长链非编码RNA参与调控成骨细胞分化和破骨细胞的生成

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2553

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (14): 2229-2234.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2553

• 组织构建综述 tissue construction review • 上一篇下一篇

长链非编码RNA参与调控成骨细胞分化和破骨细胞的生成

熊坤¹，邓江^1，2，黄文良^1，2，苑成^1，2，阮世强^1，2，马贤明¹，李茂伦¹，丁川¹

¹遵义医科大学第三附属医院，贵州省遵义市 563000；²遵义市第一人民医院骨科，贵州省遵义市 563000

收稿日期:2019-06-11 修回日期:2019-06-19 接受日期:2019-07-20 出版日期:2020-05-18 发布日期:2020-03-16
通讯作者: 邓江，教授，硕士生导师，遵义医科大学第三附属医院，贵州省遵义市 563000；遵义市第一人民医院骨科，贵州省遵义市 563000
作者简介:熊坤，男，1991年生，贵州省湄潭县人，汉族，遵义医科大学在读硕士，主要从事骨与关节损伤的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(81660367)；贵州省科学技术基金项目[黔科合基础(2016)1420号]

Long noncoding RNAs are involved in osteoblast differentiation and osteoclast production

Xiong Kun¹, Deng Jiang^{1, 2}, Huang Wenliang^{1, 2}, Yuan Cheng^{1, 2}, Ruan Shiqiang^{1, 2}, Ma Xianming¹, Li Maolun¹, Ding Chuan¹

¹The Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; ²Department of Orthopedics, First People’s Hospital of Zunyi, Zunyi 563000, Guizhou Province, China

Received:2019-06-11 Revised:2019-06-19 Accepted:2019-07-20 Online:2020-05-18 Published:2020-03-16
Contact: Deng Jiang, Professor, Master’s supervisor, The Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; Department of Orthopedics, First People’s Hospital of Zunyi, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
About author:Xiong Kun, Master candidate, The Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81660367; Guizhou Science and Technology Fund Project, No. LH[2016]1420

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

长链非编码RNA(Lnc RNA)：是长度超过200个核苷酸的RNA分子，缺乏明显的开放阅读框，不具有或具有少许蛋白编码功能。

骨关节炎：是一种慢性退行性关节病，主要表现为关节软骨的退化、软骨下骨的改变、邻近骨的广泛重塑以及骨赘的形成。

背景：长链非编码RNA能够在转录及转录后水平等多个方面发挥作用，参与骨再生的调控，同时与骨关节炎有着密切的联系。

目的：综述长链非编码RNA在骨再生和骨关节炎中的研究进展。

方法：计算机检索CNKI数据库、PubMed数据库以及Elsevier数据库的相关文献，中文检索词为：长链非编码RNA，骨，骨再生，骨关节炎；英文检索词为：LncRNA，bone，bone regeneration，osteoarthritis。查阅2000年1月至2019年6月期间收录的长链非编码RNA在骨再生和骨关节炎方面的研究和应用，包括综述、基础研究以及临床研究。通过阅读文题和摘要进行初步筛选，排除与文章主题不相关的文献，根据纳入标准和排除标准，最终纳入64篇文献进行结果分析。

结果与结论：①骨再生是一个涉及到成骨细胞和破骨细胞相互作用的复杂过程，长链非编码RNA参与成骨细胞的分化和破骨细胞的生成，对成骨细胞和破骨细胞的平衡起着重要的作用，因此是骨再生过程中的关键分子；②长链非编码RNA参与了骨关节炎的发生和发展，长链非编码RNA的表达在骨关节炎患者和健康人群中有着明显的差异，在骨关节炎患者中一些长链非编码RNA的表达升高，部分表达降低，明确各自的表达差异和功能对预防和治疗骨关节炎意义重大。

ORCID: 0000-0002-6311-4748(熊坤)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 长链非编码RNA, 骨, 骨再生, 骨关节炎, 研究进展

Abstract:

BACKGROUND: Long noncoding RNAs play a role in transcription and post-transcriptional levels, participate in the regulation of bone regeneration, and are closely related to osteoarthritis as well.

OBJECTIVE: To review the research progress of long noncoding RNAs in bone regeneration and osteoarthritis.

METHODS: A computer-based search of CNKI, PubMed, and Elsevier was performed for relevant articles regarding long noncoding RNAs in bone regeneration and osteoarthritis published from January 2000 to June 2019, including review, basic research and clinical research. The search terms were “LncRNA; bone; bone regeneration; osteoarthritis” in Chinese and English. After preliminarily reading titles and abstracts, irrelevant articles were excluded. According to the inclusion and exclusion criteria, 64 articles were finally included in result analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: Bone regeneration is a complex process involving the interaction of osteoblasts and osteoclasts. Long noncoding RNAs are involved in the differentiation of osteoblasts and the production of osteoclasts, which play an important role in the balance of osteoblasts and osteoclasts. Therefore, it is a key molecule of bone regeneration. Long noncoding RNAs are involved in the occurrence and development of osteoarthritis and differentially expressed in osteoarthritis patients and healthy people, some of which are elevated and some are decreased in osteoarthritis patients. Thus, defining their respective expression differences and functions is of great significance for the prevention and treatment of osteoarthritis.

