脐带间充质干细胞增强伊马替尼诱导慢性粒细胞白血病细胞的凋亡

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.25.016

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (25): 4032-4037.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.25.016

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脐带间充质干细胞增强伊马替尼诱导慢性粒细胞白血病细胞的凋亡

刘莹¹，宋宝全²，魏艺萌¹，范会芳¹，余怡¹，董树旭¹，韩忠朝^1，3，马凤霞¹

¹中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院，实验血液学国家重点实验室，天津市 300020；²苏州大学第一附属医院血液科，江苏省苏州市 215006；³细胞产品国家工程研究中心，天津市 300457)

修回日期:2017-07-24 出版日期:2017-09-08 发布日期:2017-10-09
通讯作者: 马凤霞，博士，副研究员，硕士生导师，中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院，实验血液学国家重点实验室，天津市 300020
作者简介:刘莹，女，1989年生，河北省张家口市人，汉族，2017年北京协和医学院毕业，硕士，主要从事间充质干细胞及其外泌体的相关研究。
基金资助:
中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2016-I2M-1-017)

Umbilical cord mesenchymal stem cells enhance imatinib-induced apoptosis in chronic myeloid leukemia

Liu Ying¹, Song Bao-quan², Wei Yi-meng¹, Fan Hui-fang¹, Yu Yi¹, Dong Shu-xu¹, Han Zhong-chao^{1, 3}, Ma Feng-xia¹

¹State Key Laboratory of Experimental Hematology, Institute of Hematology and Hospital of Blood Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences& Peking Union Medical College, Tianjin 300020, China; ²Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, Jiangsu Province, China; ³National Engineering Research Center of Cell Products, Tianjin 300457, China

Revised:2017-07-24 Online:2017-09-08 Published:2017-10-09
Contact: Ma Feng-xia, M.D., Associate investigator, Master’s supervisor, State Key Laboratory of Experimental Hematology, Institute of Hematology and Hospital of Blood Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Tianjin 300020, China
About author:Liu Ying, Master, State Key Laboratory of Experimental Hematology, Institute of Hematology and Hospital of Blood Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Tianjin 300020, China
Supported by:
CAMS Initiative for Innovative Medicine (CAMS-I2M), No. 2016-I2M-1-017

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
Ph染色体：即费城染色体，由Nowell等于1960年首次在费城发现并命名。表现为22号染色体的长臂缺失或22号染色体长臂与9号染色体长臂相互易位，即t(9；22)(q34；q21)。97.5%的Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病具有典型的t(9；22)易位，其余则表现为变异Ph易位形式出现，包括简单变异易位，复杂变异易位，隐匿性Ph染色体。
慢性粒细胞白血病：起源于多能造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病，累及粒系、红系、巨核系、B淋巴细胞系，某些时候甚至累及T淋巴细胞系，病变不累及骨髓成纤维细胞系。以白细胞增高、粒细胞成熟障碍、嗜碱性粒细胞增多、贫血、幼稚粒细胞增高等为特征，常有血小板增多和显著的脾大，骨髓中粒系细胞增生明显。它和真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化同属骨髓增殖性疾病。慢性粒细胞白血病发病率较低，约1.25/10万，占白血病患者的15%，儿童少见，终末发病年龄为50岁，男性略高，男女比率为1.6∶1，射线是惟一已知的流行病学因素，辐射潜伏期4-11年不等。

