糖皮质激素对成体海马神经祖细胞的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.016

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (19): 3521-3526.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.016

• 干细胞培养与分化 stem cell culture and differentiation • 上一篇下一篇

糖皮质激素对成体海马神经祖细胞的影响

于秀军，李奕，台立稳，陈相

河北医科大学第二医院神经内科，神经病学河北省重点实验室，河北省石家庄市 050000

收稿日期:2012-09-15 修回日期:2012-10-18 出版日期:2013-05-07 发布日期:2013-05-07
作者简介:于秀军☆，女，1972年生，河北省石家庄市人，回族，2004年日本信州大学毕业，博士，副主任医师，副教授，主要从事神经干细胞研究。 yuxiujun720309@163.com
基金资助:
河北省教育厅科学研究计划项目(2009005)；河北省卫生厅重点科技研究计划(20100085)；河北省自然科学基金(C2011206075)；新华区科学技术研究与发展计划

Glucocorticoid effects on adult hippocampal neural progenitor cells

Yu Xiu-jun, Li Yi, Tai Li-wen, Chen Xiang

Department of Neurology, Key Laboratory of Neurology of Hebei Province, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China

Received:2012-09-15 Revised:2012-10-18 Online:2013-05-07 Published:2013-05-07
About author:Yu Xiu-jun☆, M.D., Associate chief physician, Associate professor, Department of Neurology, Key Laboratory of Neurology of Hebei Province, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China yuxiujun720309@163.com
Supported by:
Scientific Research Planning Project of the Hebei Education Department, No. 2009005*; Key Scientific Research Planning of Health Department, No. 20100085*; Natural Science Foundation of Hebei Province, No. C2011206075*; Science and Technology Research Development Program of Xinhua District*

摘要/Abstract

摘要：

背景：体内研究显示，高浓度糖皮质激素可抑制大鼠内源性神经前体细胞增殖。而神经胶质抗原2蛋白聚糖阳性神经祖细胞(NG2细胞)是成熟中枢神经系统中最大的增殖细胞群体，具有多分化潜能。
目的：观察糖皮质激素对体外培养的成熟大鼠海马由来的NG2细胞生存和增殖的影响。
方法：原代及传代培养成年大鼠海马NG2细胞，以0，0.1，1，10，100 μmol浓度糖皮质激素类药物地塞米松干预48 h后，采用乳酸脱氢酶分析法测定细胞活性，原位缺口末端标记技术(即TUNEL法)观察细胞凋亡情况，5’-溴脱氧尿嘧啶核苷掺入法鉴定细胞增殖状况。
结果与结论：1，10，100 μmol浓度地塞米松干预明显减少NG2细胞数，并显著增加TUNEL阳性细胞率，明显减少BrdU阳性细胞率。结果可见高浓度糖皮质激素能抑制NG2细胞分裂增殖，并诱导细胞凋亡，从而明显减少NG2细胞数。

关键词: 干细胞, 干细胞培养与分化, 糖皮质激素, 神经胶质抗原2, 神经祖细胞, 增殖, 凋亡, 应激, 地塞米松, 海马, 原代培养, 神经发生, 省级基金

Abstract:

BACKGROUND: In vivo studies have shown that the high concentration of glucocorticoids can inhibit the proliferation of rat endogenous neural precursor cells. Neuron-glia antigen 2 proteoglycan-positive neural progenitor cells are the largest proliferating cell population in the mature central nervous system, which are pluripotent cells.
OBJECTIVE: To investigate the effects of glucocorticoid on the survival and proliferation of the neuron-glia antigen 2 proteoglycan-positive neural progenitor cells from in vitro cultured adult rat hippocampus.
METHODS: Neuron-glia antigen 2 proteoglycan-positive neural progenitor cells were primary cultured and sub-cultured. The passage 1 cells were treated with dexamethasone with the concentrations of 0, 0.1, 1, 10
and 100 μmol for 48 hours, and then the cell activities were determined by lactate dehydrogenase assay, the apoptosis was detected by terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling assay, and the proliferation of the cells was identified by 5'-bromodeoxyuridine incorporation method.
RESULTS AND CONCLUSION: Dexamethasone with the concentrations of 1, 10 and 100 μmol could decrease the number of the neuron-glia antigen 2 proteoglycan-positive neural progenitor cells, increase the number of terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling positive cells, and significantly reduce the number of BrdU positive cells. High concentration of glucocorticoid can decrease the number of the neuron-glia antigen 2 proteoglycan-positive neural progenitor cells by inhibiting the proliferation and inducing the apoptosis.