Key words: Long noncoding RNA, bone, bone regeneration, osteoarthritis, research progress

中图分类号:

熊坤, 邓江, 黄文良, 苑成, 阮世强, 马贤明, 李茂伦, 丁川. 长链非编码RNA参与调控成骨细胞分化和破骨细胞的生成[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(14): 2229-2234.

Xiong Kun, Deng Jiang, Huang Wenliang, Yuan Cheng, Ruan Shiqiang, Ma Xianming, Li Maolun, Ding Chuan. Long noncoding RNAs are involved in osteoblast differentiation and osteoclast production[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(14): 2229-2234.

图/表（结果） 1

2.1 长链非编码RNA的分类和特征相关研究表明，人类基因组中仅有2%的RNA编码蛋白质，其余98%是非编码蛋白的RNA^[21-22]。按相对分子质量大小，非编码RNA可分为两大类：一类是非编码的小RNA，另一类是长链非编码RNA^[23-24]。长链非编码RNA是一类长度大于200个核苷酸的RNA分子，缺乏较明显的开放阅读框，因此具有较低甚至不具有翻译蛋白质的功能。根据基因组的位置，长链非编码RNA可以分为5类^[25-27]：反义长链非编码RNA、内含子长链非编码RNA、基因区间的长链非编码RNA、启动子相关的长链非编码RNA、非翻译区的长链非编码RNA。虽然不同的长链非编码RNA具有不同的功能，但是其具有以下共同特征：①转录本的长度为200-100 000 nt，具有与mRNA相似的结构，剪接后存在聚尾和启动子的结构，在分化过程中，有一种动态表达机制和选择性剪接模式使其形成不同的长链非编码RNA^[28]；②通常长链非编码RNA具有非编码潜力，但一些长链非编码RNA可以编码一些短肽^[29]；③具有很低的守恒率^[30]；④具有组织特异性和时空特异性^[31]，不同组织中长链非编码RNA的表达量不同，相同的长链非编码RNA在同一组织不同状态下的表达也不同；⑤不同长链非编码RNA的丰度在不同的细胞中也不同^[32]。

2.2 长链非编码RNA的作用模式随着对长链非编码RNA功能的逐渐了解，长链非编码RNA与靶基因相互作用的机制已成为研究热点。早期认为原位调节是长链非编码RNA沉默相邻基因转录的惟一机制，其主要是通过招募染色质修饰复合物来实现的。近年来随着对长链非编码RNA了解的深入，其作用机制可归纳为4种：表观遗传、转录调控、转录后调控以及其他特定的调控模式。

2.2.1 长链非编码介导表观遗传修饰长链非编码RNA可以将染色质重塑复合物募集到特定位点，然后调节靶向基因的表达。来自HOXC基因座的HOTAIR募集染色质重塑复合物PRC2并将其定位于HOXD位点，从而诱导HOXD基因座的亲本遗传沉默^[33-35]。类似地，lncRNAs Xist和Kcnq1ot可以通过重构复合物如甲基转移酶Ezh2或G9a募集^[36-38]，以实现相关基因的表观遗传沉默。

2.2.2 长链非编码RNA介导转录调控长链非编码RNA可通过各种机制在转录水平沉默基因的表达。长链非编码RNA可以干扰相邻基因的转录。例如，在酵母中SER3基因的转录受其上游lncRNA SRG1的影响^[39]。长链非编码RNA可通过阻断启动子区域来干扰基因表达。例如，lncRNA DHFR可以在DHFR基因的启动子区域形成RNA-DNA3螺旋结构^[40]，抑制转录因子TFIID的结合，从而抑制DHFR基因表达。此外，长链非编码RNA可与RNA结合蛋白相互作用并靶向启动子区，调节基因表达。例如，位于CCND1启动子上游的长链非编码RNA可以调节RNA结合蛋白TLS的活性并影响CCND1的表达^[41]。长链非编码RNA还可以调节转录因子的活性，如lncRNA Evf2可与转录因子D1x2形成转录复合物以激活D1x6表达^[42-43]。长链非编码RNA还可以通过调节基本转录因子来控制基因表达。例如，Alu RNA可以通过抑制RNA聚合酶Ⅱ来实现广泛的基因抑制^[44]。

