2.1  参与者数量分析  68例脊柱结核患者的资料均进入结果分析，无脱落。流程图见图1。

2.2  两组患者基线资料比较  两组患者在性别比例、年龄、感染部位和节段、术前目测类比评分、术前ASIA分级差异无显著性意义(P > 0.05)，有可比性，见表2。

2.3  手术情况和围术期并发症比较  两组间手术时间、术中出血量、住院时间等方面差异无显著性意义(P > 0.05)，见表3。试验组在围术期出现1例血肿，2例伤口浅表感染，2例药物性肝损害；对照组出现3例伤口浅表感染，1例药物性肝损害，其中血肿患者予再次切开清创，术口引流，其余并发症患者予对症处理后症状缓解。未发现术后神经功能较术前变差。两组围术期并发症发生率比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.4  目测类比评分和ASIA脊髓损伤分级比较  表4，5显示：两组术后1周和术后1年的目测类比评分、ASIA脊髓损伤分级与术前比较，其差异均有显著性意义(P < 0.05)，两组间术前、术后1周与术后1年的比较，其差异均无显著性意义(P > 0.05)。

2.5  生物相容性及材料宿主反应  两组在1年及以上的随访中，均没有发现螺钉松动断裂和椎体有明显塌陷及骨溶解。

2.6  后期并发症及融合率比较  在1年及以上随访的过程中，试验组出现3例神经炎症状的患者，对照组出现1例，但未发现神经功能较术前下降者。另外，没有发现大量软组织肿胀、肿瘤、异位骨化的病例。在融合率方面，试验组术后6个月的融合率明显高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)，然而，试验组和对照组术后1年的融合率比较却差异无显著性意义(P > 0.05)，见表6。

2.7  典型病例  见图2，3。

脊柱结核是常见的肺外结核，其好发部位在胸腰椎。胸腰椎是承受身体重力的重要部位，该部位被结核杆菌侵袭容易出现椎体骨质破坏、脊柱失稳，从而导致后凸畸形，引起疼痛及神经功能障碍，影响患者的正常生活和工作^[1]。目前治疗胸腰椎结核的方法有保守治疗和手术治疗，保守治疗主要以抗结核药物治疗为主，手术治疗主要包括前路、后路和前后联合手术。当脊柱结核累及神经造成神经功能的损伤，或累及椎体导致脊柱失稳和畸形，从而影响生存质量时，临床上常采用手术进行治疗，以达到彻底清除病灶、解除神经压迫、重建脊柱稳定性及矫正畸形的目的^[2]。

为达到彻底清除病灶的目的，脊柱结核手术过程中往往会导致椎体较大的骨缺损，而咬掉的椎板和棘突有时难以满足植骨需求，这对于重建脊柱稳定性造成了很大的影响。重建脊柱稳定性是脊柱结核手术中的重要的环节，而植骨融合是保证脊柱稳定性的关键。确切的脊柱融合可以避免脊柱不稳带来的疼痛，也可以降低内固定失败的概率，能起保护神经功能和保证远期疗效的作用。为弥补骨量不足，临床上常用自体髂骨进行植骨融合，但自体髂骨存在取材数量有限，取骨处疼痛、感染、增加失血和延长手术时间等缺点^[3]。因此，近年来开始应用其他骨移植材料进行植骨融合。

骨形态发生蛋白是骨形成的重要调控因子，它能够诱导成骨和异位骨化。重组人骨形态发生蛋白2(recombinant human bone morphogenetic protein-2，rhBMP-2)是目前已发现BMP家族中作用能力最强的成员^[4]，它能够刺激相关干细胞到该区域并形成骨，已被证明能够提高椎间融合率^[5]。目前，rhBMP-2在腰椎滑脱症、椎管狭窄症、椎间盘突出症等脊柱退行性变疾病手术中的疗效和安全性已经得到认可^[5-8]，但对于治疗脊柱结核等脊柱感染性疾病的疗效和安全性少有临床研究。此次研究通过医院伦理委员会的批准，回顾性地统计了2010年11月至2018年5月广州中医药大学第一附属医院采用rhBMP-2联合自体骨行植骨融合术治疗脊柱结核的33例患者，与单纯用自体骨的35例患者作比较，以探究rhBMP-2的疗效和安全性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1  设计  回顾性临床对比研究。

1.2  时间及地点  2010年11月至2018年5月在广州中医药大学第一附属医院完成。

1.3  对象

纳入标准：①病理活检确诊为脊柱结核；②有胸腰背部疼痛，或双下肢麻木乏力等神经症状的患者；③椎体破坏导致椎体不稳或病理性脊柱脱位；④单发胸腰椎结核累及一两个节段的患者；⑤手术入路采用单一后路；⑥随访时间在1年以上，且随访资料完整。