摘要
背景：伊马替尼对慢性粒细胞白血病疗效显著，但仍有部分患者对其敏感性较低。人间充质干细胞影响多种血液系统肿瘤的凋亡，但人脐带间充质干细胞是否影响伊马替尼诱导的慢性粒细胞白血病细胞的凋亡的相关研究未见报道。
目的：研究人脐带间充质干细胞与伊马替尼联合应用对慢性粒细胞白血病细胞K562细胞凋亡的影响并探讨作用机制。
方法：K562细胞与人脐带间充质干细胞和/或伊马替尼共培养。①分离培养人脐带间充质干细胞并鉴定；②应用流式细胞仪AnnexinV-FITC/PI双标法检测细胞凋亡率；③Western blot检测凋亡信号通路相关蛋白Bax，Bcl-2，caspase-9，caspase-3，PARP在K562细胞的表达；④应用泛caspase抑制剂Z-VAD-FMK抑制caspase信号通路活性，检测caspase凋亡信号通路在人脐带间充质干细胞联合伊马替尼诱导K562细胞凋亡中的作用。
结果与结论：①体外细胞凋亡实验证实：当人脐带间充质干细胞联合伊马替尼时，K562细胞凋亡率显著增加；②Western blot实验证明，当人脐带间充质干细胞联合伊马替尼时，促凋亡蛋白Bax表达升高，抑凋亡蛋白Bcl-2表达降低，caspase凋亡信号通路相关蛋白剪切体形式cleaved-caspase3、cleaved-caspase9及cleaved-PARP均表达升高；③泛caspase抑制剂Z-VAD-FMK显著抑制人脐带间充质干细胞和伊马替尼联合应用实验组中K562细胞的凋亡；④结果表明，人脐带间充质干细胞联合伊马替尼可促进慢性粒细胞白血病细胞的凋亡，其作用机制是通过激活caspase凋亡信号通路实现的。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-8404-303X(马凤霞)

关键词: 干细胞, 移植, 慢性粒细胞白血病, 间充质干细胞, Ph染色体, caspase凋亡信号通路, Bax, Bcl, K562细胞, 酪氨酸激酶抑制剂

Abstract:

BACKGROUND: Imatinib has a significant pro-apoptosis effect on chronic myelogenous leukemia (CML), but there are still some patients being resistant to it. Human umbilical cord mesenchymal stem cells (hUC-MSCs) affect the apoptosis of a variety of hematologic malignancies. However, the impacts of hUC-MSCs on the apoptosis of CML cells induced by imatinib remain unclear.
OBJECTIVE: To investigate whether hUC-MSCs have an influence on the apoptosis of K562 cells induced by imatinib and to reveal the possible underlying mechanism.
METHODS: K562 cells were cultured with hUC-MSCs or/and imatinib. Cellular apoptosis was measured with Annexin-V and PI staining by flow cytometry analysis. The protein expressions of Bax, Bcl-2, caspase-3, caspase-9 and cleaved-PARP in K562 cells were detected by western blot assay. Pan-caspase inhibitor Z-VAD-FMK was used to block apoptosis in each group, and during this process the effect of caspase apoptosis signaling pathway was detected.
RESULTS AND CONCLUSION: The apoptosis of K562 cells was enhanced, when imatinib was combined with hUC-MSCs. Western blot analysis showed that the expression of pro-apoptotic protein Bax was enhenced and the expression of anti-apoptotic protein Bcl-2 was suppressed. Furthermore, the cleaved forms of caspase-9, caspase-3 and PARP in K562 cell were higher in the hUC-MSCs+imatinib group than in the imatinib group. The apoptosis of K562 cells induced by the hUC-MSCs combined with imatinib was significantly inhibited by Z-VAD-FMK. In conclusion, these findings indicate that hUC-MSCs can enhance imatinib-induced apoptosis of K562 cells by activating caspase apoptosis signaling pathway.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Umbilical Cord, Apoptosis, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

刘莹，宋宝全，魏艺萌，范会芳，余怡，董树旭，韩忠朝，马凤霞. 脐带间充质干细胞增强伊马替尼诱导慢性粒细胞白血病细胞的凋亡[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(25): 4032-4037.

Liu Ying, Song Bao-quan, Wei Yi-meng, Fan Hui-fang, Yu Yi, Dong Shu-xu, Han Zhong-chao, Ma Feng-xia. Umbilical cord mesenchymal stem cells enhance imatinib-induced apoptosis in chronic myeloid leukemia[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(25): 4032-4037.