2.2.3 长链非编码RNA介导转录后调控长链非编码RNA可以在转录后水平与mRNA形成双链RNA复合物，掩盖mRNA的主要顺式作用元件，从而调节基因表达。例如，lncRNA Zeb2(Sip1)能够在由HOX位点转录mRNA内含子的5'末端剪切位点处形成双链，从而防止内含子被剪切。该区域含有表达Zeb2蛋白所必需的核糖体结合位点，Zeb2反义RNA可以这种方式增加Zeb2蛋白的表达。这表明长链非编码RNA可以指导mRNA同种型的可变剪接。长链非编码RNA与mRNA竞争结合miRNA结合位点，导致miRNA靶分子的上调。LncMD作为海绵状分子分离miR-125b与靶分子IGF mRNA的结合，促进间充质干细胞分化为肌肉细胞^[45]。

2.2.4 长链非编码RNA介导其他特定的调控模式此外，长链非编码RNA的复性(退火)具有靶向作用，允许蛋白质受体复合物识别有义链的mRNA转录物。该模式类似于通过siRNA靶向mRNA的RNA诱导沉默复合物(RISC)。来自互补转录物的双链RNA，甚至是结合扩展内部发夹结构的长链非编码RNA，可以加工成内源siRNA以沉默基因表达。

2.3 与成骨细胞相关的长链非编码RNA

2.3.1 H19 H19(印迹母系表达转录物)是在用成骨诱导培养基诱导原始干细胞期间高度上调的基因之一。它位于11p15.5，长度为2.3 kb，在进化过程中相对保守，在调节生物功能方面发挥重要作用。H19是miR-675的前体，它可以由Drosha和Dicer以剪接依赖的模式产生2种成熟的miRNA(miR-675-5p和miR-675-3p)。人间充质干细胞成骨分化过程中H19和miR-675表达上调，miR-675的上调不仅可以下调TGF-β1，还可以抑制Smad3的磷酸化，从而下调HDAC4/5导致HDAC减少^[46]，促进成骨。LIANG等^[47]发现H19作为miR-141和miR-22的内源竞争性ceRNA，直接与miR-141和miR-22结合，阻止miR-141和miR-22对Wnt/β-catenin的抑制作用，从而促进成骨分化。HUANG等^[48]报道H19和miR-675过表达抑制脂肪分化。miR-675与组蛋白去乙酰化酶HDAC4-6(脂肪分化的必需分子)的3'-UTR区域靶向结合从而下调HDAC4-6的表达，抑制脂肪的分化。最近的研究还表明，H19在胚胎胎盘生长和细胞分化中起着关键的作用。

2.3.2 ANCR ANCR(抗分化非编码RNA)是一种新型的长链非编码RNA，在干细胞分化期间其表达下调，这是使成骨细胞保持在未分化状态所必需的。研究证实ANCR与成骨细胞分化密切相关^[49]。最近发现通过siRNA技术靶向沉默ANCR可以增加成骨细胞分化标志物的水平，如碱性磷酸酶和骨钙蛋白，而过表达ANCR则能够降低成骨细胞中这些标志物的表达。机制上，已有研究证实ANCR通过募集EZH2来调节RUNX2的表达，EZH2主要是通过在RUNX2基因启动子中催化H3赖氨酸-27三甲基化，抑制RUNX2的表达以及随后的成骨细胞分化，进一步的研究也证实了ANCR与EZH2的直接关系。最近的研究也证明了下调ANCR水平能够促进牙周膜干细胞的成骨分化，其能够上调成骨标志物如碱性磷酸酶、骨钙蛋白和RUNX2的表达^[50]，其可能的机制是ANCR通过控制经典的Wnt信号传导途径从而来影响牙周膜干细胞的成骨分化，但是还缺乏足够的证据证实是该通路发挥作用的，需要进一步的实验验证。

2.3.3 MALAT1 MALAT1(转移相关肺腺癌转录本1)位于11q13.1，长度为8 545 nt，首先发现与肺腺癌的转移呈正相关。XIAO等^[51]证明了MALAT1促进钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)中主动脉瓣膜间质细胞的成骨分化，进一步的研究表明MALAT1作为miR-204的海绵分子发挥作用引起Smad4表达上调，Smad4的上调促进碱性磷酸酶和下游分子骨钙素的表达，从而促进骨形成和矿化。

2.3.4 MODR MODR是上颌窦干细胞成骨过程中上调的长链非编码RNA，沉默MODR后可以引起RUNX2表达的下调。MODR主要是作为与miR-454结合的分子海绵来缓解其对RUNX2的抑制，从而上调RUNX2表达并促进成骨作用^[52]。

