创伤性脑损伤合并骨折中加速骨折愈合过程中相关因子的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.32.006

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (32): 5115-5121.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.32.006

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创伤性脑损伤合并骨折中加速骨折愈合过程中相关因子的表达

马乐园，赵岩，乔万庆，朱锋

(新疆医科大学第一附属医院，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054)

收稿日期:2017-10-03 出版日期:2017-11-18 发布日期:2017-11-15
通讯作者: 赵岩，博士，主任医师。新疆医科大学第一附属医院，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054
作者简介:马乐园，男，1989年生，山东省济南市人，汉族，2017年新疆医科大学毕业，硕士，医师。
基金资助:
新疆维吾尔自治区自然科学基金(2014211C045)

Related factors accelerate fracture healing in traumatic brain injury combined with fracture

Ma Le-yuan, Zhao Yan, Qiao Wan-qing, Zhu Feng

(First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China)

Received:2017-10-03 Online:2017-11-18 Published:2017-11-15
Contact: Zhao Yan, M.D., Chief physician, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054
About author:Ma Le-yuan, Master, Physician, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Xinjiang Uygur Autonomous Region, No. 2014211C045

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
降钙素：是甲状腺的滤泡旁细胞(明亮细胞或C细胞)产生和分泌，主要生理功能是降低血钙、血磷的水平。
胰岛素样生长因子：是一类多功能细胞增殖调控因子，在细胞的分化、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用。

摘要
背景：颅脑损伤能促进骨折愈合的现象，近年逐渐成为热点话题，但其发生机制还不明确。
目的：建立颅脑损伤合并右侧胫骨骨折兔模型，观察血清及脑脊液降钙素基因相关肽及神经生长因子及胰岛素样生长因子1在骨折愈合中的变化趋势。
方法：将新西兰大白兔随机分为4组，对照组、单纯颅脑创伤组、单纯骨折组及颅脑创伤合并骨折组，后3组分别建立颅脑损伤模型、右侧胫骨骨折模型及颅脑损伤合并右侧胫骨骨折模型，对照组为正常新西兰大白兔。建模后检测各组不同时间脑脊液、血清中的3种因子表达水平。对于骨折组及颅脑创伤合并骨折组分别建模后1，4，8周麻醉处死，取骨全长拍X射线片，测量骨痂体积并进行病理分析。
结果与结论：颅脑创伤合并骨折组骨折愈合速度比单纯骨折组快；建模后4周颅脑创伤合并骨折组骨痂体积、骨小梁宽度、骨小梁面积比、新生血管数量明显高于单纯骨折组(P < 0.05)；颅脑创伤合并骨折组血清及脑脊液中3种因子较单纯骨折组明显升高(P < 0.05)，且3种因子于脑脊液中达峰时间较血清明显提前。在颅脑创伤合并骨折组中3种因子相比，其中降钙素基因相关肽升高时间较神经生长因子、胰岛素样生长因子1早。结果证实，在颅脑损伤后促进骨折愈合过程中，降钙素基因相关肽、神经生长因子及胰岛素样生长因子1是促进骨折愈合的相关因素，其中降钙素基因相关肽促进骨折愈合的速度最快。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-1091-0705(马乐园)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 脑损伤, 骨折愈合, 降钙素基因相关肽, 神经生长因子, 胰岛素样生长因子1, 加速, 骨痂体积, 血清, 脑脊液, 病理切片, 异位骨化, 新生血管, 新疆维吾尔自治区自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Brain injury can promote fracture healing is becoming an issue of concern, but the underlying mechanism remains unknown.
OBJECTIVE: To establish a model of cerebral injury combined with right tibial fracture, and to investigate the cerebrospinal fluid and serum levels of calcitonin gene-related peptide, nerve growth factor and insulin-like growth factor-1.
METHODS: New Zealand white rabbits were randomly divided into four groups: group A: blank control group; group B: simple brain injury group; group C: simple tibial fracture group; group D: tibial fracture combined with brain injury. The cerebrospinal fluid and serum levels of calcitonin gene-related peptide, nerve growth factor and insulin-like
growth factor-1 were detected at different time points. The rabbits in the groups C and D were sacrificed at 1, 4 and 8 weeks after modeling to remove the whole tibia, and scanned by X-ray. The callus volume was calculated, and the pathological changes were analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: The fracture healing was faster in the group D than the group C. The callus volume, trabecular width, trabecular area ratio, and the number of newly born vessels in the group D were significantly higher than those in the group C at 4 weeks after modeling (P < 0.05). The cerebrospinal fluid and serum levels of calcitonin gene-related peptide, nerve growth factor and insulin-like growth factor-1 in the group D were significantly higher than those in the group C (P < 0.05), and the cerebrospinal fluid levels reached the maximum values earlier than did the serum levels. Furthermore, in the group D, the calcitonin gene-related peptide level was increased earlier than the other two factors. To conclude, calcitonin gene-related peptide, nerve growth factor and insulin-like growth factor-1 are essential factors involved in promoting fracture healing after traumatic brain injury, and moreover calcitonin gene-related peptide shows a stronger ability than the other factors.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Nerve Growth Factor, Brain Injuries, Fractures, Bone