图/表（结果） 2

2.1 脐带间充质干细胞的鉴定 胶原酶与胰酶联合消化法分离人脐带间充质干细胞，接种后2周左右可形成80%融合的单层贴壁梭形细胞，呈平行排列或旋涡状生长(图1A)；成脂诱导14 d后，油红O染色可见红色脂滴形成(图1B)；成骨诱导21 d后，经Von Kossa染色可见黑色钙盐沉积(图1C)；流式细胞仪检测人脐带间充质干细胞表面标志物显示HLA-ABC，CD44，CD73，CD90和CD105呈阳性表达，HLA-DR，CD11b，CD14，CD34和CD45呈阴性表达(图1D)。

2.2 人脐带间充质干细胞对K562细胞凋亡的影响 采用Annexin V-FITC/PI双标法检测各组细胞凋亡情况，结果表明人脐带间充质干细胞和伊马替尼联合应用与单用伊马替尼相比，K562细胞凋亡显著增加(P < 0.01)；单独使用人脐带间充质干细胞不能增加K562细胞凋亡(P > 0.05；图2)。

2.3 人脐带间充质干细胞联合伊马替尼对K562细胞凋亡相关蛋白及caspase凋亡信号通路相关蛋白表达的影响 为检测caspase凋亡信号通路在人脐带间充质干细胞对伊马替尼诱导的K562细胞凋亡的影响，Western blot检测各实验组中凋亡相关蛋白及caspase凋亡信号通路相关蛋白表达。与伊马替尼组相比，伊马替尼联合人脐带间充质干细胞组K562细胞中促凋亡蛋白Bax表达升高，抑凋亡蛋白Bcl-2表达降低。伊马替尼联合人脐带间充质干细胞组K562细胞中caspase凋亡信号通路相关蛋白的酶原形式，即非活化形式，caspase-9，caspase-3和PARP的表达明显低于伊马替尼组，酶原形式caspase-9可被上游信号通路分子，如细胞色素c，激活剪切为cleaved-caspase-9，cleaved-caspase-9又可将下游信号分子caspase-3剪切为具有酶活性的cleaved-caspase-3，进而将PARP剪切为cleaved-PARP^[10-13]。结果表明，与伊马替尼组相比，伊马替尼联合人脐带间充质干细胞组K562细胞中上述蛋白的剪切体形式cleaved-caspase-9、cleaved-caspase-3、cleaved-PRAP的表达明显增高(图3)。

2.4 caspase泛抑制剂Z-VAD-FMK逆转人脐带间充质干细胞联合伊马替尼所致的K562细胞凋亡的增强 为进一步检测caspase凋亡信号通路在人脐带间充质干细胞联合伊马替尼增强K562细胞凋亡中的作用机制，采用caspase泛抑制剂Z-VAD-FMK(30 μM)预处理各实验组4 h。结果发现，伊马替尼联合人脐带间充质干细胞组中K562细胞凋亡可被caspase泛抑制剂Z-VAD-FMK显著抑制(P < 0.01；图4)。

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引言

慢性粒细胞白血病是一种发生在多能造血干细胞水平的恶性克隆性疾病，占成人血液系统肿瘤的15%-20%，其中约有95%的慢性粒细胞白血病患者存在Ph染色体，即t(9；22)(q34；q21)形成，并表达BCR-ABL融合蛋白，该蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，可激活下游一系列促进细胞增殖的相关信号通路^[1-2]。酪氨酸激酶抑制剂作为针对BCR-ABL蛋白的分子靶向药物，在临床上取得了显著疗效，但随着酪氨酸激酶抑制剂在临床上的广泛应用，越来越多的患者对其敏感性降低^[3-4]，因此探索治疗慢性粒细胞白血病新策略十分必要。

间充质干细胞是一类中胚层来源的多能干细胞，具有高度自我更新能力和多向分化潜能，可体外培养扩增，并在特定培养条件分化为神经细胞、成骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞等^[5-6]。作者所在课题组已证明，人脐带间充质干细胞通过P38 MAPK抑制白血病细胞增殖，进一步研究发现，人脐带间充质干细胞通过分泌白细胞介素6激活白血病细胞内MEK/ERK信号通路，促进急性早幼粒白血病细胞向粒系分化成熟，和小剂量全反式维甲酸联合应用，可使该作用增强^[7-8]。而人脐带间充质干细胞是否影响伊马替尼诱导的慢性粒细胞白血病细胞的凋亡的相关研究未见报道。