2.4 与破骨细胞相关的长链非编码RNA 骨形成是一种动态和持续的塑造、修复和重建过程。维持骨平衡主要取决于成骨细胞参与的新骨形成和破骨细胞参与的骨吸收过程，两者缺一不可，相互作用。破骨细胞是来源于造血干细胞或单核细胞/巨噬细胞前体细胞的多核细胞，其分化过程包括多个阶段。DOU等^[53]用RANKL(100 μg/L)和M-CSF(50 μg/L)诱导RAW264.7细胞的成骨分化，通过检测诱导过程中相关基因的表达，发现了circRNA、miRNA、长链非编码RNA和mRNA的一系列变化。该研究小组进一步构建了142对与mRNA之间具有相关联的长链非编码RNA，发现长链非编码RNA也参与了造血干细胞向破骨细胞分化的调控，从而提示长链非编码RNA与破骨细胞的形成和分化密切相关。骨质疏松症是与骨矿化减少相关的常见疾病，其主要是由于破骨细胞骨吸收超过成骨细胞的骨形成。TONG等^[54]报道了长链非编码RNA DANCR参与外周血中单核细胞的形成，并与人类骨质疏松症有关，其机制主要是促进白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的表达从而增加骨吸收。这些结果表明长链非编码RNA也参与破骨细胞的骨吸收过程。

2.5 长链非编码RNA与骨关节炎的关系骨关节炎是一种慢性退行性关节病，是最常见的关节炎形式，主要表现为关节软骨的退化、软骨下骨的改变、邻近骨的广泛重塑以及骨赘的形成。骨关节炎的发病机制不详，这给临床预防和治疗骨关节炎带来了巨大的挑战。目前公认的几大危险因素主要是年龄、性别、肥胖、生物化学因素和生物力学因素。治疗骨关节炎主要采取的是阶梯治疗方法：即改变生活方式、物理治疗-关节腔注射皮质醇或者透明质酸-手术治疗。虽然采取阶梯治疗的方法在一定程度上能够缓解患者的症状和改善生活质量，但是其远期效果不佳，不能从根本上预防和治疗该疾病。因此，探究和阐明骨关节炎的发病机制有助于更加有效地控制该疾病的发生和发展。近年来，长链非编码RNA的研究成为一大热点，越来越多的研究也发现长链非编码RNA与骨关节炎的发生、发展有密切的联系。

目前，运用基因芯片以及其他一些手段已经检测到骨关节炎患者中长链非编码RNA表达的异常，其中部分长链非编码RNA表达上调，部分表达降低。XING等^[55]发现6种长链非编码RNAs(HOTAIR、GAS5、PMS2L2、RP11-445H22.4、H19和CTD-2574D22.4)的表达在骨关节炎软骨中上调，并且可能通过增加MMP-9、MMP-13、BMP-2和ADAMTS5的mRNA表达来促进骨关节炎的发生和发展。ZHANG等^[56]也报道了HOTAIR的上调，通过促进白细胞介素1β诱导的MMP表达和软骨细胞凋亡来促进骨关节炎的发生和发展。长链非编码RNA CIR(软骨损伤相关的长链非编码RNA)在骨关节炎患者软骨中异常表达，主要在受损区域表达增加，其在软骨细胞外基质的降解过程中起关键作用^[57-59]。该长链非编码RNA可以充当siRNA本身并且可以诱导mRNA形成内源siRNA从而抑制波形蛋白的表达，波形蛋白的下调能够促进细胞外基质的降解并削弱关节软骨的完整性从而导致骨关节炎的发展。SU等^[60]研究了来自骨关节炎患者和健康受试者的MEG3(肿瘤抑制因子)表达并且还进一步深入研究了骨关节炎患者中MEG3的表达和血管内皮生长因子的潜在关系。他们证实了骨关节炎患者中MEG3的表达显著降低，而血管内皮生长因子的表达显著增加，血管内皮生长因子已被证明可调节生长板软骨的肥厚软骨重塑、骨化和血管侵犯。因此可得出结论：MEG3的表达与骨关节炎中血管内皮生长因子的表达呈负相关，MEG3的下调可能与骨关节炎的发生发展有关。KANG等^[61]证明了前列腺癌基因表达标记(PCGEM)和miR-145的相互抑制关系。他们研究发现了PCGEM可以通过充当miR-770的海绵来刺激骨关节炎滑膜细胞的增殖。在另一项研究中，PEARSON等^[62]发现了一种长链非编码RNA，被称为与p50相关的COX-2外源RNA(PACER)，其在骨关节炎中增加并且被认为是骨关节炎软骨组织中产生炎症和疼痛的介质。SONG等^[63]发现GAS5(肿瘤抑制因子)在骨关节炎软骨细胞中上调，其上调增加了几种基质金属蛋白酶的表达水平(如MMP-2，MMP-3，MMP-9，MMP-13)，这些基质金属蛋白酶是软骨退化和骨关节炎进展的关键因素。KIM等^[64]报道了miR-101和长链非编码RNA HOTTIP是骨关节炎发病机制中的一种新型调节因子。他们发现HOTTIP的上调(HoxA基因的已知调节因子)和miR-101的下调在软骨内骨化和骨关节炎进展过程中起着重要的作用。miR-101的下调导致在关节软骨细胞(包括整合素1)上表达的胶原结合整联蛋白下调，并促进软骨的破坏。

