载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉治疗长骨开放性骨折带菌性伤口感染模型研究

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.14.006

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (14): 2163-2169.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.14.006

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载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉治疗长骨开放性骨折带菌性伤口感染模型研究

王勇，万永鲜，张喜海，叶俊武，卓乃强

西南医科大学附属医院骨与关节外科，四川省泸州市 646000

收稿日期:2016-12-22 出版日期:2017-05-18 发布日期:2017-06-10
通讯作者: 卓乃强，教授，西南医科大学附属医院骨与关节外科，四川省泸州市 646000
作者简介:王勇，男，1988年生，四川省达州市人，汉族，2016年西南医科大学毕业，硕士，医师，主要从事骨与关节创伤的研究。
基金资助:
泸州市科技局项目(2011-S-39(3/6))

Titanium intramedullary nail coated with vancomycin-hydroxyapatite in a model of open long bone fracture with wound infection

Wang Yong, Wan Yong-xian, Zhang Xi-hai, Ye Jun-wu, Zhuo Nai-qiang

Department of Bone and Joint Surgery, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China

Received:2016-12-22 Online:2017-05-18 Published:2017-06-10
Contact: Zhuo Nai-qiang, Professor, Department of Bone and Joint Surgery, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
About author:Wang Yong, Master, Physician, Department of Bone and Joint Surgery, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
Supported by:
the Project of Luzhou Science and Technology Bureau, No. 2011-S-39(3/6)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
抗生素涂层：是近年来为了实现抗生素局部应用而出现的一种将抗生素附着在内固定表面使其在一定时间内具有一定浓度抗生素的工艺。临床应用中抗生素涂层不能破坏抗生素的理化性质，需保持抗生素活性，同时又不能损伤内固定使其强度和刚度降低。
载体(vector)：能载带微量物质共同参与某种化学或物理过程的常量物质。在气态物质的分离过程中也称为载气。放射化学研究中核衰变和核反应过程生成的元素的量通常极少，为10-8-10-12 g，这些物质即使在溶液中可以生成某些难溶化合物，但由于数量少而不能形成独立相，它可能吸附于器壁或其他颗粒的表面上而丢失，因此不能用普通沉淀的方法进行分离。为了克服这些困难，可引入载体，形成共沉淀而进行分离，被称为“分子运输车”。

背景：胫骨作为人体开放性骨折的好发部位，髓内固定已成为治疗的首选，但其术后感染的风险较高且处理较为棘手，从而限制了内固定的使用。
目的：探讨载万古霉素-羟基磷灰石涂层钛髓内钉对兔股骨开放性骨折带菌伤口模型感染的治疗作用。
方法：运用仿生溶液生长法，制备3种不同抗生素质量浓度的载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉，并在体外进行抑菌实验。取健康雄性新西南大白兔40只，制作股骨中段开放性骨折细菌污染模型，根据植入髓内钉不同分为普通髓内钉组(n=10)以及低、中、高3种不同浓度载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉组(n=10)。动态观察动物伤口外观，监测实验动物的体质量、肛温、静脉血中白细胞、C-反应蛋白含量，定期对骨折周围软组织行病理学检查及伤肢X射线片检查。
结果与结论：①实验制备的载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉在体外具有明显的抑菌性能；②在造模后第3天普通髓内钉组肛温显著高于万古霉素-羟基磷灰石组(P < 0.05)；③低、中、高浓度万古霉素-羟基磷灰石组兔造模后第3，7，14，28天静脉血中白细胞、C-反应蛋白显著低于普通髓内钉组(P < 0.05)；④造模后骨折周围组织病理学苏木精-伊红染色显示载万古霉素-羟基磷灰石涂层组在各时间点其炎症反应程度明显低于普通髓内钉组；⑤伤肢X射线显示普通髓内钉组骨痂生长缓慢伴死骨形成，载万古霉素-羟基磷灰石涂层组骨痂生长明显好于同期普通髓内钉组；⑥结果表明，载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉在治疗动物开放性股骨骨折细菌污染模型时能有效降低术后感染的发生。

ORCID: 0000-0002-3122-5929(王勇)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 缓释材料, 开放性骨折, 万古霉素, 羟基磷灰石, 抗生素涂层, 抗生素载体, 缓释系统

Abstract:

BACKGROUND: Tibia open fracture is a common disease, and intramedullary fixation has become the first choice, but the high risk of postoperative infection limits its clinical application.
OBJECTIVE: To investigate the early prevention effect of vancomycin-hydroxyapatite (VCM-HA) coated titanium intramedullary nail in a rabbit model of open femoral fracture combined with wound infection.
METHODS: Titanium intramedullary nails coated with three different concentrations of VCM-HA were prepared using biomimetic deposition, and subsequently in vitro bacteriostasis experiment was performed. Forty healthy male New Zealand white rabbits were selected and the model of mid-femur open fracture with wound infection was prepared. The rabbit models were then divided into ordinary intramedullary nail, low-, middle- and high-concentration VCM-HA coated intramedullary nail groups (n=10 per group). The wound appearance of the animals was dynamically observed. The body mass, anal temperature, white blood cells and C-reactive protein contents in the venous blood were monitored. The pathological examination of the soft tissue around the fracture and injured limb X-ray were conducted regularly.
RESULTS AND CONCLUSION: The prepared VCM-HA coated titanium intramedullary nail exerted obvious antibacterial effects in vitro. The anal temperature in the ordinary nail group was significantly higher than that in the other three groups at 3 days after modeling (P < 0.05). The white blood cells and C-reactive protein contents in the venous blood in the VCM-HA groups were significantly lower than those in the ordinary nail group at 3, 7, 14 and 28 days after modeling (P < 0.05). The hematoxylin-eosin staining of the peripheral tissues displayed the inflammatory response in the VCM-HA groups was milder than that in the ordinary nail group at each time point after modeling. The injured limb X-ray displayed that the callus grew slowly accompanied with sequestration in the ordinary nail group, while the callus growth in the VCM-HA groups was significantly better than that in the ordinary nail group. To conclude, the VCM-HA coated intramedullary nail can effectively reduce postoperative infection in an animal model of open femoral fracture combined with wound infection.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Bone Nails, Hydroxyapatites, Vancomycin, Infection, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

王勇，万永鲜，张喜海，叶俊武，卓乃强. 载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉治疗长骨开放性骨折带菌性伤口感染模型研究[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(14): 2163-2169.

Wang Yong, Wan Yong-xian, Zhang Xi-hai, Ye Jun-wu, Zhuo Nai-qiang. Titanium intramedullary nail coated with vancomycin-hydroxyapatite in a model of open long bone fracture with wound infection[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(14): 2163-2169.

图/表（结果） 9

2.1 实验动物数量分析实验选用新西兰大白兔40只，分为4组，实验过程中无脱失，全部进入结果分析。

2.2 载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉体外抑菌实验将实验制备的髓内钉与普通髓内钉插入细菌培养皿中， 24 h后测量抑菌圈大小(图2)。其中普通髓内钉周围24 h内无抑菌圈的产生，低浓度组抑菌圈直径为12 mm，中浓度组抑菌圈直径为10 mm，高浓度组抑菌圈直径为13 mm。由此表明，实验所制备的载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉与普通髓内钉相比具有明显的抑菌性能，而3种不同抗生素浓度之间的体外抑菌性能无明显差异。

2.3 载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉对实验家兔造模后体质量的影响造模后28 d内所有实验兔体质量较术前有所增加，但普通髓内钉组及低、中、高浓度抗生素涂层组在造模后第1，3，7，14，28天内各时间点上4组间体质量差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1，图3。

2.4 载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉对实验家兔造模后肛温的影响普通髓内钉组及低、中、高浓度抗生素涂层组家兔造模后第1天肛温开始升高，其中造模后第3天4组动物肛温达到最高，且普通髓内钉组肛温升高比低、中、高、浓度组明显，差异有显著性意义(P < 0.05)。而后体温开始降低，其余各个时间点上普通髓内钉组肛温较低、中、高浓度组高，但其组间差异无显著性意义(P > 0.05)，见表2，图4)。

2.5 载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉对实验家兔造模后白细胞的影响使用普通髓内钉固定的实验动物造模后第1，3，7，14，28天其体内白细胞计数均升高，低、中、高浓度的载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉固定组兔于造模后第1天内升高，第3，7，14，28天后逐渐降低。其中第1天普通髓内钉组和低、中、高浓度抗生素涂层组白细胞升高)其差异无显著性意义(P > 0.05)，造模后3，7，14，28 d时间点低、中、高浓度抗生素涂层组家兔白细胞计数明显低于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)。说明载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉在开放性骨折治疗早期能有效降低血液中白细胞计数，有利于早期控制炎症的发生(图5)。