排除标准：①抗结核化疗小于2周；②多发或多节段(3个节段及以上)胸腰椎结核患者；③活动性肺结核或严重心脑肾病，不能耐受手术者。

依上述标准，共纳入病例68例，男40例，女28例；平均年龄(47.7±19.5)岁；病灶部位：胸椎30例，胸腰段12例，腰椎26例(其中T₁-T₁₀为胸椎，T₁₀-L₂为胸腰段，L₃-L₅为腰椎)。所有患者均有胸腰背部疼痛和下肢神经症状，术前均予四联抗结核治疗2-4周(异烟肼0.3 g/d、利福平0.45 g/d、吡嗪酰胺0.75 g/d、乙胺丁醇0.75 g/d，晨起顿服)和药物护肝，血红蛋白>100 g/L，红细胞沉降率<60 mm/h进行手术。手术者均为同一团队，所有患者均采用后路经椎弓根螺钉内固定+植骨融合术，自体骨来源于自体椎板/棘突去软组织颗粒。

术前根据结核病灶对椎体骨的破坏程度决定是否使用rhBMP-2，若骨破坏相对较严重者，则建议患者使用rhBMP-2联合自体骨进行椎间植骨，并详细向患者告知手术方案，经患者知情同意后执行。若骨破坏相对较轻者或破坏相对严重但患者拒绝使用rhBMP-2，则使用自体骨进行椎间植骨。根据植骨材料的不同，将患者分为试验组33例(1 mg的rhBMP-2联合自体骨)和对照组35例(单纯自体骨)。两组患者在性别比例、年龄、感染部位和节段、术前VAS评分、术前ASIA分级差异无统计学意义(P > 0.05)。

1.4  材料  rhBMP-2材料介绍见表1。

1.5  方法 

1.5.1  手术方法  全麻后取俯卧位，常规沿后正中入路切开皮肤，以病变椎体的棘突为中心逐层切开，暴露双侧椎板，在病变椎体的上、下正常节段于透视下经椎弓根置入螺钉，根据术前对病变范围和脊柱稳定性的评估，置入4-8枚椎弓根螺钉，剪取长度适宜的连接棒，上紧螺帽，以固定病椎，然后切除病变椎体，对于病变部位在胸椎的结核，还应切除相应的肋骨，结扎、切断肋间神经及动脉，剥离骨膜，向前牵引胸膜及腹膜壁层。这有利于病椎间隙、椎旁脓肿灶显露，然后逐步清除坏死的组织、刮除坏死骨块及肉芽组织。有脓肿的将其清除引流，生理盐水冲洗，并用链霉素2 g和异烟肼0.3 g配置的混合液局部浸润。然后旋棒以矫正后凸，完成矫形后于椎体间作植骨床，自体骨取自正常椎板或者棘突去软组织。试验组将1 mg的rhBMP-2联合自体骨植入大小适宜的支撑体中，对照组单纯用自体骨植入支撑体，将支撑体放入植骨床，检查支撑体位置良好之后加压固定，再次用生理盐水清洗后，放置引流管，逐层缝合。

1.5.2  术后处理  术后3 d视情况拔除引流管，可佩戴外固定支具下床活动。继续正规抗结核治疗12-18个月，定期复查C-反应蛋白、血沉、血常规、肝肾功能等，并加强营养支持治疗。术后3，6个月及1年复查X射线、CT、MR，以查看骨质融合和结核愈合情况。

1.6  主要观察指标  统计手术时间、术中失血量、住院时间、围术期并发症比例等指标，临床疗效评价采用目测类比(visual analog scale，VAS)评分(术前，术后7 d，术后1年)、美国脊柱损伤协会脊髓损伤(the American Spinal Injury Association，ASIA)分级(术前，术后7 d，术后1年)。

影像学评价采用腰椎正、侧位+动力位X射线与腰椎CT，主要测量椎体屈曲和伸展时椎体活动度的变化和观察有无椎管内游离骨粒或异位骨化、螺钉有无松动断裂、椎体有无明显塌陷、支撑体有无移位以及骨性融合等情况。

骨性融合影像学标准采用Suk标准判断^[9]：①骨性融合标准为CT上融合区有连续的骨小梁，腰椎动力位的椎体活动度< 4°；②未融合标准为CT上融合区未见连续骨小梁，可见间隙，腰椎动力位的椎体活动度> 4°。