参考文献

[1] MATSUO K. Cross-talk among bone cells. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18(4):292-297.
[2] BOYLE WJ, SIMONET WS, LACEY DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature. 2003;423(6937):337-342.
[3] HUANG J, YUAN SX, WANG DX, et al. The role of COX-2 in mediating the effect of PTEN on BMP9 induced osteogenic differentiation in mouse embryonic fibroblasts. Biomaterials. 2014;35(36):9649-9659.
[4] YANG F, YANG D, TU J, et al. Strontium enhances osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells and in vivo bone formation by activating Wnt/catenin signaling. Stem Cells. 2011; 29(6):981-991.
[5] ZHANG X, ZHOU C, ZHA X, et al. Apigenin promotes osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells through JNK and p38 MAPK pathways. Mol Cell Biochem. 2015;407(1-2): 41-50.
[6] ZHANG C. Transcriptional regulation of bone formation by the osteoblast- specific transcription factor Osx. J Orthop Surg Res. 2010; 5:37.
[7] VIMALRAJ S, ARUMUGAM B, MIRANDA PJ, et al. Runx2: Structure, function, and phosphorylation in osteoblast differentiation. Int J Biol Macromol. 2015;78:202-208.
[8] CHENG C, ZHANG FJ, TIAN J, et al. Osteopontin inhibits HIF-2α mRNA expression in osteoarthritic chondrocytes. Exp Ther Med. 2015; 9(6):2415-2419.
[9] HAYAMI T, PICKARSKI M, ZHUO Y, et al. Characterization of articular cartilage and subchondral bone changes in the rat anterior cruciate ligament transection and meniscectomized models of osteoarthritis. Bone. 2006;38(2):234-243.
[10] NEOGI T, ZHANG Y. Epidemiology of osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2013;39(1):1-19.
[11] NEOGI T. The epidemiology and impact of pain in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2013;21(9):1145-1153.
[12] BERENBAUM F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!). Osteoarthritis Cartilage. 2013;21(1):16-21.
[13] AIGNER T, ROSE J, MARTIN J, et al. Aging theories of primary osteoarthritis: from epidemiology to molecular biology. Rejuvenation Res. 2004;7(2):134-145.
[14] VARGAS NEGRÍN F, MEDINA ABELLÁN MD, Hermosa Hernán JC, et al. Treatment of patients with osteoarthritis. Aten Primaria. 2014;46 Suppl 1:39-61.
[15] ZHANG W, MOSKOWITZ RW, NUKI G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16(2):137-162.
[16] PANAHI Y, RAHIMNIA AR, SHARAFI M, et al. Curcuminoid treatment for knee osteoarthritis: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Phytother Res. 2014;28(11):1625-1631.
[17] MERCER TR, DINGER ME, MATTICK JS.Long non-coding RNAs: insights into functions. Nat Rev Genet.2009;10(3):155-159.
[18] GAYEN S, KALANTRY S. Chromatin-enriched lncRNAs: a novel class of enhancer RNAs. Nat Struct Mol Biol. 2017;24(7):556-557.
[19] WANG XQ, DOSTIE J. Reciprocal regulation of chromatin state and architecture by HOTAIRM1 contributes to temporal collinear HOXA gene activation. Nucleic Acids Res. 2017;45(3):1091-1104.
[20] KIM DH, SUNG S. Vernalization-Triggered Intragenic Chromatin Loop Formation by Long Noncoding RNAs. Dev Cell. 2017;40(3): 302-312.
[21] SUN L, GOFF LA, TRAPNELL C, et al. Long noncoding RNAs regulate adipogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(9): 3387-3392.
[22] MATTICK JS, MAKUNIN IV. Non-coding RNA. Hum Mol Genet. 2006; 15:R17-29.
[23] SONG J, AHN C, CHUN CH, et al. A long non-coding RNA, GAS5, plays a critical role in the regulation of miR-21 during osteoarthritis. J Orthop Res. 2014;32(12):1628-1635.
[24] ZHANG J, ZHANG P, WANG L, et al. Long non-coding RNA HOTAIR in carcinogenesis and metastasis. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2014;46(1):1-5.
[25] KUNEJ T, OBSTETER J, POGACAR Z, et al. The decalog of long non-coding RNA involvement in cancer diagnosis and monitoring. Crit Rev Clin Lab Sci. 2014;51(6):344-357.
[26] ZHU L, ZHU J, LIU Y, et al. Methamphetamine induces alterations in the long non-coding RNAs expression profile in the nucleus accumbens of the mouse. BMC Neurosci. 2015;16:18.
[27] MA L, BAJIC VB, ZHANG Z. On the classification of long non-coding RNAs. RNA Biol. 2013;10(6):925-933.
[28] ZHANG D, XIONG M, XU C, et al. Long Noncoding RNAs: An Overview. Methods Mol Biol. 2016;1402:287-295.
[29] RION N, RÜEGG MA. LncRNA-encoded peptides: More than translational noise? Cell Res. 2017;27(5):604-605.
[30] YANG L, FROBERG JE, LEE JT. Long noncoding RNAs: fresh perspectives into the RNA world. Trends Biochem Sci. 2014;39(1): 35-43.
[31] KIM ED, SUNG S. Long noncoding RNA: unveiling hidden layer of gene regulatory networks. Trends Plant Sci. 2012;17(1):16-21.
[32] BLYTHE AJ, FOX AH, BOND CS. The ins and outs of lncRNA structure: How, why and what comes next? Biochim Biophys Acta. 2016;1859(1): 46-58.
[33] LI L, LIU B, WAPINSKI OL, et al. Targeted disruption of Hotair leads to homeotic transformation and gene derepression. Cell Rep. 2013;5(1): 3-12.
[34] AMÂNDIO AR, NECSULEA A, JOYE E, et al. Hotair Is Dispensible for Mouse Development. PLoS Genet. 2016;12(12):e1006232.
[35] RINN JL, KERTESZ M, WANG JK, et al. Functional demarcation of active and silent chromatin domains in human HOX loci by noncoding RNAs. Cell. 2007;129(7):1311-1323.
[36] MONFORT A, DI MININ G, POSTLMAYR A, et al. Identification of Spen as a Crucial Factor for Xist Function through Forward Genetic Screening in Haploid Embryonic Stem Cells. Cell Rep. 2015;12(4): 554-561.