Key words: stem cells, stem cell culture and proliferation, glucocorticoid, neuron-glia antigen 2, neural progenitor cells, proliferation, apoptosis, stress, dexamethasone, hippocampus, primary culture, neurogenesis, provincial grants-supported paper

中图分类号:

R394.2

于秀军，李奕，台立稳，陈相. 糖皮质激素对成体海马神经祖细胞的影响[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(19): 3521-3526.

Yu Xiu-jun, Li Yi, Tai Li-wen, Chen Xiang. Glucocorticoid effects on adult hippocampal neural progenitor cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(19): 3521-3526.

图/表（结果） 3

2.1 成体海马NG2细胞培养 应用于秀军等^[18]的方法原代培养成体海马NG2细胞。NG2细胞的纯度在原代培养第7天达90%左右，经1次传代后上升至95%左右，且经多次传代仍保持95%以上。实验选用性质稳定、增生活跃的第1代传代细胞。

2.2 不同浓度地塞米松对NG2细胞数的影响 见图1，表1。

由图1和表1可见，用乳酸脱氢酶含量测定法测定细胞活性，乳酸脱氢酶的吸光度值直接反映活细胞数量。不同浓度地塞米松干预NG2细胞48 h后，与对照组相比，吸光度值在0.1 μmol地塞米松干预组无显著变化，在1，10，100 μmol地塞米松干预各组都显著降低(P < 0.001)，说明高浓度地塞米松干预能显著减少NG2细胞数，且地塞米松对NG2细胞数的影响有显著浓度依赖性，地塞米松浓度越高，NG2细胞数越少。

2.3 不同浓度地塞米松对NG2细胞凋亡的影响 见图2，表1。不同浓度地塞米松干预NG2细胞48 h后，以TUNEL染色法检测凋亡细胞，并用NG2抗体免疫荧光复染，以平均每100个NG2细胞中含凋亡细胞个数为凋亡指数。与对照组相比，凋亡指数在0.1和1 μmol地塞米松干预组无明显变化；在10和100 μmol地塞米松干预组则显著升高(分别P < 0.05和P < 0.01)，说明高浓度地塞米松能显著促进NG2细胞凋亡。虽然地塞米松对NG2细胞凋亡的影响有浓度依赖性倾向，地塞米松浓度越高，NG2细胞凋亡越多，但差异无显著性意义。

2.4 不同浓度地塞米松对NG2细胞分裂增殖的影响 见图3，表1。不同浓度地塞米松干预NG2细胞48 h后，掺入BrdU，并行NG2和BrdU免疫荧光双重染色，以平均每100个NG2细胞中含BrdU阳性细胞个数为增殖指数。与对照组相比，增殖指数在0.1 μmol地塞米松干预组无明显变化；在1，10和100 μmol地塞米松干预组都显著降低(分别P < 0.05，P < 0.01和P < 0.001)，说明高浓度地塞米松干预能显著抑制NG2细胞分裂增殖。虽然地塞米松对NG2细胞增殖的影响也有浓度依赖性倾向，地塞米松浓度越高，NG2细胞增殖越少，但差异无显著性意义。

