山羊骨髓间充质干细胞向纤维软骨分化的形态学改变

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.06.007

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (6): 860-865.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.06.007

• 骨髓干细胞 bone marrow stem cells • 上一篇下一篇

山羊骨髓间充质干细胞向纤维软骨分化的形态学改变

苏雪莲^1，2，包广洁¹，康宏²，刘琳¹，孔楠楠²

¹西北民族大学国家民委口腔医学重点实验室，甘肃省兰州市 730030；²兰州大学口腔医学院，甘肃省兰州市 730000

修回日期:2013-12-15 出版日期:2014-02-05 发布日期:2014-02-05
作者简介:苏雪莲，女，1978年生，甘肃省武威市人，汉族，2010年兰州大学毕业，硕士，副教授，主要从事颞下颌关节盘组织工程的研究。
基金资助:
甘肃省科技支撑计划项目(1104FKCA144)；西北民族大学中青年科研基金项目(12XB32)；国家自然科学基金(81160139)资助

Morphological changes of goat bone marrow mesenchymal stem cells differentiating into fibrochondrocytes

Su Xue-lian^{1, 2}, Bao Guang-jie¹, Kang Hong², Liu Lin¹, Kong Nan-nan²

¹Key Laboratory of Stomatology, State Ethnic Affairs Commission, Medical College of Northwest University for Nationalities, Lanzhou 730030, Gansu Province, China; ²School of Stomatology, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Revised:2013-12-15 Online:2014-02-05 Published:2014-02-05
About author:Su Xue-lian, Master, Associate professor, Key Laboratory of Stomatology, State Ethnic Affairs Commission, Medical College of Northwest University for Nationalities, Lanzhou 730030, Gansu Province, China
Supported by:
the Scientific Support Program of Gansu Province, No. 1104FKCA144; the Youth Research Foundation of Northwest University for Nationalities, No. 12XB32; the National Natural Science Foundation of China, No. 81160139

摘要/Abstract

摘要：

背景：前期初步研究发现，碱性成纤维细胞生长因子可诱导骨髓间充质干细胞向颞下颌关节盘细胞方向分化，且碱性成纤维细胞生长因子 10 μg/L诱导组合成胶原量明显高于5 μg/L诱导组。

目的：观察经不同浓度碱性成纤维细胞生长因子诱导后的骨髓间充质干细胞的超微结构变化。

方法：原代分离培养山羊骨髓间充质干细胞，选P3，P4细胞，用5，10 μg/L碱性成纤维细胞生长因子诱导骨髓间充质干细胞，以未加碱性成纤维细胞生长因子培养的骨髓间充质干细胞做对照。倒置相差显微镜观察细胞生长状况，用第7，14，21天的细胞爬片行蕃红O、天狼猩红和Ⅰ型胶原免疫组织化学染色，并观察第21天细胞的超微结构。

结果与结论：经不同浓度碱性成纤维细胞生长因子诱导后，骨髓间充质干细胞可向颞下颌关节盘成纤维细胞样细胞形态分化，10 μg/L组细胞更像关节盘成纤维细胞样细胞。提示骨髓间充质干细胞有向颞下颌关节盘细胞方向分化的形态学基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 骨髓干细胞, 骨髓间充质干细胞, 颞下颌关节盘, 碱性成纤维细胞生长因子, 细胞培养, 组织工程, 透射电镜, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Our preliminary studies have shown that basic fibroblast growth factor can induce the differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into disc cells of the temporomandibular joint, and for basic fibroblast growth factor, 10 μg/L is superior to 5 μg/L in collagen synthesis.

OBJECTIVE: To observe ultrastructural changes of bone marrow mesenchymal stem cells after being induced by different concentrations of basic fibroblast growth factor.

METHODS: We cultured primary sheep bone marrow mesenchymal stem cells and selected passage 3 and 4 cells at good growth state. Bone marrow mesenchymal stem cells were stimulated with 5 and 10 μg/L basic fibroblast growth factor and their growth state was observed under inverted phase contrast microscope. Uninduced cells served as controls. The slides with cell crawling pieces were stained with Safranin O, picrosirius and type I collagen immunohistochemistry at days 7, 14 and 21, respectively. Simultaneously we collected the cells at day 21 to observe the ultrastructural changes of bone marrow mesenchymal stem cells.

