2.1   文献检索结果   按照制定的文献检索策略共检索到4 728篇文献，各数据库检出文献数具体如下：中国知网(n=761)、万方数据库(n=1 519)、PubMed(n=635)、Embase(n=356)、Web of Science(n=1 457)，通过Notexpress文献管理软件剔除重复文献1 875篇，阅读题目剔除文献1 479篇，阅读摘要剔除文献 1 293篇，阅读全文剔除文献58篇，最终纳入文献23篇，见图2。



2.2   纳入研究的基本特征   共纳入23篇文献[16-38]，其中4篇文献中使用了2种不同运动方案[16，27，31，33]。对照组动物301只，运动组动物302只。纳入研究采用的CUMS模型包括：慢性应激干预14/21/28/35/42/49/56天，共纳入27个运动方案，有15个研究采用跑台运动[16，19，22，24-28，31，33-35]，8个研究采用游泳运动[18，20-21，29-30，32，36-37]，3个研究采用自主转轮运动[17，23，38]，1个研究采用负重爬梯运动[27]，见表1。



2.3   文献质量评价结   将纳入的研究根据SYRCLE动物实验偏倚风险评估工具进行评价，结果如表2所示，各项偏倚中纳入研究的风险占比见图3。随机序列的产生、基线特征、分配隐藏、动物安置随机化、随机性结果评估和选择性结果报告没有充足的证据证明是否符合评估标准，所有研究均未进行不完整数据报告。有2篇文献使用随机法进行分组[24，37]，有3篇文献对研究者使用盲法[17，23，27]，有5篇文献对抑郁测试者使用盲法[17，21， 23，26-27]，并未发现其他偏倚来源。







2.4   Meta分析结果   
2.4.1  运动对强迫游泳行为学影响的Meta分析结果  观察运动对强迫游泳行为学结果的影响，共纳入15篇文献[16-18，20-26，30-31，34，36-37]，其中2篇文献包含2种运动方案[16，31]，共17个研究。Meta分析结果显示，此17个研究存在较大的异质性，采用随机效应模型，合并效应量[SMD=-3.93，95%CI：(-4.88，-2.98)，P < 0.000 01]，见图4，表明运动干预可以改善CUMS抑郁模型鼠强迫游泳测试潜伏期。为了探讨异质性来源，对干预阶段、运动时间、运动方式和造模时间进行回归分析，见表3，探索可能的异质性来源。回归分析结果显示干预阶段、运动时间，运动方式和造模时间对研究间的异质性均没有显著影响。








2.4.2  运动对悬尾测试行为学影响的Meta分析结果  观察运动对悬尾测试行为学结果的影响纳入11篇文献[17-18，20-21，23-26，32，36-37]，共11个研究。Meta分析结果显示，11个研究存在较大的异质性，采用随机效应模型，合并效应量[SMD=-4.42，95%CI：(-5.62，-3.23)，P < 0.000 01]，提示运动干预可以显著降低CUMS抑郁模型鼠悬尾测试的潜伏期，见图5。为了探讨异质性来源，对干预阶段、运动时间、运动方式和造模时间进行回归分析，见表4，发现运动方式可能为主要异质性来源。

根据运动方式不同对悬尾测试行为学进行亚组分析，结果显示：无论是跑台、游泳还是自主转轮，运动组悬尾测试的潜伏期都显著低于对照组，见图6。对运动方式的亚组分析显示，跑台运动使悬尾测试潜伏期显著降低，与对照组比较有显著性意义[SMD=-7.46，95%CI：(-8.82，-6.10)，P < 0.000 01]，组内异质性检验I2=22%，异质性风险较低；游泳运动使悬尾测试潜伏期显著降低，差异具有统计学意义[SMD=-2.84，95%CI：(-3.41，-2.27)，P < 0.000 01]，组内异质性检验I2=75%，异质性风险较高；自主转轮运动使悬尾测试潜伏期显著降低，亦具有显著性差异[SMD=-4.39，95%CI：(-5.49，-3.28)，P < 0.000 01]，组内异质性检验I2=0%，无异质性风险。