1.7  统计学分析  采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以x(_)±s表示，两组间比较，符合正态分布时采用独立样本t 检验或t’ 检验，不符合正态分布时采用秩和检验。计数资料以频数描述，两组间的比较采用卡方检验。等级资料两组间多次测量或自身前后多次测量比较时，采用相关样本非参数检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

       脊柱结核常破坏脊柱的前、中柱，导致脊柱的稳定性下降，加之感染的病灶被彻底清除后，出现了较大范围的骨缺损，如何选择植骨方式，植骨材料，以加快促进骨性融合，维持脊柱稳定性是脊柱结核手术治疗的重点之一^[10]。自体髂骨的支撑性较好，被认为是骨移植的“金标准”，具有无免疫排斥、植骨融合稳定等优点，但取髂骨植骨术不仅延长了手术时间，增加了手术切口和失血量，该手术也导致取骨区的疼痛和增加了感染的风险。同种异体骨可避免自体取骨的缺点，但其容易产生免疫排斥反应，造成骨溶解吸收，愈合缓慢，同时还存在交叉感染的风险，安全性难以保证^[11]。为了避免取髂骨的并发症，又能避免使用同种异体骨的风险，越来越多医生倾向于将棘突和椎板骨制成骨粒，这样的骨粒在临床上也能获得相对满意的效果^[7]。但对于无需咬除过多椎板和棘突的微创手术，或骨缺损较大，咬除的椎板和棘突骨不能满足植骨要求的手术，骨量不足的情况仍存在。因而，寻找安全有效的植骨材料具有重要意义。

rhBMP-2是美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)唯一批准的用于临床骨融合应用的骨诱导因子，它能将体内未分化的间充质干细胞定向诱导分化为骨细胞，形成新生骨和软骨，可加速骨缺损的修复和骨性融合^[12]。FDA批准的rhBMP-2的适应证是单节段腰椎前路椎间融合术，然而在使用rhBMP-2的脊柱手术中，有接近85%在适应证之外使用，rhBMP-2的其他适应证仍在不断地探索和完善^[13]。目前，不少文献表明rhBMP-2在治疗颈、胸、腰椎滑脱症、椎管狭窄症、椎间盘突出症等脊柱退行性变疾病的前后路手术中对骨性融合的疗效^[5-8]，但对于治疗脊柱结核等脊柱感染性疾病的疗效和安全性却少有临床研究。与脊柱退行性变疾病不同的是，脊柱结核在进行手术之后仍然需要服用一段时间的抗结核药物，而抗结核药物是否对rhBMP-2促进骨性融合存在影响，目前少有报道。另外，rhBMP-2的不良反应导致椎体对骨质的再吸收，而造成明显的椎体间塌陷，这种不良反应对于骨缺损较大的脊柱结核是否会更加明显。基于上述疑问，该文探讨rhBMP-2联合自体骨对治疗脊柱结核的疗效和安全性具有一定的临床意义。

有研究表明，rhBMP-2具有骨诱导生长因子，可刺激多潜能细胞迁移到该区域并形成骨^[5，14]。在临床实践中也发现，在脊柱融合手术中，即使较少的自体骨与rhBMP-2行椎间植骨融合术也能获得满意的融合效果。因而，为了探索脊柱结核手术中骨缺损严重和自体骨经常不足影响骨性融合的问题，经医院伦理委员会批准，作者回顾性地分析本院既往手术治疗脊柱结核的病例，以探究rhBMP-2联合自体骨对比单纯使用自体骨在行植骨融合术中疗效和安全性上的区别。

在该研究中，评估rhBMP-2联合自体骨在后路脊柱结核手术中的应用，并发现与单纯使用自体骨组比较，rhBMP-2的疗效与自体骨相当或更好。rhBMP-2联合自体骨在术后6个月的融合率明显高于单纯使用自体骨，差异具有统计学意义；在术后1年，其融合率虽仍高于单纯使用自体骨，但差异无统计学意义。分析出现这种结果的原因，是因为rhBMP-2与自体骨在体内复合之后，rhBMP-2发挥了诱导成骨的作用，加快对移植物的吸收速度，同时，也刺激相关成骨干细胞迁移到该区域，促进了局部成骨，从而加快了骨性融合^[15]，这结果符合BURKUS等^[14]的推论；而术后1年两组间差异无统计学意义，是因为在经椎弓根螺钉内固定保证脊柱相对稳定的基础上，给予自体骨足够的时间，在机体成骨与破骨的机制下，自体骨也能与上下椎体骨性融合。尽管两组最终的融合率差异无统计学意义，这与KHAN等^[16]的结果相似，但对于骨缺损较大的脊柱结核患者而言，更早的骨性融合有利于维持椎体的稳定性和安全性，以及更早地进行功能锻炼，有利于患者的病情恢复和改善患者的生存质量。