中图分类号:

R318

马乐园，赵岩，乔万庆，朱锋. 创伤性脑损伤合并骨折中加速骨折愈合过程中相关因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(32): 5115-5121.

Ma Le-yuan, Zhao Yan, Qiao Wan-qing, Zhu Feng. Related factors accelerate fracture healing in traumatic brain injury combined with fracture[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(32): 5115-5121.

图/表（结果） 5

2.1 实验动物数量分析在整个实验过程中，颅脑损伤合并骨折模型动物死亡2只，空白对照组死亡1只，后期均进行补做，最终48只兔进入结果分析。

2.2 兔一般情况变化所有颅脑损伤的实验动物较空白对照组，均出现呼吸明显加深加快约持续时间约2 min，后逐渐恢复平稳，角膜及耳廓反射减弱。

2.3 各组兔神经功能变化 NSS评分见表1。建模后6 h所得分数显著低于对照组(P < 0.05)，建模后4周逐渐趋于稳定。

2.4 各组骨折修复情况 X射线拍片显示，单纯骨折组和颅脑创伤合并骨折组两组建模后7 d无明显差异，建模后4周两组均有骨痂呈现，但颅脑创伤合并骨折组较单纯骨折组愈合修复更好(图3)；建模后8周两组基本无显著差异。

2.5 各组骨痂体积测量结果建模后4周颅脑创伤合并骨折组骨折周围骨痂的体积明显比单纯骨折组增大，表明骨痂量显著增多，而建模后8周两者未见明显差异(图4，表2)。

2.6 各组骨痂骨组织细胞形态变化苏木精-伊红染色显示，建模后4周，对照组：神经元细胞表现锥体形，胞核椭圆或类圆形，蓝染；单纯颅脑创伤组：镜下见受损部位神经细胞普遍肿胀，气球样变，胞质红染显著增强，并出现核固缩、核碎裂，核仁溶解等表现(图5)。

2.7 各组骨痂骨组织形态变化建模后1周，颅脑创伤合并骨折组骨折处骨痂内可以找到十分不成熟的骨小梁以及表现为层状分布的成骨细胞。建模后4周，颅脑创伤合并骨折组骨折局部骨痂中骨小梁显著增多、更加成熟，呈网格状或呈海绵状，有功能比较活分的成骨细胞、成纤维细胞以及破骨细胞同时存在，而单纯骨折组骨痂中的骨小梁比较稀少，骨小粱呈不规则排列(图6)；建模后8周，颅脑创伤合并骨折组骨小梁变得更加成熟，其塑建程度高于单纯骨折组。