2.4.3   运动对糖水偏好测试行为学影响的Meta分析结果   观察运动对糖水偏好测试行为学结果的影响共纳入17篇文献[17-20，22-23，27-30，32-38]，其中2篇文献包含2种运动方案[27，33]，共19个研究。Meta分析结果显示，此19个研究存在较大的异质性，采用随机效应模型，合并效应量[SMD=2.37，95%CI：(1.62，3.11)，P < 0.000 01]，表明运动干预可以改善CUMS抑郁模型鼠糖水偏好测试行为学的结果，见图7。鉴于运动对糖水测试行为学结果的研究间存在较大的异质性，根据纳入文献基本情况推测可能与造模时间、干预阶段、运动方式及运动时间等因素有关。为此，文章将上述因素作为协变量进行Meta 回归分析，探索可能的异质性来源。结果显示，造模时间、干预阶段、运动方式及运动时间对研究间的异质性无显著影响，见表5。



2.5   敏感性分析结果   为检验 Meta分析结果是否稳定可靠，分别进行运动对强迫游泳、悬尾和糖水偏好影响的敏感性分析。将纳入的文献每次剔除1个研究，再将其他研究进行合并。敏感性分析结果表明，敏感性分析对运动干预强迫游泳潜伏期、悬尾潜伏期和糖水偏好指数合并效应量的结果影响不显著，见图8-10，说明研究结果较为稳健。
2.6   发表偏倚分析   采用漏斗图来检测各研究之间是否存在潜在的发表偏倚。绘制漏斗图，发现强迫游泳测试、悬尾测试和糖水偏好测试均出现两边不对称现象，表明研究存在发表偏倚，见图11。

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抑郁症是一种常见的精神障碍，主要表现为悲伤、快感减退、睡眠不安、感到绝望和疲劳等。据世界卫生组织报道，抑郁症是全球总体负担的主要因素，也是导致残疾的第二大原因，世界上超过3.22亿人患有这种疾病[1]。抑郁症患病因素复杂、病情种类多，是由遗传、心理、环境、生物等因素导致的疾病[2-4]。目前抑郁症常采用心理疗法、抗抑郁药或两者兼用来治疗，但需要花费大量的时间和金钱，同时由于抗抑郁药物治疗存在一定不良反应，部分患者对药物治疗依从性较差，使两种治疗方法的临床效益受到挑战。国内外研究表明运动疗法对于精神类疾病以及慢性疲劳综合征等具有显著的功效，并逐渐成为心理疾病以及慢性疾病治疗的常见方法[5]。近些年研究发现，运动可以改善抑郁症患者的症状，其效果与抗抑郁药物相当，且更经济、便捷，无不良反应[6-8]。

抑郁通常会在慢性压力下发生，慢性不可预知轻度应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)是目前最常用、可靠和有效的啮齿动物抑郁模型[9]，该模型会导致行为和神经化学指标的长期变化。荟萃分析表明，CUMS抑郁动物模型与啮齿动物的快感缺失密切相关[10]，其特征是体质量减少和糖水偏好指数降低，因此常用糖水偏好实验检验造模是否成功。CUMS会逐渐削弱抑郁模型动物主动应对压力的动机，因此 CUMS 模型动物在强迫游泳测试(forced swimming test)和悬尾测试(tail suspension test)不可避免的恶劣环境(水/悬尾)中会出现短时间内适应环境后放弃挣扎而保持不动的行为表现，即“绝望”情感状态[11]。强迫游泳测试和悬尾测试均具有良好的信度和效度，同时也是抗抑郁药物活性筛查中非常敏感的行为学检测方法[12]。虽然这两种实验理论基础相同，但是他们之间存在区别，抗抑郁药治疗效果的荟萃分析中表明，悬尾测试是一种定量评估抗抑郁药物作用的测试方法[13]，强迫游泳测试是定性筛选抗抑郁药物效果的有效工具[14]，二者可以从不同方面检测实验动物抑郁行为。

抑郁样行为表现在评估药物治疗抑郁症的研究中较为广泛，但在运动治疗抑郁症中的研究中略有不足，临床研究表明，运动可以缓解CUMS诱导的啮齿动物抑郁样行为，但系统性评价较少。因此该Meta分析纳入强迫游泳潜伏期、悬尾测试潜伏期及糖水偏好指数3种行为学指标，探究运动对于CUMS模型鼠抑郁样行为的干预效果，为运动治疗抑郁症提供理论依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索者   王晓歌和刘吉文。   
1.1.2   资料库   PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据库。
1.1.3   检索词   中文检索词：“运动、抑郁、鼠等”。英文检索词：“exercise；locomotion；running；swim*；train*；aerobic*；strength training；treadmill；aerobic exercise；mood*；depression*；emotional depression*；stress reaction；CUMS；chronic mild stress；mouse；mice；RCT；groups；randomly”。
1.1.4   检索时间范围   2000-01-01/2022-02-28。
1.1.5   数据库检索策略   以PubMed为例，检索式见图1。