[37] REDRUP L, BRANCO MR, PERDEAUX ER, et al. The long noncoding RNA Kcnq1ot1 organises a lineage-specific nuclear domain for epigenetic gene silencing. Development. 2009;136(4):525-530.
[38] PANDEY RR, MONDAL T, MOHAMMAD F, et al. Kcnq1ot1 antisense noncoding RNA mediates lineage-specific transcriptional silencing through chromatin-level regulation. Mol Cell. 2008;32(2):232-246.
[39] HAINER SJ, MARTENS JA. Regulation of chaperone binding and nucleosome dynamics by key residues within the globular domain of histone H3. Epigenetics Chromatin. 2016;9:17.
[40] WU T, CHEN C, YANG L, et al. Distinct lncRNA expression profiles in the prefrontal cortex of SD rats after exposure to methylphenidate. Biomed Pharmacother. 2015;70:239-247.
[41] KUROKAWA R. Promoter-associated long noncoding RNAs repress transcription through a RNA binding protein TLS. Adv Exp Med Biol. 2011;722:196-208.
[42] CAJIGAS I, LEIB DE, COCHRANE J, et al. Evf2 lncRNA/BRG1/DLX1 interactions reveal RNA-dependent inhibition of chromatin remodeling. Development. 2015;142(15):2641-2652.
[43] BERGHOFF EG, CLARK MF, CHEN S, et al. Evf2 (Dlx6as) lncRNA regulates ultraconserved enhancer methylation and the differential transcriptional control of adjacent genes. Development. 2013;140(21): 4407-4416.
[44] SONKOLY E, BATA-CSORGO Z, PIVARCSI A, et al. Identification and characterization of a novel, psoriasis susceptibility-related noncoding RNA gene, PRINS. J Biol Chem. 2005;280(25):24159-24167.
[45] SUN X, LI M, SUN Y, et al. The developmental transcriptome sequencing of bovine skeletal muscle reveals a long noncoding RNA, lncMD, promotes muscle differentiation by sponging miR-125b. Biochim Biophys Acta. 2016;1863(11):2835-2845.
[46] KENIRY A, OXLEY D, MONNIER P, et al. The H19 lincRNA is a developmental reservoir of miR-675 that suppresses growth and Igf1r. Nat Cell Biol. 2012;14(7):659-665.
[47] LIANG WC, FU WM, WANG YB, et al. H19 activates Wnt signaling and promotes osteoblast differentiation by functioning as a competing endogenous RNA. Sci Rep. 2016;6:20121.
[48] HUANG Y, ZHENG Y, JIN C, et al. Long Non-coding RNA H19 Inhibits Adipocyte Differentiation of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells through Epigenetic Modulation of Histone Deacetylases. Sci Rep. 2016;6:28897.
[49] ZHU L, XU PC. Downregulated LncRNA-ANCR promotes osteoblast differentiation by targeting EZH2 and regulating Runx2 expression. Biochem Biophys Res Commun. 2013;432(4):612-617.
[50] JIA Q, JIANG W, NI L. Down-regulated non-coding RNA (lncRNA-ANCR) promotes osteogenic differentiation of periodontal ligament stem cells. Arch Oral Biol. 2015;60(2):234-241.
[51] XIAO X, ZHOU T, GUO S, et al. LncRNA MALAT1 sponges miR-204 to promote osteoblast differentiation of human aortic valve interstitial cells through up-regulating Smad4. Int J Cardiol. 2017;243:404-412.
[52] WENG J, PENG W, ZHU S, et al. Long Noncoding RNA Sponges miR-454 to Promote Osteogenic Differentiation in Maxillary Sinus Membrane Stem Cells. Implant Dent. 2017;26(2):178-186.
[53] DOU C, CAO Z, YANG B, et al. Changing expression profiles of lncRNAs, mRNAs, circRNAs and miRNAs during osteoclastogenesis. Sci Rep. 2016;6:21499.
[54] TONG X, GU PC, XU SZ, et al. Long non-coding RNA-DANCR in human circulating monocytes: a potential biomarker associated with postmenopausal osteoporosis. Biosci Biotechnol Biochem. 2015;79(5): 732-737.
[55] XING D, LIANG JQ, LI Y, et al. Identification of long noncoding RNA associated with osteoarthritis in humans. Orthop Surg. 2014;6(4): 288-293.
[56] ZHANG C, WANG P, JIANG P, et al. Upregulation of lncRNA HOTAIR contributes to IL-1β-induced MMP overexpression and chondrocytes apoptosis in temporomandibular joint osteoarthritis. Gene. 2016; 586(2):248-253.
[57] LIU Q, ZHANG X, DAI L, et al. Long noncoding RNA related to cartilage injury promotes chondrocyte extracellular matrix degradation in osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2014;66(4):969-978.
[58] FU M, HUANG G, ZHANG Z, et al. Expression profile of long noncoding RNAs in cartilage from knee osteoarthritis patients. Osteoarthritis Cartilage. 2015;23(3):423-432.
[59] REYNARD LN, LOUGHLIN J. Genetics and epigenetics of osteoarthritis. Maturitas. 2012;71(3):200-204.
[60] SU W, XIE W, SHANG Q, et al. The Long Noncoding RNA MEG3 Is Downregulated and Inversely Associated with VEGF Levels in Osteoarthritis. Biomed Res Int. 2015;2015:356893.
[61] KANG Y, SONG J, KIM D, et al. PCGEM1 stimulates proliferation of osteoarthritic synoviocytes by acting as a sponge for miR-770. J Orthop Res. 2016;34(3):412-418.
[62] PEARSON MJ, PHILP AM, HEWARD JA, et al. Long Intergenic Noncoding RNAs Mediate the Human Chondrocyte Inflammatory Response and Are Differentially Expressed in Osteoarthritis Cartilage. Arthritis Rheumatol. 2016;68(4):845-856.
[63] SONG J, AHN C, CHUN CH, et al. A long non-coding RNA, GAS5, plays a critical role in the regulation of miR-21 during osteoarthritis. J Orthop Res. 2014;32(12):1628-1635.
[64] KIM D, SONG J, HAN J, et al. Two non-coding RNAs, MicroRNA-101 and HOTTIP contribute cartilage integrity by epigenetic and homeotic regulation of integrin-α1. Cell Signal. 2013;25(12):2878-2887.