为此，实验选取慢性粒细胞白血病细胞系K562作为研究对象，采用流式细胞仪检测人脐带间充质干细胞和/或伊马替尼对慢性粒细胞白血病细胞凋亡的影响，为了探讨潜在的作用机制，又用Western blot技术检测凋亡相关蛋白及caspase凋亡信号通路相关蛋白的表达情况。该研究能够为治疗慢性粒细胞白血病提供新的策略，对延长慢性粒细胞白血病患者生存期具有重要意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计 体外细胞学实验。

1.2 时间及地点 实验于2016年1至11月在中国医学科学院血液学研究所，实验血液学国家重点实验室完成。

1.3 材料 脐带均来源于健康足月新生儿剖宫产后，由天津市中心妇产医院提供，均与孕妇签署知情同意书，实验过程符合医学伦理学标准。慢性粒细胞白血病细胞株K562细胞购自中国医学科学院血液学研究所病理细胞库。

主要试剂和仪器：伊马替尼购自美国Sigma公司；DMEM/F 12、IMDM培养液、胎牛血清购自GIBCO公司；凋亡检测试剂盒购自BD公司；兔抗Bax、兔抗Bcl-2、鼠抗caspase9，兔抗cleaved-caspase9、兔抗caspase3/ cleaved-caspase3、兔抗PARP/cleaved-PARP购自Cell Signal Technology公司；caspase泛抑制剂Z-VAD-FMK购自selleck公司；WB-IP细胞裂解液购自碧云天公司；垂直版电泳仪购自北京六一仪器厂；-80 ℃冰箱购自Thermo Forma公司；恒温CO₂孵箱购自美国IR公司；倒置光学显微镜购自日本Nikon公司；流式细胞仪购自BD公司。

1.4 方法

1.4.1 人脐带间充质干细胞的分离培养 无菌环境下，取正常足月剖宫产新生儿脐带，用含有100 U/L青霉素/链霉素的D-Hank’s缓冲液反复冲洗脐带外表面、脐静脉和脐动脉，去除残余积血。将脐带剪成1.0-2.0 mm²大小的组织块，按胶原酶与胰酶联合消化法分离间充质干细胞^[9]。用DMEM/F12完全培养液(DMEM/F-12、体积分数为10%的胎牛血清、100 U/mL青霉素/链霉素、10 μg/L表皮生长因子、2 μg/L成纤维细胞生长因子)收集重悬的间充质干细胞，1×10⁶细胞数接种于75 cm²培养瓶中，3 d后换液，收集第2-5代细胞备用。

1.4.2 人脐带间充质干细胞多向分化能力鉴定 取第3代人脐带间充质干细胞，用成脂细胞诱导培养基(IMDM，体积分数为10%胎牛血清，1 μmol/L地塞米松，500 μmol/L IBMX，10 mg/L胰岛素，60 μmol/L吲哚美辛)和成骨细胞诱导培养基(IMDM、体积分数为10%胎牛血清、0.1 μmol/L地塞米松、0.2 mmol/L 2-磷酸抗坏血酸、10 mmoI/L β-磷酸甘油)分别诱导人脐带间充质干细胞向脂肪细胞及成骨细胞分化，油红O及Von Kossa染色后观察。

1.4.3 人脐带间充质干细胞免疫表型检测 以0.25%胰蛋白酶消化80%融合的人脐带间充质干细胞，1 200 r/min离心5 min，去上清，PBS洗2次。PBS重悬细胞，保证每管细胞数为5×10⁵，1 200 r/min离心5min，弃上清，每管剩余约100 μL PBS，打散细胞，分别加入CD44，CD73，CD90，CD105，HLA-ABC，CD11b，CD14，CD34，CD45，HLA-DR，设空白对照，4 ℃避光孵育30 min，加入适量PBS洗涤细胞2次，1 200 r/min离心5 min，去上清。加入400 μL 2%多聚甲醛将细胞吹打均匀，移至流式细胞仪检测。