2.6 载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉对实验家兔造模后C-反应蛋白的影响普通髓内钉固定组造模后第3，7，14，28天静脉血中C-反应蛋白含量大于10 mg/L的家兔数量明显高于低、中、高不同浓度抗生素涂层组，造模后第1天兔静脉血中C-反应蛋白含量大于10 mg/L的家兔数量4组间无明显区别。而低、中、高不同浓度抗生素涂层组在造模后第1，3，7，14，28天其兔静脉血中C-反应蛋白含量大于10 mg/L的家兔数量无明显差异。见表3。

2.7 骨折周围软组织病理学检查结果普通髓内钉组感染兔于第1周病理检查可见局部大量纤维组织渗出、淋巴细胞及中性粒细胞浸润、血管壁充血扩张明显。第2周时可见局部坏死，组织结构轮廓消失。第4周时可见巨噬细胞浸润，局部炎性反应性增生，呈慢性炎症表现。第8周可见局部炎性增生，纤维瘢痕。而载万古霉素-羟基磷灰石涂层组在各个时间点与普通髓内钉组相比，可见少量中性粒细胞、淋巴细胞浸润，周围组织结构清晰，未见明显坏死及脓腔等形成。表明载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉组骨折周围软组织早期炎症反应明显低于普通髓内钉组。见图6。

2.8 普通髓内钉组与载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉组造模后伤肢X射线片检查造模后第1周股骨X射线片可见普通髓内钉组骨折断端稳定，周围软组织影，肿胀明显，骨折线清晰，未见明显骨痂生长；载万古霉素-羟基磷灰石涂层组可见骨折对位对线良好，周围软组织肿胀不明显，骨折线清晰，周围未见明显骨痂。造模后第2周可见普通髓内钉组骨折线清晰，周围可见团状组织显影，骨折周围未见明显骨痂生长；载万古霉素-羟基磷灰石涂层组骨折线稍模糊，局部可见骨痂生长。造模后第4周可见普通髓内钉组骨折线稍模糊，而骨痂生长缓慢；载万古霉素-羟基磷灰石涂层组骨折线模糊，骨痂生长明显好于普通髓内钉组。造模后第8周X射线片可见普通髓内钉组骨折线模糊，可见少量骨痂生长，周围组织团块影明显，而载万古霉素-羟基磷灰石涂层组骨折线消失，周围见大量骨痂生成，骨折骨性愈合。见图7。

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引言

开放性骨折已成为现代创伤骨科常见疾病之一，每年约11.5/100 000人的发病率随着工业、交通的高速发展而逐年增加^[1]。开放性骨折患者即使早期彻底清创一期使用内固定治疗，其发生感染的风险较闭合性骨折而言仍然较高^[2]。据美国创伤中心数据显示，闭合性骨折切开复位内固定后发生内固定植入物感染发生率为0.5%-2.5%，而开放性骨折患者一期或二期植入内固定后发生内置物感染率可高达30%^[3]。

目前随着抗生素的不断发展，人类大多数感染性疾病得到有效控制，但对于骨科内置物感染而言，抗菌药物治疗的成功率很低，这常常与其特有的生理与解剖特点有关^[4-5]。近年来，随着细菌生物膜概念的提出^[6]，人们对骨科内置物感染又有了新的认识。由于骨与关节感染病灶周围血供较差，常常伴有瘢痕及死骨形成，即使在全身静脉使用抗生素的情况下，病灶周围和髓腔内很难达到有效的抑菌和杀菌浓度^[7-8]。而且长期静脉使用抗生素可能造成体内菌群失调、肝肾损害以及耐药性的产生。所以针对以上难题越来越多的学者探讨局部使用抗生素的可能性。

局部抗生素使用是目前创伤骨科预防和治疗骨与关节感染的一种非常有效的方式^[9]，不仅可以较快达到有效的抑菌浓度，同时全身毒性反应低，可以避免长时间静脉使用抗生素而导致耐药菌株的产生。Darouice教授于1998年首次提出抗生素涂层理论，并通过动物实验验证了抗生素涂层内固定物在治疗内固定物感染时具有较好的抗感染性能(将感染率从62%降到9%)，从此大量学者用不同抗生素及相应抗生素载体进行相关研究并取得了较好的效果。