引言

创伤性骨折或者其他疾病引起的骨缺损后骨再生是一个需要间充质干细胞、免疫细胞、成骨细胞、破骨细胞共同参与并协调起作用的复杂过程。破骨细胞从受损的骨骼处吸收其释放的有机物和无机物，降解的化合物基质以Ca²⁺、(PO₄)³^-等形式进入血液以便于再循环^[1-2]；同时，损伤后的细胞因子启动间充质干细胞的成骨分化，间充质干细胞逐渐分化为骨祖细胞、前成骨细胞和成骨细胞。分化良好的成骨细胞合成并分泌基质，从而诱导骨形成并进一步完成骨再生。骨再生的2个核心过程是间充质干细胞介导的成骨分化和破骨细胞介导的骨吸收，该过程主要由组织特异性转录调节因子和表观遗传因子调控。一方面，在骨形态发生蛋白、碱性成纤维细胞生长因子等生长因子的诱导下，信号通路中的相关分子如BMPs/Smads^[3]、Wnt/β-catenin^[4]、MAPK/p38^[5]、转录因子RUNX2和OSX被激活^[6-7]，增加成骨细胞特异性基因(OPN、OCN、ALP、COL1A1)的表达，最终间充质干细胞分化为成骨细胞；另一方面，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节的表观遗传学也在间充质干细胞的成骨分化中发挥作用，其中非编码RNA调节间充质干细胞的成骨分化是目前研究的热点。