1.4.4 K562细胞的培养 将复苏的K562细胞接种于75 cm²培养瓶中，DMEM/F-12完全培养液(DMEM/F-12、体积分数为10%的胎牛血清、100 U/mL 青霉素/链霉素)培养，24 h后换液，以1×10⁶/瓶进行传代培养。

1.4.5 建立K562细胞与人脐带间充质干细胞和/或伊马替尼共培养体系 将人脐带间充质干细胞接种于75 cm²培养瓶中，当人脐带间充质干细胞达到50%融合时，设立K562细胞对照组、人脐带间充质干细胞处理组、伊马替尼处理组，人脐带间充质干细胞与伊马替尼联合处理组，其中伊马替尼浓度为1 μmol/L，培养时间为60 h。采用caspase泛抑制剂Z-VAD-FMK(30 μmol/L)预处理各实验组4 h后，实验组设立为K562细胞对照组、伊马替尼处理组、Z-VAD-FMK预处理后的伊马替尼处理组，人脐带间充质干细胞与伊马替尼联合处理组，Z-VAD-FMK预处理后的人脐带间充质干细胞与伊马替尼联合处理组，其中伊马替尼浓度为1 μmol/L，培养时间为60 h。

1.4.6 流式细胞仪检测细胞凋亡 收集各组K562细胞， 1 200 r/min离心5 min，去上清。用PBS 1 200 r/min离心5 min洗涤，去上清。结合液重悬细胞，调整细胞浓度为1×10⁹ L^-¹。吸取300 μL细胞悬液于流式管中，按说明书加入5 μL Annexin V-FITC/PI，流式细胞仪检测。

1.4.7 Western blot检测 WB-IP细胞裂解液提取细胞总蛋白，采用BCA法检测各组蛋白浓度，取20 μg蛋白上样，以60 V × 30 min，110 V × 1 h为条件进行SDS-PAGE凝胶电泳，转膜条件为250 mA × 1 h转至PVDF膜，转膜结束后用5%脱脂牛奶封闭2 h，一抗抗体选择兔抗β-actin、兔抗Bax、兔抗Bcl-2、鼠抗caspase-9、兔抗cleaved-caspase-9、

兔抗caspase-3/cleaved-caspase-3、兔抗PARP/cleaved- PARP单克隆抗体孵育，水平摇床振动下4 ℃过夜。PBST冲洗PVDF膜3次，加入过氧化物酶标记的二抗抗体孵育1.5 h。PBST冲洗PVDF膜3次，曝光。

1.5 主要观察指标 ①人脐带间充质干细胞形态、成脂成骨能力及其免疫表型的表达情况；②细胞凋亡率；③Bax、Bcl-2、caspase-9/cleaved-caspase-9、caspase-3/ cleaved- caspase-3、PARP/cleaved-PARP蛋白的表达。

1.6 统计学分析 数据采用x(_)±s表示，使用GraphPad 5.0软件进行分析。组间比较采用单因素方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

讨论

间充质干细胞广泛存在于全身多种组织中，包括脐带、脐血、脂肪等^[14]。与其他成体来源的间充质干细胞相比，人脐带间充质干细胞是介于胚胎干细胞和成人干细胞之间的干细胞，因此其增殖及分化能力明显高于成人干细胞^[15-16]。除此之外人脐带间充质干细胞还具有以下优势：①其来源广泛，取材简单方便，也不会因采集造成机体损伤，对供者没有影响；②脐带属于出生后所废弃的器官，不存在道德伦理争议。因此人脐带间充质干细胞作为具有巨大临床应用前景的干细胞已经受到了广泛关注^[17-18]。