2.8 骨痂中相关参数量化分析结果建模后4周骨小梁平均宽度(TW)、骨小梁面积比(TV%)及血管数目颅脑创伤合并骨折组明显高于单纯骨折组(P < 0.05)；模型制作后8周两组之间未见明显差异(表3)。

2.9 各组血清及脑脊液3种因子水平的ELISA检测结果

各组血清降钙素基因相关肽水平：建模后第3天颅脑创伤合并骨折组、单纯颅脑创伤组和单纯骨折组血清中降钙素基因相关肽浓度显著高于对照组并且浓度达到高峰，其中颅脑创伤合并骨折组明显高于单纯颅脑创伤组及单纯骨折组(P < 0.05)；造模后第7天颅脑创伤合并骨折组、单纯颅脑创伤组、单纯骨折组血清中浓度降低，但依旧高于对照组(P < 0.05)；建模后14天单纯颅脑创伤组、单纯骨折组、对照组之间浓度未见明显差异，但颅脑创伤合并骨折组浓度仍然高于对照组；其后各组降至正常水平(表4)。

各组脑脊液降钙素基因相关肽水平：建模后第3天，颅脑创伤合并骨折组与单纯颅脑创伤组浓度均显著升高，并达到峰值并与单纯骨折组、对照组对比差异有显著性意义(P < 0.05)，但颅脑创伤合并骨折组与单纯颅脑创伤组之间未见明显差异。建模后7 d，颅脑创伤合并骨折组和单纯颅脑创伤组浓度较建模后3 d时显著降低，但仍然高于单纯骨折组和对照组(表5)。

各组血清胰岛素生长因子1水平：建模后第3天时除正常对照组外，其他3组胰岛素生长因子1质量浓度逐步升高，建模后第14天达到高峰值，随后又有所下降，建模后第28天时各组质量浓度仍高于正常对照组；每个组在同一时间对比，脑损合并骨折组其血清中的胰岛素生长因子1质量浓度显著高于另外3组(P < 0.05)；单纯脑损组含量次之，且均高于单纯骨折组(P < 0.05；表6)。

各组脑脊液胰岛素生长因子1水平：建模后6 h，4组未见明显差异。在骨折第3天时，颅脑创伤合并骨折组与单纯颅脑创伤组脑脊液中胰岛素生长因子1质量浓度升高，并与单纯骨折组及对照组对比差异有显著性意义(P < 0.05)。造模后第7天颅脑创伤合并骨折组与单纯颅脑创伤组脑脊液胰岛素生长因子1质量浓度达到最高值，且两者之间浓度未见明显差异，后期逐渐降低。在造模后第14天，依旧高于对照组及单纯骨折组(表7)。

各组血清神经生长因子水平：在建模后6 h，4组浓度之间未见明显差异；之后除对照组外其他3组神经生长因子质量浓度逐渐增加，在建模后第14天达高峰，颅脑创伤合并骨折组除建模后6 h外其他各时刻均高于其他组，差异有显著性意义(P < 0.05)；在建模后第3，7，14天单纯颅脑创伤组神经生长因子质量浓度显著高于单纯骨折组(P < 0.05；表8)。

各组脑脊液神经生长因子水平：建模后第3天，颅脑创伤合并骨折组与单纯颅脑创伤组质量浓度上升，并与单纯骨折组、对照组相比有显著差异(P < 0.05)。建模后第7天颅脑创伤合并骨折组与单纯颅脑创伤组浓度达到峰值，两者之间无显著差异；建模后第14，21天，颅脑创伤合并骨折组与单纯颅脑创伤组脑脊液神经生长因子质量浓度，逐渐降低但仍然高于对照组及单纯骨折组(表9)。

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引言

材料方法

1 材料和方法 Materials and methods

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点于2016年3月至12月于新疆医科大学第一附属医院动物实验室及细胞培养室完成。

1.3 材料新西兰大白兔48只，雌雄不限，体质量2.5- 3.0 kg，由新疆医科大学第一附属医院动物实验中心提供，实验动物生产与使用许可证号：SCXK(新)2011-0004。