RESULTS AND CONCLUSION: After being induced with different concentrations of basic fibroblast growth factor, bone marrow mesenchymal stem cells were able to differentiate into disc cells of the temporomandibular joint; and after being induced with 10 μg/L basic fibroblast growth factor, cells were more like fibroblast-like cells of the temporomandibular joint disc. These findings indicate that bone marrow mesenchymal stem cells have morphological basis for differentiation to the fibroblast-like cells of the temporomandibular joint disc.

全文链接：

Key words: stem cells, mesenchymal stem cells, temporomandibular joint disk, fibroblast growth factor 2

中图分类号:

R394.2

苏雪莲，包广洁，康宏，刘琳，孔楠楠. 山羊骨髓间充质干细胞向纤维软骨分化的形态学改变[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(6): 860-865.

Su Xue-lian, Bao Guang-jie, Kang Hong, Liu Lin, Kong Nan-nan. Morphological changes of goat bone marrow mesenchymal stem cells differentiating into fibrochondrocytes[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(6): 860-865.

图/表（结果） 2

2.1 骨髓间充质干细胞原代及传代培养结果 首次接种静置培养48 h后半量换液，镜下可见悬浮细胞明显减少，大部分细胞沉积于瓶底，呈圆形，强折光性，其间有少量散在细胞伸展贴壁，呈三角形、多边形或成纤维细胞样(图1A)，之后贴壁细胞逐日增多，并可见细胞集落，7-10 d后可见明显的细胞集落，呈鱼群状、漩涡状生长，传代后细胞生长均匀，呈三角形、梭形，少数细胞呈扁平多角形、不规则形态。经3次传代，细胞进一步纯化，得到形态更均一的骨髓间充质干细胞。

2.2 骨髓间充质干细胞诱导后倒置显微镜观察 诱导早期细胞形态未见明显变化，2周后细胞形态逐渐发生变化，大部分细胞伸长，以长三角形、长梭形细胞为主，不规则形细胞减少，类似于颞下颌关节盘纤维软骨样细胞的形态，(图1B，C)。

2.3 骨髓间充质干细胞诱导后组织学染色结果

蕃红O染色：对照组细胞染色阴性，用固绿复染，以显示细胞轮廓，碱性成纤维细胞生长因子5 μg/L，10 μg/L组细胞染色均为阳性，细胞质着色呈紫红色，细胞核着色更深，说明经过碱性成纤维细胞生长因子诱导后的细胞有合成糖胺聚糖的能力(图2A，B)。

天狼猩红染色：对照组细胞染色弱阳性，细胞质隐约可见，碱性成纤维细胞生长因子5 μg/L，10 μg/L组细胞染色均为强阳性，细胞质呈鲜红色，表明碱性成纤维细胞生长因子诱导后的细胞产生胶原的能力明显增强(图2C，D)。

Ⅰ型胶原免疫组织化学染色：对照组细胞染色阴性，苏木精复染细胞核呈蓝色，细胞质隐约可见；碱性成纤维细胞生长因子5 μg/L，10 μg/L组细胞染色均为阳性，细胞质和细胞核被染成棕黄色(图2E，F)。这表明经过碱性成纤维细胞生长因子诱导，细胞产生Ⅰ型胶原的能力逐渐增强，进一步证实诱导后的骨髓间充质干细胞合成和分泌Ⅰ型胶原的能力增强。

2.4 骨髓间充质干细胞超微结构观察结果

对照组骨髓间充质干细胞透射电镜超微结构：电镜下骨髓间充质干细胞呈卵圆形，细胞核大、不规则，有指状突起，核仁多为1-3个，细胞质中有线粒体、粗面内质网和高尔基复合体，粗面内质网末端膨大成池，表面有核糖体(图3A，D)。

碱性成纤维细胞生长因子 5 μg/L组透射电镜超微结构：骨髓间充质干细胞诱导21 d，细胞近似卵圆形，表面不规则，有多个指状突起，细胞核变小呈卵圆形，细胞质内细胞器更为丰富，线粒体和高尔基复合体明显增多，粗面内质网发达，还有大小不等的溶酶体，基质均匀，染色深浅不一，有的基质中可见更浓染的大颗粒，有的形成髓鞘样结构。在粗面内质网表面散在有大量的核糖体，有的核糖体聚集成池(图3B，E)。

碱性成纤维细胞生长因子 10 μg/L组透射电镜超微结构：骨髓间充质干细胞诱导21 d，细胞近似圆形，突起少而短小，细胞核不规则，偏向一侧，细胞质内细胞器更为丰富，有大量的粗面内质网、高尔基复合体、线粒体、游离核糖体，有的核糖体聚集成池(图3C，F)。

