1 试验设计与方法 Methods/design
1.1 试验设计 单中心、前瞻性、诊断性试验。
1.2 试验完成地点 试验在中国河北省,河北医科大学第一医院完成。
1.3 试验设计流程 试验旨在比较MRI对踝关节周围韧带及肌腱多体位扫描结果。对在河北医科大学第一医院住院患者进行筛选,行体格检查和专科查体后,根据踝关节周围韧带及肌腱损伤的诊断标准(附录1)分别筛选出踝关节正常者和踝关节周围韧带及肌腱损伤者各30例,进行基线数据收集,然后分别对所有对象踝关节进行自然体位、完全跖屈及完全背屈共3种体位的MRI扫描(图1),比较各组韧带及肌腱在不同扫描体位的扫描结果有何差异,并计算两组踝关节周围韧带及肌腱损伤的诊断正确率。
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1.4 试验组纳入标准 符合如下所有标准者可被纳入研究:
(1)符合踝关节周围韧带及肌腱损伤诊断标准(附录1)。
(2)年龄34-78岁;
(3)性别不限;
(4)签署知情同意书者。
1.5 试验组排除标准 符合如下任一条件者均被排除研究:
(1)有心,肝,肾等重要器官疾病者;
(2)踝关节开放骨折者;
(3)踝关节陈旧性骨折者;
(4)踝关节开放性肌腱或韧带断裂者;
(5)神经精神病症者(癫痫、抑郁症或惊恐障碍);
(6)孕妇及哺乳期女性;
(7)过去3个月内参与其他临床试验者。
1.6 样本量 结合课题组以往经验,假设MRI检测踝关节周围韧带及肌腱损伤的敏感度为85%,特异度为75%,设显著性水准双侧α=0.05,б=0.1,μ0.05=1.96,按公式[μα2×p×(1-p)]/б2(p为敏感度或特异度)计算后试验组应纳入49例,对照组应纳入72例。按20%脱落率计算,试验组应纳入59例,对照组应纳入87例,供应纳入146例,但最终经入选标准和排除标准筛选后,实际共纳入60例患者参加试验,每组30例。
1.7 招募 河北医科大学第一医院招募60例参与者。将通过在医院、媒体(当地报纸和公共通讯)和医院公共机构的互联网主页上的广告招募参与者,关于踝关节损伤的公开讲座将在社会工作中心进行,以让更多人了解试验的意义并自愿参与进来。受试者在告知其研究项目内容并签署知情同意书后,方可纳入试验。
1.8 基线分析 收集所有受试对象的基线资料包括:人口学资料和一般病史,见表1。
表1 基线分析表
Table 1 Baseline data of all the participants
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人口学资料
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一般病史
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• 年龄
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• 现病史
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• 性别
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• 既往史
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• 病程
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• 家族史
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• 损伤韧带严重程度
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• 个人史
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• 目测类比评分
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1.9 入组者需要接受MRI扫描观察踝关节周围韧带的变化 检查大体分为踝关节胫腓下联合韧带、外侧副韧带和内侧副韧带3部分,胫腓下联合韧带包括胫腓前韧带、胫腓后韧带、胫腓横韧带及骨间韧带;外侧副韧带包括距腓前韧带、距腓后韧带及跟腓韧带;内侧副韧带包括胫距前韧带、胫距后韧带、胫跟韧带及胫跟韧带。对所有患者踝关节分别在自然体位、完全跖屈及完全背屈对踝关节的横断面和冠状面进行MRI扫描。
1.10 踝关节周围韧带及肌腱损伤的MRI评分标准 以踝关节关节周围韧带损伤评分为3分,作为本次试验MRI检查正确诊断韧带损伤的判定标准,见表2。
表2 踝关节周围韧带及肌腱损伤的MRI评分标准
Table 2 MRI diagnostic standard for ankle ligament and tendon injury
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等级
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评分标准
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1分
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在连续显示韧带的两三个层面均只能见到韧带的一部分,为点样或片样断面信号
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2分
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在连续显示韧带的两三个层面可见到韧带的大部分,且能见到韧带的起点或止点,显示为条状断面信号
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3分
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在连续显示韧带的两三个层面均可清晰显示韧带的全长及起止点