1.4 实验方法

1.4.1 分组及干预将48只兔随机分为4组，空白对照组不做任何处理，单纯颅脑损伤组建立颅脑损伤模型，单纯骨折组建立右侧胫骨骨折模型，脑创伤合并骨折组先建立颅脑损伤模型再建立右侧胫骨骨折模型，每组12只。

1.4.2 动物模型的构建

颅脑损伤模型制作：参考文献颅骨开窗自由落体打击法沿正中线做5 cm长的头皮切，于矢状缝偏右4 mm、冠状缝向尾侧4 mm交界处打开额骨，并咬开直径为6 mm的骨窗，然后安装好打击装置，硬脑膜充血水肿，造成中度脑损伤^[5-8](图1A)。

右侧胫骨骨折模型建立：采用开放性胫骨骨折模型制作方法^[9-12]，麻醉生效后，把实验动物右下肢固定在手术台，于右胫骨中部做5 cm长的手术切口，摆锯将胫骨横向打断，克氏针髓内固定，缝合伤口(图1B)。脑损伤合并骨折模型模型具体同上。全部模型给予抗生素预防感染。

1.4.3 标本采集及检测各组建模成功后6 h及3，7，14，21，28 d分别取4组大白兔耳缘静脉血3 mL，离心，取上清液后放置于-20 ℃保存待测，每个时间取点6只兔。同时采用腰椎穿刺技术获取脑脊液0.3 mL^[13-16]，-20 ℃保存待测，每个时间点取6只兔。

各组造模成功后于骨折后第 1，4，8 周将单纯骨折组及颅脑创伤合并骨折组每个时间点取4只兔麻醉后处死，取全长胫骨(图2A)，并浸入40 g/L多聚甲醛液，采用双能X射线检测仪并进行胫骨X射线检查；麻醉生效后立刻开始心内灌注，取出脑组织(图2B)，观测出血的程度，作脑组织切片，观测脑组织病理变化。

1.5 主要观察指标记下两组兔在脑创伤后的心率、呼吸频率及行为等发生的变化。采用颅脑创伤严重程度评分(Neurological Severity Score，NSS)量表^[17-19]，包括皮肤颜色、排尿和排便、体位前肢位置功能、后肢位置功能、放置反射、步态、平衡、本位反射、翻正反射、屈曲反射及抓握；评分标准：0=障碍，1=正常。

将单纯骨折组及颅脑创伤合并骨折组模型胫骨标本运用Perkins等^[20]骨痂体积计算的方法计算V=2πr1 (r2-r1)L，其中r1为骨半径，r2为骨痂半径，L为骨痂长度，将骨痂进行病理切片，计算机系统量化处理，主要参数为：骨小梁平均宽度(TW)、骨小梁面积比(TV%)及血管数目进行比较。

各组血清及脑脊液中神经生长因子、降钙素基因相关肽及胰岛素样生长因子1水平采用ELISA 试剂盒(北京城林生物生物科技有限公司)检测。

1.6 统计学分析计量资料以x(_)±s表示，全部的数据处理分析全部借助SPSS 19.0软件完成，对多组均数间比较行单因素方差分析，成组设计的计量资料采用两独立样本的 t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