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引言

材料方法

设计：体外干预细胞学实验。

时间及地点：实验于2009年11月至2010年10月在河北医科大学第二医院神经病学河北省重点实验室完成。

材料：

实验动物：健康成年(3-6个月龄)雌性SD大鼠，体质量(250±50) g，购自北京维通利华实验动物中心，许可证号：SCXK(京)2007-001。

主要试剂：地塞米松、5’-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)和多聚赖氨酸(PDL)(Sigma公司)，木瓜蛋白酶(Worthington公司)，CytoTox 96 Assay试剂盒(Promega公司)，原位缺口末端标记(TUNEL)细胞凋亡检测试剂盒(Boehringer Mannheim公司)，兔抗NG2抗体(Chemicon公司)，小鼠抗BrdU抗体(Santa Crus公司)，荧光二抗(Molecular Probes公司)，96孔培养板(COSTAR公司)，8孔Biocoat LabTek Chamber(BD Biosciences公司)。

实验方法：

NG2细胞原代培养：应用于秀军等^[18]的方法分离培养成年大鼠海马NG2细胞。大鼠麻醉后快速无菌取双侧海马，切碎后以2 g/L木瓜蛋白酶消化，吹打分散组织消化液，经不连续密度梯度离心液(Optiprep，浓度分别为7%，9.4%，11.7%和16.4%)离心，在11.7%与16.4%之间分离出密集组织细胞层，收集此层组织细胞悬液，以适当密度接种在预先包被0.01%多聚赖氨酸的培养皿中，以基础培养液(Neurobasal A+ 0.5 mmol/L L-谷氨酰胺+双抗+2% B27)加10 μg/L碱性成纤维细胞生长因子于体积分数为5%CO₂培养箱 (37 ℃，饱和湿度)培养，每二三天更换半量培养液，加全量碱性成纤维细胞生长因子，细胞增殖至70%-90%融合状态时传代。

乳酸脱氢酶分析法测定细胞活性：第1代传代细胞以每孔100 μL培养液含1×10⁴个细胞的浓度播种在预先包被多聚赖氨酸的96孔培养板。第2天，用含0，0.1，1，10，100 μmol地塞米松的新培养液替代原培养液，孵育 48 h后用CytoTox 96 Assay试剂盒测定，乳酸脱氢酶的吸光度值直接反映活细胞数量。未播种细胞的空白对照培养板同步实施所有步骤，以消除培养液和添加药剂对结果的影响。每种培养条件分别包含6孔，结果取6孔的均数。

地塞米松干预：第1代传代细胞以适当密度播种在8孔Biocoat LabTek Chamber。第2天以分别含0，0.1，1，10，100 μmol地塞米松的新培养液替代原培养液，孵育48 h后行TUNEL或BrdU检测。

TUNEL法检测细胞凋亡：地塞米松干预48 h后，细胞经固定、可渗透化处理，按TUNEL细胞凋亡检测试剂盒说明书做TUNEL染色后，继续NG2免疫荧光染色。在显微镜下凋亡细胞核呈绿色，随机选择计数20个10倍放大完整视野，以平均每100个NG2细胞中含凋亡细胞个数为凋亡指数。

BrdU掺入与染色：地塞米松干预48 h后，加入终质量浓度为50 mg/L BrdU，继续孵育6 h后，细胞经固定、可渗透化处理，封闭前用2 mol/L HCl 37 ℃变性30 min，之后继续NG2+BrdU免疫荧光双重染色。在显微镜下新生细胞核呈绿色, 随机选择20个10倍放大完整视野，以平均每100个NG2细胞中含新生细胞个数为增殖指数。

免疫荧光染色：细胞经固定、可渗透化处理和封闭，一抗(1∶1 000)4 ℃孵育过夜。实验使用的一抗为兔抗NG2和小鼠抗BrdU抗体。经洗涤，再用荧光二抗(1∶1 000)室温避光孵育1 h。实验使用的二抗为Alexa Fluor 488山羊抗兔和568山羊抗小鼠IgG抗体。用共聚焦激光扫描显微镜(Carl Zeiss公司)观察，摄影。

主要观察指标：①乳酸脱氢酶含量法测定活细胞数量变化。②TUNEL染色法检测细胞凋亡变化。③BrdU标记染色观察细胞分裂新生状况。

统计学分析：所有数据用SPSS 13.0软件分析，测定结果以x(_)±s表示，两组间均数比较采用t 检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