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引言

材料方法

设计：体外培养细胞学实验。

时间及地点：于2010年2至12月在兰州大学医学校区实验中心和电镜中心完成实验。

材料：从兰州上西园屠宰场购买3-5个月龄健康山羊，体质量13-16 kg。

实验方法：

山羊骨髓间充质干细胞的分离培养：18^#无菌骨髓穿刺针抽取刚刚宰杀的健康山羊骨髓3-5 mL，肝素抗凝，迅速转至无菌间，percoll细胞分离液2 200 r/min离心 20 min，吸取白膜层，LG-DMEM 无菌培养液洗2遍后调整细胞浓度，接种至50 mL一次性培养瓶或6孔培养板，置于37 ℃，体积分数5% CO₂饱和湿度的细胞培养箱培养。静置48 h后首次半量换液，以后隔2 d换液，逐渐除去非贴壁细胞，10-14 d细胞达到融合，记为P0，用2.5 g/L胰蛋白酶消化，1∶2传代，记为P1，以后细胞1∶3依次传代，记为P2，P3……，选用生长状态良好的P3、P4代细胞进行实验。

山羊骨髓间充质干细胞鉴定：参考文献[9]的方法采用流式细胞学检测细胞表面标记物，可见表达骨髓间充质干细胞标志物CD29，而不表达传代造血干细胞标志物CD34。

山羊骨髓间充质干细胞生长曲线测定：选取生长状态良好的P3代细胞长满瓶底后，2.5 g/L胰蛋白酶消化，调整细胞浓度，以3×10⁴ L^-¹，5×10⁴ L^-¹，7×10⁴ L^-¹细胞浓度接种至96孔板，MTT法测定细胞生长曲线，了解细胞生长状况并选择最佳接种浓度。发现细胞浓度为 3×10⁴L^-¹接种后，生长状态最好，呈典型“S”形曲线，故实验选择接种浓度为3×10⁴ L^-¹。

碱性成纤维细胞生长因子诱导骨髓间充质干细胞分化：以最佳种植细胞浓度3×10⁴ L^-¹将细胞悬液接种于12孔板，记为第0天，24 h后随机分为3组，第1组换诱导液1：碱性成纤维细胞生长因子质量浓度为5 μg/L；第2组换诱导液2：碱性成纤维细胞生长因子质量浓度为10 μg/L，分别记为诱导第1天，第3组以未加碱性成纤维细胞生长因子的基础培养液培养作对照。隔天换液，倒置显微镜观察细胞形态的变化。

组织学和免疫组织化学：根据实验设计3组分别制作在诱导第7，14，21天的细胞爬片，PBS洗3遍后用体积分数75%乙醇室温固定30 min，分别进行组织学、免疫组织化学染色。细胞爬片蕃红O染色检测糖胺聚糖、天狼猩红和Ⅰ型胶原免疫组织化学检测胶原着色及分布情况。Ⅰ型胶原免疫组织化学染色：固定后的爬片用SP 3步法、Ⅰ型胶原鼠单克隆抗体进行免疫组织化学染色，以DAB试剂盒显色，以0.01 mol/L PBS代替一抗作为阴性对照。

透射电镜细胞超微结构观察：骨髓间充质干细胞诱导培养的第21天，分别用胰蛋白酶消化收集3组细胞，以 1 000 r/min离心5 min，细胞沉淀用4 ℃预冷的20 g/L戊二醛3 mL固定2 h，送电镜中心常规制备透射电镜切片并染色，超薄切片行透射电镜观察、摄片。

主要观察指标：①骨髓间充质干细胞原代及传代培养结果。②骨髓间充质干细胞诱导后倒置显微镜观察及组织学、免疫组织化学染色结果。③骨髓间充质干细胞超微结构观察。

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讨论

骨髓间充质干细胞是一种具有多向分化潜能的成体干细胞，在不同生长微环境(可溶性生物化学因子和生物力学因素)下，它可向多种成熟细胞方向转化^[1-5]，本课题组用两种低浓度碱性成纤维细胞生长因子对骨髓间充质干细胞向成纤维细胞样细胞诱导分化的初步研究发现：碱性成纤维细胞生长因子可诱导骨髓间充质干细胞向颞下颌关节盘细胞方向分化，合成颞下颌关节盘的主要组成成分——Ⅰ型胶原，且碱性成纤维细胞生长因子 10 μg/L组合成胶原量明显高于5 μg/L组^[10]。为进一步了解骨髓间充质干细胞的成纤维软骨作用及与其功能相关的形态学变化，实验用一般形态学和透射电镜超微结构观察骨髓间充质干细胞在碱性成纤维细胞生长因子诱导前后形态结构的变化，为今后颞下颌关节盘组织工程研究提供实验理论依据。