1.2  纳入排除标准  
1.2.1   纳入标准   ①研究对象：CUMS抑郁模型鼠：使用未经基因改造、未受产前应激或绝育、只通过传统应激干预方式进行造模的大、小鼠；②运动组为进行运动干预的CUMS抑郁模型鼠，对照组建立CUMS抑郁模型但无运动干预；③运动形式可以是自主运动，如转轮运动或带有转轮的丰富环境；也可以是强迫式运动，如跑台运动或游泳等；④结局指标：强迫游泳潜伏期，悬尾潜伏期，糖水偏好指数。
1.2.2   排除标准   ①无对照组实验；②剔除相关重复研究；③无法获取有效数据；④非CUMS模型的抑郁鼠；⑤文献综述。
1.3   文献筛选与资料提取   2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，咨询第3方协助判断。缺乏的资料尽量与作者联系予以补充，并使用GetData软件通过测量图表获得数据。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息：第一作者的姓名和文章发表时间；②研究对象的特征：动物种属、年龄、性别和抑郁模型造模时长；③研究对象的干预措施：运动开始时间、运动持续时间、运动方式、运动强度；④偏倚风险评价的关键要素；⑤关注的结局指标和结果测量数据。
1.4   文献质量评估   使用实验室动物实验系统评价中心(SYRCLE)偏倚风险评估工具进行文献质量评估[15]。SYRCLE由Cochrane发展而来，包含10相条目，其中涉及选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、损耗偏倚、报告偏倚和其他偏倚6种偏倚，此6种偏倚风险越低，则证明文献质量越好。通过对工具的每个域评分“Y”，表明存在偏见的风险较低；“N”，表明存在很大的偏见风险；如果报告的详细信息不足，则可以对内部评价和外部有效性进行评分“U”。
1.5   结局指标   各组动物的强迫游泳潜伏期、悬尾潜伏期和糖水偏好指数。
1.6   统计学分析   使用Cochrane Library协作网提供的RevMan 5.3和Stata 13.0软件 (StataCorp，College Station，Texas，USA)进行数据分析。通过计算I2值来判断纳入数据的异质性，若I2≤50%，P ≥ 0.1，认为各研究间不存在显著异质性，采用固定效应模型分析；若I2 > 50%，P < 0.1，认为各研究间存在显著异质性，采用随机效应模型分析；当异质性较高时，采用亚组分析、敏感性分析等方法探讨异质性的来源，纳入的结局指标均为连续性变量，效应量采用标准均数差(standardized mean difference，SMD)表示，并计算95%置信区间(confidence interval，CI)。根据可能产生异质性来源的结果进行回归分析、亚组分析和敏感性分析，并进行发表偏倚检验。荟萃分析的结果显示为森林图。

3.1   Meta分析结果讨论   此文共纳入23个研究进行Meta分析，以强迫游泳潜伏期、悬尾测试潜伏期和糖水偏好指数作为评价指标，阐述了运动对CUMS模型鼠抑郁样行为的影响。研究发现运动可以改善CUMS模型抑郁相关行为，能有效降低CUMS抑郁模型强迫游泳的潜伏期，与对照动物相比，运动组的游泳静止时间减少，对强迫游泳试验进行回归分析未发现其异质性来源，使用漏斗图评估发表偏倚，表明发表偏倚的边际效应主要是由于负面数据报告不足引起的；运动在糖水偏好指数Meta分析结果显示运动组蔗糖摄入倾向显著高于对照组，糖水偏好研究中发现具有高度异质性，存在发表偏倚，但没有观察到发表偏倚的证据；从造模时间、运动方式、运动时间、干预阶段等角度探讨异质性时，发现运动方式是运动改善悬尾潜伏期较为明显的异质性来源。