实验从成体大鼠海马原代培养NG2细胞，并选用NG2细胞纯度95%以上、性质稳定、增生活跃的第1代传代细胞，研究其对不同浓度地塞米松的反应。选用的地塞米松浓度分别为0，0.1，1，10和100 μmol，其中 0 μmol为无药物对照，0.1 μmol为正常生理浓度，1 μmol为应激浓度，10和100 μmol为过量的病理浓度或药理浓度。

与对照组相比，0.1 μmol地塞米松对NG2细胞数无明显影响，1 μmol以上地塞米松都使NG2细胞数显著减少，且地塞米松对NG2细胞数的影响有显著浓度依赖性，地塞米松浓度越高，NG2细胞数越少。说明生理浓度的糖皮质激素对NG2细胞无毒性作用，而超生理浓度的糖皮质激素对NG2细胞有浓度依赖性毒性作用。

乳酸脱氢酶检测仅反映出地塞米松对NG2细胞毒性的总体水平，为进一步明确地塞米松对NG2细胞数的影响是通过抑制细胞分裂新生，还是促进细胞凋亡实现的，本实验同时应用TUNEL染色法和BrdU掺入法，分别检测不同浓度地塞米松干预下NG2细胞凋亡和细胞分裂新生情况。结果发现，与对照组相比，0.1和1 μmol地塞米松对NG2细胞凋亡无明显影响，而10和100 μmol地塞米松显著促进NG2细胞凋亡；0.1 μmol地塞米松对NG2细胞分裂增殖无明显影响，而1 μmol以上地塞米松都显著抑制NG2细胞分裂增殖。地塞米松对NG2细胞凋亡和增殖的影响都有浓度依赖性倾向，即地塞米松浓度越高，NG2细胞凋亡越多，增殖越少。说明应激浓度的糖皮质激素即能显著抑制NG2细胞新生，使NG2细胞数减少；随着糖皮质激素浓度升高，病理或药理浓度糖皮质激素使NG2细胞凋亡也明显增加，二者共同作用使NG2细胞数随着糖皮质激素浓度升高而越来越少。

糖皮质激素是肾上腺皮质产生的一种应激激素，机体应激反应时会大量分泌，过量糖皮质激素对机体有害^[1-4]。正常浓度糖皮质激素对维持机体生长发育及生理和应激状态下内环境稳定极为重要，而且是很强的免疫抑制剂，参与体内多种代谢过程和中枢神经系统功能调节^[19]。长期身心应激条件下，血浆中高水平糖皮质激素持续作用严重影响身心健康，不但会损伤机体外周的免疫、内分泌、消化和心血管等系统，还可以透过血脑屏障进入脑组织，危害中枢神经系统，造成抑郁症、学习记忆障碍、痴呆、创伤后应激障碍症和焦虑症等疾患，这些疾患都与血中高糖皮质激素水平密切相关^[20-26]，但高糖皮质激素水平与焦虑抑郁等疾患的具体机制有待探讨。

有人提出，神经发生与情感性精神障碍密切相关，持续的海马齿状回神经发生减少为抑郁症的病因之一^[27-28]。长期慢性应激或大剂量糖皮质激素持续作用可抑制大鼠内源性神经前体细胞增殖^[6]，抑制海马神经发生^[29]，或许是高水平糖皮质激素诱导多种神经精神异常的机制之一。NG2细胞在发育过程中持续存在，是成熟中枢神经系统中最大的增殖细胞群体，有神经干细胞潜能^[14-15]。有报道指出，在精神分裂症和情感性精神障碍中有效的电击疗法，使海马和杏仁核NG2细胞增加最多^[30-31]，提示NG2细胞与精神异常密切相关。实验发现高浓度糖皮质激素通过抑制NG2细胞增殖、促进其凋亡，使NG2细胞数显著减少，而NG2细胞也与神经精神异常密切相关，从另一方面揭示了糖皮质激素与神经精神异常的密切关系，有助于更深入阐明糖皮质激素对精神障碍的作用机制。

糖皮质激素对成体海马神经祖细胞的影响

Glucocorticoid effects on adult hippocampal neural progenitor cells

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