间充质干细胞作为骨髓微环境的重要组成的部分，与慢性粒细胞白血病的发生发展关系密切，有报道指出，慢性粒细胞白血病患者骨髓间充质干细胞，改变了原有的生物学特征，促进慢性粒细胞白血病的发生发展^[19-21]。而随后的研究发现，正常人骨髓间充质干细胞可通过刺激慢性粒细胞白血病细胞分泌干扰素γ促进肿瘤细胞凋亡^[22]。正常人脂肪来源的间充质干细胞分泌的DKK-1抑制慢性粒细胞白血病细胞K562的WNT信号，从而抑制细胞增殖^[23]，由此可见，不同细胞状态，不同组织来源的间充质干细胞的生物学特性对慢性粒细胞白血病细胞的影响具有差异性，而大多数实验证实正常人来源的间充质干细胞对慢性粒细胞白血病细胞表现抑制增殖的作用^[24]，为研究抗慢性粒细胞白血病的生物疗法提供了思路。慢性粒细胞白血病细胞表达的BCR-ABL蛋白可激活Ras/MAPK、JAK/STAT5、PI3K/ATK等多种信号通路，P13K/Akt信号通路的激活则可影响多个与细胞增殖凋亡相关的信号通路，其中caspase凋亡信号通路受抑是肿瘤细胞克隆性增殖的重要机制^[25-26]。与伊马替尼联合用药治疗慢性粒细胞白血病的研究表明，联合用药可通过抑制BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶活性，激活casepase信号通路促进白血病细胞凋亡来实现^[27-28]。

Casspase凋亡信号通路可由凋亡相关蛋白活化，促凋亡蛋白Bax可作用于通透性转移孔的相关蛋白，使通透性转移孔的开放，而抑凋亡蛋白Bcl-2的作用则相反^[10-11]。通透性转移孔的开放可使线粒体发生肿胀膜断裂而引起细胞色素c自线粒体释放，使caspase-9被活化，其下游凋亡执行因子casspase-3随即被激活，活化的caspase-3将PARP切割为cleaved-PARP^[12-13]。PARP是DNA修复酶，PARP的剪切体形式cleaved-PARP是细胞凋亡的有力证明^[29-30]。

为了验证人脐带间充质干细胞单用或联合伊马替尼对慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞的影响，采用流式细胞仪检测结果发现，单用人脐带间充质干细胞不能增加K562凋亡，但人脐带间充质干细胞与伊马替尼联合应用较单用伊马替尼相比却可以显著增加K562细胞的凋亡。Western blot检测结果提示，人脐带间充质干细胞与伊马替尼联合应用较单用伊马替尼相比，K562细胞中Bax表达升高，Bcl-2表达降低。同时，酶原形式caspase-9，caspase-3和PARP 表达降低，而caspase相关蛋白的活化形式cleaved-caspase-9，cleaved-caspase-3以及PARP的切割产物cleaved-PARP表达升高，提示caspase凋亡信号通路被激活。随后，为进一步探讨caspase凋亡信号通路的作用，采用caspase泛抑制剂Z-VAD-FMK预处理人脐带间充质干细胞联合伊马替尼处理组，结果表明，该组中K562细胞的凋亡被显著抑制。

综上所述，人脐带间充质干细胞联合伊马替尼较单用伊马替尼相比，可以显著增加K562细胞的凋亡，促凋亡作用是通过激活caspase凋亡信号通路实现的。实验为人脐带间充质干细胞联合伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病提供理论基础。有趣的是，单用人脐带间充质干细胞则对K562细胞的凋亡无显著影响。庞一琳等^[24]指出间充质干细胞对肿瘤细胞的作用出现差异，与受体细胞内信号通路活化情况和代谢状态有关。实验中，单用人脐带间充质干细胞对K562细胞的凋亡无显著影响可能是由于K562细胞在应用伊马替尼与没有应用伊马替尼两种条件下，细胞内活化的信号通路的状态不同，因而导致了人脐带间充质干细胞发挥生物学功能出现差异，但其具体的作用机制有待进一步阐明。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

脐带间充质干细胞增强伊马替尼诱导慢性粒细胞白血病细胞的凋亡

Umbilical cord mesenchymal stem cells enhance imatinib-induced apoptosis in chronic myeloid leukemia

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