近年来，运动作为治疗疾病的一种替代方式被广泛认可，且有研究表明运动具有与氟西汀相似的效果，二者都提高了CUMS小鼠的应激耐受性，使抑郁病理进程得以控制[36]。症状群聚类分析显示，不同抗抑郁药物对抑郁症患者治疗的效果有明显不同[39]。与之不同，此次研究发现不同运动方式均能有效改善动物抑郁样行为，对运动方式的亚组分析中，可知跑台运动、游泳运动及自主转轮运动，都能显著降低悬尾的潜伏期，其中跑台和自主转轮运动的异质性较低，且跑台运动效果优于游泳运动，RCT研究显示，游泳运动对CUMS大鼠的抗抑郁作用优于负重爬梯运动[40]。值得注意的是，跑台运动不同干预方法对抑郁样行为的改善作用相似，但间歇训练比连续训练更能增加过氧化物酶增殖体激活受体γ共激活因子1α(subunit of peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1 alpha，PGC-1 α)/纤维连结蛋白Ⅲ型域包含蛋白5(fibronectin typeⅢdomain-containing protein 5，FNDC5)/脑源性神经营养因子的表达[41]。此次研究结果显示，运动干预后能够显著改善CUMS模型鼠的抑郁情绪，结果提示不同运动方式及同一运动方式的不同干预方法对缓解CUMS抑郁模型鼠的绝望状态或快感缺乏的精神状态均有帮助。临床研究表明，运动能有效改善抑郁症患者抑郁情绪[42]，在运动锻炼改善青少年抑郁症Meta分析中显示，个人项目干预效果优于集体项目，采用 4-8 周、每周3次、每次70-90 min 的低强度运动效果最佳[43]。此次研究对运动时间进行回归分析，并未发现其异质性来源，且结果显示不管是短时间的7 d运动还是长达8周的运动，都可以在一定程度上缓解抑郁表现。

CUMS造模时间不同，动物抑郁程度不同，行为学结果不一致。研究发现动物在应激早期出现快感缺失、绝望感，探索能力逐渐减弱，并且这些早期行为变化比较符合抑郁症患者所出现的对外界事物兴趣丧失、愉快感丧失、疲乏或精力减退、绝望感等轻度临床抑郁表现；后期CUMS组小鼠抑郁表现更为明显，CUMS组小鼠行为学损伤加重，其行为变化和严重抑郁症患者临床上出现的运动执行能力及社会交际或交往能力下降、探索思考能力减退等行为表象十分相似[44]。ANTONIUK等[10]通过糖水偏好实验发现，SD大鼠对造模时间的敏感性存在差异，造模3，4，5周的大鼠较对照组糖水消耗值降低，造模6，8周的大鼠较前几周更敏感。此次研究将造模时间分为<4周、≥4周且<6周和≥6周，对强迫游泳、悬尾、糖水偏好分别进行回归分析，并未发现其异质性来源，提示运动对不同抑郁程度实验动物的抑郁样行为均有良好的改善效果。慢性应激抑郁模型干预时间不同，导致老鼠的抑郁程度有所差别，可能为异质性的一种风险来源，但还需要更全面的研究来评估运动干预对缓解抑郁行为中发表偏倚的风险。目前关于应激诱导抑郁的运动干预研究主要为应激前干预、应激中干预、应激后干预，但多数研究采用应激中、后干预，此次研究纳入应激中干预共11篇文献包含12个研究[16-17，19-23，28-29，33，37]，

应激后干预纳入11篇文献共13个研究[18， 24-27，30-31，33-36]，应激前干预2篇文献[32，38]，结果显示运动干预阶段并不影响干预效果。有研究对比发现，在CUMS建模的不同阶段进行有氧运动干预，结果显示应激中干预或应激后干预都能够增加大鼠海马突触素、突触后致密蛋白95的水平，增加突触可塑性，进而改善学习记忆能力及抑郁样行为的发生发展[33]。SUN等[32]在小鼠应激前进行游泳干预，发现运动可以通过AKT/GSK3β/CRMP2通路和微管动力学起到神经保护作用，进而降低小鼠在CUMS应激后抑郁行为的易感性，说明有氧运动能够有效防治抑郁症的发生发展。