良好的实验模型应拥有以下几点^[21]：动物模型的受伤机制与临床复制性以及其稳定性好，严重程度可以实现量化等。实验是用神经系统较发达的新西兰大白兔模型，实验结果更加接近临床实际。传统的造模方法中，脑损伤造模方法主要有^[22]：①颅骨开槽自由落体撞击法；②颅骨保持完整的广泛性脑损伤打击法；③单摆式撞击致伤法；④脑冻伤法。实验采用颅骨开槽自由落体撞击法加胫骨截骨克氏针内固定法，该方式可以直接暴露硬脑膜，及骨折部位这种方式精确度较高。在整个实验过程中另外一个难点是脑脊液的采集方式，前期实验拟从枕大池获取脑脊液，但造成实验动物的瘫痪及死亡率较高，不能达到满意的效果，后期实验一致采用腰椎穿刺的方法，用1 mL无菌注射器于下腰椎进行穿刺，该方法安全性高，获取脑脊液量可观，同时引起感染概率较低，但需要操作者较高的穿刺技巧。于立明等^[23]研究发现神经营养因子以及其受体能够在未发生骨折的下颌骨中表达，从而证明神经营养因子与骨的正常生理活动密切相关。有学者提出其加速骨折修复的机制为神经生长因子通过诱导神经元细胞发育，通过复杂的神经系统调控骨折周围的血液流量同时诱导新生血管生长^[24]。也可以介导骨形态发生蛋白(BMPs)的表达，增强软骨以及骨连接的形成从而加快骨质修复^[25]。实验研究中显示，实验组无论在脑脊液还是血清中神经生长因子质量浓度均表现为先升高，后降低的变化趋势，并且各组脑脊液中各时间点浓度均高于血清，说明神经生长因子以高浓度存在于脑脊液中；并且脑损伤后其浓度高于非脑损伤组，说明颅脑损伤是造成脑脊液中神经生长因子浓度上升的关键因素；除正常对照组外，其他3组血清中神经生长因子于建模后第3天时开始升高，第14天到达最高值，其中颅脑损伤合并骨折除建模后6 h外其他各时间点均高于其他组，说明血清中神经生长因子可分为两个来源：第一，骨折后，骨折局部的神经纤维生长，合成释放部分神经生长因子；第二，脑损伤后脑组织合成大量神经生长因子，又因血脑屏障破坏，使得脑脊液中的神经生长因子进入外周血液循环。实验发现单纯骨折组血清中神经生长因子浓度变化幅度低于脑损合并骨折组，表明颅脑创伤是增加外周神经生长因子浓度的关键因素。

有研究表明在能够产生降钙素基因相关肽的转基因大鼠中其成骨细胞的活性明显增强，其促进成骨作用显著强于其破骨作用^[26-27]。孙东良等^[28]通过动物实验表明脑创伤后合并骨折，骨折端降钙素基因相关肽在骨折修复的早中期表达增强，有利于多种细胞趋化、增殖与分化，促进成骨。实验结果表明，降钙素基因相关肽与神经生长因子的表达变化规律基本一致，所不同之处在于脑脊液中降钙素基因相关肽于脑损伤后3天达到峰值，而神经生长因子为建模后第7天；在血清之中降钙素基因相关肽于脑损伤后第3天达高峰，而神经生长因子建模后第14天达高峰，由此可见降钙素基因相关肽达高峰时间均比神经生长因子提前，对于脑创伤后的变化更加敏感。

胰岛素样生长因子1可以与成骨细胞表面受体结胰岛素样生长因子1受体结合，活化酪氨酸激酶，激活下游胰岛素受体底物，加速成骨细胞增殖加强骨矿物质沉积，从而加快骨折修复^[29-30]。有学者认为胰岛素生长因子1在骨折修复早中期发挥着重要作用^[31]，而实验可见颅脑损伤合并骨折组及单纯颅脑创伤组伤后，神经生长因子于脑脊液中建模后第7天达到高峰，在血清中为建模后第14天达高峰，进一步验证的该说法。但在整个实验中脑脊液中神经生长因子浓度低于外周血清浓度，其中的转运机制尚不明确。

整个实验过程中，随时间的推移脑脊液及血清中因子浓度逐渐降低，这可能是伴随着脑损伤的修复，向血液中释放减少的缘故。

因此，颅脑损伤后可以促进骨折愈合。降钙素基因相关肽、神经生长因子及胰岛素样生长因子1是促进骨折愈合的相关因素，其作用机制可能是通过中枢脑组织合成后释放入血而发挥作用。降钙素基因相关肽在促进骨折愈合方面，其发挥时效较神经生长因子及胰岛素样生长因子1更早。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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