与其他文献中rhBMP-2联合自体骨在脊柱退行性变疾病手术中的融合率相比，脊柱结核中rhBMP-2组的融合率与之相似^[17]，这说明该研究中四联抗结核方案对rhBMP-2促进骨性融合的作用没有影响，但尚不能确定其余抗结核药物或者其他抗结核方案对rhBMP-2促进骨性融合有无影响，这有待进一步研究。

另外，尽管较多文献表明rhBMP-2脊柱融合的疗效与自体骨相当或更好，但仍存在不良反应的担忧，如神经根炎、软组织肿胀、异位骨化、骨溶解、肿瘤等^[18-20]。有研究认为，高剂量rhBMP-2的使用在细胞水平上对中枢和外周神经系统具有一定影响，其主要表现在炎症反应^[21]。此次研究中使用rhBMP-2的试验组出现3例(9.1%)神经跟炎症状的患者，对照组出现1例(2.9%)，与相关文献报道BMB组(14%)和ICBG自体移植组(3%)的发生率相似^[19]。但是，尚难以确定此次研究中神经根炎症是否与rhBMP-2相关，首先，对照组也出现这种并发症患者，加之病例数有限，出现偏倚可能性较大；其次，是否存在残余结核病灶导致神经根产生炎症反应；还有，有些文献强调大剂量的rhBMP-2产生并发症的可能性较高，KHAN等^[16]的研究也证明了当剂量大于5 mg/节段时，并发症的发生率会增加，而此次研究1 mg/节段的剂量在KHAN的研究中相对安全。另外，也可能是因为此次研究中rhBMP-2的剂量相对较小，加之大多数剂量放入支撑器中，在一定程度上限制了rhBMP-2的随意扩散，在随访过程中尚未发现异位骨化、骨溶解、引起肿瘤等并发症。rhBMP-2联合自体骨组在术后2周左右出现1例血肿并发症，给予再次切开清创，术口引流等处理后，在后续随访中症状明显好转。

综上所述，1 mg的rhBMP-2联合自体骨行椎间植骨治疗胸腰椎结核的疗效与自体骨相当或更好，在安全性方面，此次研究中rhBMP-2联合自体骨组与单纯自体骨组在神经根炎症的并发症分析具有明显差异，但仍存在争议，其余并发症在统计学无明显差异，这也说明该剂量的rhBMP-2相对安全。

此次研究有几点不足：首先，具有回顾性研究的局限性；其次，病例样本量较小，出现偏倚的可能性较大，为了减小偏倚，进一步的研究需要更大的样本量；另外，对于椎体破坏严重程度的判断，根据手术刀的临床经验进行判断，尚缺乏一个公认的评估标准；最后，对于出现的神经根炎症等并发症情况，未能详细记录炎症的严重程度和持续时间，进一步的研究需要建立一个标准化的方案进行评估和追踪。

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文题释义：

重组人骨形态发生蛋白2：是一种利用基因重组技术在体外克隆出来的蛋白，属于骨形态发生蛋白家族中活性最强的成员，是骨形成中重要的调控因子。它能够将体内未分化的间充质干细胞定向诱导分化为骨细胞，形成新生骨和软骨，促进骨组织修复。

椎间植骨融合术：是临床上重建和保持脊柱稳定性的手术方式，它不但能够恢复脊柱的稳定性，避免因脊柱不稳带来的疼痛，而且能维持椎体和椎间孔的高度，降低神经根压迫的风险，能够起保护神经功能和保证远期疗效作用。

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rhBMP-2是美国食品和药物管理局(FDA)唯一批准的用于临床骨融合应用的骨诱导因子，它能将体内未分化的间充质干细胞定向诱导分化为骨细胞，形成新生骨和软骨，可加速骨缺损的修复和骨性融合。FDA批准的rhBMP-2的适应证是单节段腰椎前路椎间融合术，然而在使用rhBMP-2的脊柱手术中，有接近85%在适应证之外使用，rhBMP-2的其他适应证仍在不断地探索和完善。目前，不少文献表明rhBMP-2在治疗颈、胸、腰椎滑脱症、椎管狭窄症、椎间盘突出症等脊柱退行性变疾病的前后路手术中对骨性融合的疗效，但对于治疗脊柱结核等脊柱感染性疾病的疗效和安全性却少有临床研究。

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