骨关节炎是临床上比较常见的一种疾病，多发生于中老年人，其主要临床表现为疼痛、关节活动受限甚至关节畸形，常见的病理变化是关节软骨退变、软骨下骨病变、骨赘形成等^[8-9]。中国骨关节炎女性患者明显高于男性，具有明显的性别差异^[10]。目前骨关节炎的发病机制尚不明确，主要与性别、年龄、肥胖以及其他生物化学因素有关^[11-13]。骨关节炎的治疗手段很多，当今主流的治疗方案仍然是阶梯式治疗模式(即物理治疗-药物治疗-手术治疗三阶梯模式)，虽然能够在一定程度上缓解症状，改善患者的生活质量，但是其长期疗效差^[14-16]。因此，探究和明确骨关节炎的发病机制至关重要，对预防和治疗骨关节炎有着深远的意义。

长链非编码RNA(lncRNA)属于长度超过200 nt的转录本家族，没有或具有非常低的蛋白质编码潜力^[17]。在过去很长一段时间内，长链非编码RNA被认为是一种转录噪声，它是RNA聚合酶Ⅱ转录的副产物，没有生物学功能。然而，最近的研究发现长链非编码RNA在调节发育过程中的核染色质结构和基因表达方面起着至关重要的作用，同时也是疾病发生和发展的积极参与者^[18-20]。长链非编码RNA在骨再生方面的研究是近年来的热点，其也与骨关节炎有着密切的联系。因此，文章就长链非编码RNA在骨再生方面的研究以及与骨关节炎的关系进行综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

长链非编码RNA参与调控成骨细胞分化和破骨细胞的生成

Long noncoding RNAs are involved in osteoblast differentiation and osteoclast production

PDF

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表（结果） 1

参考文献

相关文章 15

引言

材料方法

讨论

文章快阅

延伸阅读

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	徐峰, 康辉, 魏坦军, 席金涛. 椎弓根螺钉不同固定方法治疗胸腰椎骨折的生物力学分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1313-1317.
[2]	姜勇, 罗翼, 丁永利, 周勇, 闵理, 唐凡, 张闻力, 段宏, 屠重棋. 骶骨精准切除影响骨盆稳定性的冯米斯应力特征及临床验证[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1318-1323.
[3]	张同同, 王中华, 文杰, 宋玉鑫, 刘林. 3D打印模型在颈椎肿瘤手术切除与重建中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1335-1339.
[4]	张宇, 田少奇, 曾国波, 胡川. 初次下肢全关节置换后发生心肌梗死的危险因素[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1340-1345.
[5]	韦玮, 李剑, 黄林海, 兰敏东, 卢显威, 黄绍东. 全膝或全髋关节置换后老年人首次活动时跌倒恐惧的影响因素[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1351-1355.
[6]	王金军, 邓增发, 刘康, 何智勇, 余新平, 梁建基, 李晨, 郭洲洋. 全膝关节置换静脉滴注氨甲环酸联合含氨甲环酸鸡尾酒局部应用的止血效果及安全性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1356-1361.
[7]	肖国庆, 刘选泽, 严钰皓, 钟喜红. 后交叉韧带替代型假体全膝关节置换术后屈曲受限的影响因素[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1362-1367.
[8]	彭智浩, 冯宗权, 邹勇根, 牛国庆, 吴峰. 活动平台单髁置换后下肢力线与外侧间室骨关节炎进展的关系[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1368-1374.
[9]	黄泽晓, 杨妹, 林诗炜, 何和与. 血清n-3多不饱和脂肪酸水平与全膝关节置换早期股四头肌肌力变化的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1375-1380.
[10]	张冲, 刘志昂, 姚帅辉, 高军胜, 姜岩, 张陆. 局部应用氨甲环酸减少老年股骨颈骨折全髋关节置换后引流的安全和有效性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1381-1386.
[11]	姚汝斌, 王仕永, 杨开舜. 微创经椎间孔椎间融合治疗单节段腰椎管狭窄症对腰椎-骨盆平衡的改善作用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1387-1392.
[12]	王海莹, 吕冰, 李辉, 王顺义. 减压植骨融合内固定治疗退变性腰椎滑脱：基于脊柱骨盆参数预测患者的功能预后[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1393-1397.
[13]	吕振, 白金柱. 基于McKenzie技术的腰椎运动链训练应用于腰椎间孔镜术后分期康复的前瞻性研究[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1398-1403.
[14]	陈心敏, 李文标, 熊凯凯, 熊晓燕, 郑利钦, 李木生, 郑永泽, 林梓凌. 钉道强化股骨近端防旋髓内钉治疗老年A3.3型股骨转子间骨折：最佳骨水泥量有限元分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1404-1409.
[15]	杜秀鹏, 杨朝晖. 65岁以下嵌插型股骨颈骨折初始畸形程度对颈缩短的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1410-1416.