颞下颌关节盘是一种特殊的纤维软骨组织，研究发现其主要细胞成分是成纤维细胞样细胞^[11-13]，占关节盘细胞的70.11%，相对集中于关节盘外周区域，还有少量软骨细胞样细胞，主要分布于盘中央区域，而且随年龄的增长细胞数量逐渐减少；Ⅰ型胶原是颞下颌关节盘主要的细胞外基质，此外还含有少量糖胺聚糖成分和Ⅱ型胶原^[14-16]，糖胺聚糖因其蓄水作用对维持关节盘的膨胀压有重要作用。

实验发现经碱性成纤维细胞生长因子诱导，骨髓间充质干细胞爬片蕃红O、天狼猩红和Ⅰ型胶原免疫组织化学染色均呈阳性，提示诱导后的骨髓间充质干细胞可合成和分泌Ⅰ型胶原和糖胺聚糖，而Ⅰ型胶原和糖胺聚糖是关节盘行使功能的主要的细胞外基质成分，且糖胺聚糖在关节盘中间带承受压缩力过程中起重要作用^[17]，说明碱性成纤维细胞生长因子可以诱导骨髓间充质干细胞向颞下颌关节盘细胞方向分化，但本实验用的生长因子浓度有限，而且细胞对微生态环境比较敏感，关节盘细胞成分及分布复杂，要完全将骨髓间充质干细胞诱导分化成成熟的关节盘细胞还有待进一步研究。而且在生理状态下关节盘处于力学环境中，因此用生长因子结合生物力学来模拟关节盘细胞的微生态环境可能更有利于骨髓间充质干细胞向关节盘细胞分化。

此外，在倒置显微镜下骨髓间充质干细胞呈三角形、少数细胞呈扁平多角形，诱导2周后细胞大部分细胞伸长，以长三角形、长梭形细胞为主，不规则形细胞减少，其形态类似于颞下颌关节盘细胞的形态^[18]，这仅仅表明细胞在微观形态上类似与关节盘细胞，但细胞的表型和超微结构是否与关节盘细胞类似还有待于继续研究。

透射电镜观察结果显示骨髓间充质干细胞卵圆形，表面有绒毛状突起，细胞核不规则，核仁两三个，胞质内有丰富的细胞器，如粗面内质网、线粒体、高尔基复合体等，还有大量大小不等的溶酶体和糖原颗粒，这与王志顺等^[19]观察骨髓间充质干细胞的超微结构一致^[20]，这些结构支持骨髓间充质干细胞具有高度分化潜能，使骨髓间充质干细胞在组织再生的许多领域作为种子细胞成为可能^[21-33]。

经碱性成纤维细胞生长因子诱导后骨髓间充质干细胞近似圆形、卵圆形，细胞膜清楚，细胞核变小，不规则，有多个指状突起，细胞质内细胞器更为丰富，线粒体和高尔基复合体明显增多，粗面内质网发达，还有大小不等的溶酶体。大量粗面内质网、丰富线粒体和高尔基体是细胞分泌功能旺盛的标志之一，说明诱导后骨髓间充质干细胞处于良好的活性状态^[34]，与其生化合成能力相对应。

不同浓度碱性成纤维细胞生长因子作用后的骨髓间充质干细胞表面形态稍有差异，5 μg/L组细胞表面有许多长短不一的绒毛状突起，而10 μg/L组细胞表面绒毛状突起少且短小，这些结果分别与舒维娜等电镜观察的山羊关节盘细胞中软骨细胞样细胞和成纤维细胞样细胞的超微结构相似^[35]。细胞质中细胞器更为丰富提示诱导分化后的骨髓间充质干细胞代谢功能和合成功能旺盛，这与本课题组研究发现随诱导时间的推移和诱导浓度的增加骨髓间充质干细胞合成分泌的Ⅰ型胶原蛋白的量逐渐增加相一致^[10]。此外骨髓间充质干细胞向颞下颌关节盘细胞诱导分化后，有的基质中可见更浓染的大颗粒、髓鞘样结构和空泡状结构，这些结构的功能目前尚不十分清楚，有待进一步研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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