抑郁症发病机制复杂，影响因素较多，常伴随行为学变化、神经系统改变以及其他生理病理变化[45]。目前的研究显示，抑郁症主要与神经可塑性、神经炎症、以及神经内分泌等有关，运动对于这些方面的影响亦被相关研究证实。神经营养学说提出抑郁症是由大脑中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平降低引起的，在压力应激的作用下可导致海马、前额叶及杏仁核等边缘脑区的神经元萎缩，降低脑源性神经营养因子表达[46]。抗抑郁药治疗可以减轻抑郁行为并增加脑源性神经营养因子水平，运动对神经营养因子的积极作用已被多数研究证实。研究表明有氧运动可上调CUMS抑郁模型鼠AMPA受体磷酸化水平和脑源性神经营养因子水平[16]，增加脑源性神经营养因子受体TrkB(Tyrosine kinase receptor B)表达，进而减少海马萎缩，使记忆障碍及抑郁表现得到改善[47]。CUMS诱导的抑郁样行为与情绪环路相关脑区的神经可塑性有关，应激使海马CA3区和内侧前额叶皮质锥体神经元树突棘形态改变、密度下降，使伏隔核中棘神经元和基底外侧杏仁核神经元的树突棘密度增加，运动可以逆转CUMS诱导的抑郁样行为和相关脑区树突棘的改变[28]。研究发现，CUMS 致抑郁大鼠海马白细胞介素1β升高、白细胞介素10 降低，表明抑郁样行为可能与神经炎症有关，而有氧运动能够降低海马白细胞介素1β的释放、增加白细胞介素10 的表达进而改善抑郁样行为[48]。刘瑞莲等[49]的研究表明，运动可通过海马NF-kB/TNF-α/IDO/5-HT通路有效抑制CUMS抑郁小鼠海马炎症因子表达，起到明显的抗抑郁效果。抑郁症患者常伴有神经内分泌功能的改变，特别是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴) 的时相及分泌模式异常，导致皮质酮、褪黑素及血管活性肠肽等神经内分泌因子近日节律的改变。8周自主转轮运动对CUMS模型大鼠神经内分泌激素的昼夜节律紊乱具有一定的调整作用，可能通过改变激素分泌量和调整昼夜节律性而产生抗抑郁效果[38]。
3.2   文章局限性   ①部分文献数据无法获取，文献纳入不全；②文献中采用的CUMS应激方案、造模时间不同及行为学测试“不动时间”的评判标准存在误差等因素，可能是导致合并结果有较高异质性风险的原因，通过敏感性分析和亚组分析，异质性未完全解决；③纳入文献的结局指标存在发表偏倚，可能由于研究样本量太少所致，若想获得研究结果的可靠性，仍需大样本、高质量的文献研究纳入分析；④纳入研究质量不高，部分研究随机方法交待不清楚，纳入研究均未描述随机性结果和选择性结果等。
3.3   结论   运动能有效改善CUMS抑郁模型鼠的强迫游泳、悬尾及糖水偏好行为。运动方式可能是引起悬尾试验结果的异质性来源，但仍存在发表偏倚风险。干预阶段、运动时间、运动方式和造模时间不是影响运动干预效果的关键因素。运动改善抑郁情绪得到有效证实，为今后抑郁症治疗发挥积极作用，但不同抑郁患者的精准运动治疗处方还需进一步研究。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：
CUMS抑郁模型：是一种慢性不可预知轻度应激(Chronic unpredictable mild stress，CUMS)模型。运用各种刺激方法，在动物不可预知的情况下长期施加于实验动物引起其情绪改变的造模方法。此造模方法已被广泛应用于抑郁症研究，且该方法造模所引起的模型动物病理生理改变与人类抑郁症相似。
抑郁样行为：是实验动物抑郁状态的行为学表现，主要通过强迫游泳的潜伏期、悬尾测试的潜伏期以及糖水偏好指数等行为学测试指标反映实验动物的抑郁状态。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

抑郁通常会在慢性压力下发生，慢性不可预知轻度应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)是目前最常用、可靠和有效的啮齿动物抑郁模型。荟萃分析表明，CUMS抑郁动物模型与啮齿动物的快感缺失密切相关，其特征是体质量减少和糖水偏好指数降低，因此常用糖水偏好实验检验造模是否成功。CUMS会逐渐削弱抑郁模型动物主动应对压力的动机，因此CUMS模型动物在强迫游泳测试和悬尾测试不可避免的恶劣环境(水/悬尾)中会出现短时间内适应环境后放弃挣扎而保持不动的行为表现，即“绝望”情感状态。强迫游泳测试和悬尾测试均具有良好的信度和效度，同时也是抗抑郁药物活性筛查中非常敏感的行为学检测方法，二者可以从不同方面检测实验动物抑郁行为。

临床研究表明，运动可以缓解CUMS诱导的啮齿动物抑郁样行为，本Meta分析纳入强迫游泳潜伏期、悬尾测试潜伏期及糖水偏好指数3种行为学表指标，探究运动对于CUMS模型鼠抑郁样行为的干预效果，为运动治疗抑郁症提供理论依据。

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