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1.11 结局指标
主要结局指标:MRI检测完全跖屈体位下各组踝关节周围韧带及肌腱损伤的敏感度:敏感度即真阳性性率,即实际患病同时又被正确诊断出来的患者占总体患者的百分比。敏感度越高说明周围韧带损伤筛选正确率越高。
次要结局指标:
(1)MRI检测完全跖屈体位下各组踝关节周围韧带及肌腱损伤患者的特异度:阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比及诊断正确率:诊断结果的特异度即真阴性率,即实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分比。特异度越高说明周围韧带损伤诊断正确率越高。
(2)MRI检测自然体位及完全背屈体位下各组踝关节周围韧带及肌腱损伤的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比及诊断正确率。
(3)MRI检测显示的踝关节形态:MRI扫描损伤踝关节3种体位下的形态:包括横断面和冠状面形态,以观察踝关节韧带及肌腱损伤情况。
1.12 试验主要及次要观察指标和观察流程 见表3。
表3 试验观察指标时间表
Table 3 Time schedule for outcome assessment
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项目
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基线期
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主要观察指标
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· MRI检测完全跖屈体位下各组踝关节周围韧带及肌腱损伤的敏感度
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○
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次要观察指标
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· MRI检测完全跖屈体位下各组踝关节周围韧带及肌腱损伤患者的特异度,阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比及诊断正确率
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○
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· MRI检测自然体位及完全背屈体位下各组踝关节周围韧带及肌腱损伤的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比及诊断正确率
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○
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· MRI检测显示的踝关节形态
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○
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表注:(1)阳性预测值:指筛检试验检出的全部阳性例数中,真正“有病”的例数(真阳性)所占的比例,反映筛检试验结果阳性者患目标疾病的可能性。
(2)阴性预测值:指检验结果为阴性的受试者中真正未患病的比例。诊断试验的预测值受到敏感度、特异度和受试者中患病率的影响。
(3)阳性似然比:用诊断试验检测经诊断金标准确诊的患病人群的阳性率与以金标准排除诊断的受试者中试验阳性即假阳性率之间的比值。
(4)阴性似然比:是筛检结果的假阴性率与真阴性率之比。
(5)当阳性似然比>10 或阴性似然比<0.1时:诊断或排除踝关节周围韧带及肌腱损伤的可能性就显著增加。
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1.13 不良事件 记录患者在MRI检查出现的预期的或非预期的不良反应(头痛及恶心等),包括出现的时间,类型和处理的方法。严重不良事件(需要立即手术,影响工作能力、危及生命或死亡等事件)的报告,应在24 h内详细报知研究负责人和伦理审查委员会,并填写严重不良事件表。
1.14 数据收集、管理、分析、开放
(1)所有数据均以病例报告表的形式记录,由数据员将其转化为电子数据收集表储存在专用的电脑上。将在每个患者记录中计算所有连续变量的总体描述性统计,以允许实时审查,和识别任何潜在的偏离值。
(2)数据的有效性将由审查员每半年评估1次,使用10%的数据库的随机抽样。只有参与试验的成员有权利查询数据库文件,该文件不允许再作变动。
(3)数据库交给专业统计人员进行统计分析,并由统计分析人员写出统计分析报告,交付试验的主要研究者,写出研究报告。
(4)出版数据将公开发布于www.figshare.com。
1.15 统计学分析 统计学分析由统计分析人员应用SPSS 19.0统计软件包(IBM,Armonk,NY,USA)完成,且符合意向分析原则。
(1)计量数资料用百分率表示,同一组3种体位下检测不同韧带损伤的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比及诊断正确率的比较采用行列表的Pearsonχ2检验;
(2)同一组各样本率之间的多重比较采用χ2分割法,两组间上述全部指标的检测采用四格表χ2检验或Fisher精确概率检验。
(3)绘制诊断ROC曲线,选择一更佳截断点(cut-off)作为诊断参考值,ROC曲线越凸越近左上角表明其诊断价值越大,根据曲线下面积评价诊断准确性。