激素干预次数相关，不同因素信息错综交织，难以系统性整合归纳，因而此次研究未涉及造模时间的亚组分析，后续仍待对该因素进行进一步处理分析；②纳入文章的质量评分多在六七分，质量普遍较低；③文章纳入的各研究间存在较高的异质性；④某些亚组的分组数量过多，而分组项下文献量少，数据样本量受到限制。故此次研究所得结论尚需更多高质量、结果稳定的研究予以验证。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

不同因素影响激素性股骨头坏死家兔模型成模效果的网状Meta分析

Network meta-analysis of the modeling effects of different factors on rabbit models of steroid-induced osteonecrosis of femoral head

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