万古霉素作为一种氨基糖肽类抗生素，通过与细菌细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细菌细胞壁的合成从而达到快速杀菌作用。由于近来越来越多的MRSA、MRSE出现，万古霉素因其较强的抗菌能力并且较少出现交叉耐药而广泛运用于临床。20世纪70年代，部分学者着手研究生物陶瓷，初期运用于口腔医学及人工关节领域。羟基磷灰石作为生物陶瓷的一种，由于其良好的生物相容性、骨支撑作用、骨诱导和成骨能力而逐渐被用于骨科修复材料。为此，实验选择用万古霉素以羟基磷灰石为载体制备载万古霉素-羟基磷灰石涂层抗感染钛髓内钉，通过制作兔股骨开放性骨折金黄色葡萄球菌污染模型，分别植入普通髓内钉以及含有不同浓度万古霉素的载万古霉素-羟基磷灰石涂层抗感染钛髓内钉，比较其在预防开放性骨折造模后发生感染方面是否存在差异，为该涂层髓内钉以后运用于临床提供实验依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计动物实验，对照研究。

1.2 时间及地点于2015年6月至2016年2月在西南医科大学中心实验室及医学基础研究中心完成。

1.3 材料 6月龄健康雄性新西兰大白兔40只，体质量(3.23±0.13) kg，由西南医科大学动物房提供。金黄色葡萄球菌(ATCC 25923标准菌株)，由西南医科大学微生物教研室提供。钛制弹性髓内钉(3.0 mm)，常州华森医疗器械有限公司，江苏常州。万古霉素(VCM)(VIANEXS.A.(PLANT)，希腊)及相关实验试剂。

1.4 实验方法

1.4.1 金黄色葡萄球菌的培养及菌液配置将教研室提供的金黄色葡萄球菌(ATCC 25923标准菌株)经过复苏、活化、培养。制备目标菌液1×10⁷ CFU/mL备用。

1.4.2 载万古霉素-羟基磷灰石钛制髓内钉制备^[10] 将所备实验兔股骨行常规X射线检查，测量兔股骨髓腔大小，计算实验兔股骨髓腔直径平均值，根据所测结果确定实验用弹性髓内钉直径约为3.0 mm。

SBF溶液配制：将NaCl 7.996 g、NaHCO₃ 0.350 g、KCl 0.224 g、K₂HPO₄·3H₂O 0.228 g、MgCl₂6H₂O 0.305 g、CaCl₂ 0.278 g、Na₂SO₄ 0.071 g溶于800 mL蒸馏水中，用三羟甲基氨基甲烷和0.1 mol/L HCl缓冲pH=7.40，T= 37 ℃，定容至1 000 mL。SBF溶液与人体血浆成分相似，又称仿生溶液。

1.5SBF配制：即在SBF溶液离子浓度基础上各离子浓度乘以1.5，即得到1.5SBF，相当于人体血浆成分的过饱和溶液。

髓内钉表面金属活化处理：将钛制弹性髓内钉表面氧化层去除后于双蒸水、丙酮、体积分数70%乙醇、超纯水中分别超声清洗15 min，取出烘干；放入盛有1∶1(体积比)的18% HCl和48% H₂SO₄混合液中，经酸处理30 min后，再放入60 ℃ 6 mol/L NaOH溶液中处理24 h，取出后用双蒸水冲洗，40 ℃下烘干；放入实验高温电炉控制器中进行加热处理(600 ℃，1 h)。

仿生溶液生长法制备载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉：将处理后的髓内钉放入盛有SBF溶液的玻璃皿(12 cm)中，于37 ℃恒温摇床中缓慢摇动。2 d后取出样品，双蒸水冲洗、自然风干。而后在盛有1.5 SBF溶液的容器中，分别按600，800，1 000 mg/L剂量加入万古霉素，将上述髓内钉分别放入其中，继续于37 ℃缓慢震荡，每2 d更换1次1.5 SBF溶液和万古霉素，连续放置7 d。取出自然风干后得到实验用载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉，环氧乙烷消毒备用(图1)。

1.4.3 实验用载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉体外抑菌性能检测将制备成功的载万古霉素(VCM)-羟基磷灰石(HA)涂层髓内钉(低、中、高不同浓度)以及普通髓内钉经环氧乙烷消毒后，分别插入涂有1.5×10⁷ CFU/mL金黄色葡萄球菌的LB固体培养基中，37 ℃过夜培养24 h后，测量其抑菌圈的大小。

1.4.4 动物模型建立将雄性新西南大白兔40只适应性喂养2周。按照随机排列表法分为4组：低、中、高3种浓度载万古霉素羟基磷灰石涂层髓内钉组及普通髓内钉组。

将动物麻醉后随机选取单侧股骨区备皮，消毒铺巾后于家兔股骨中段外侧切口，分离暴露股骨中段，用线锯从股骨中段处离断(注意保护骨折周围骨膜及软组织)制作股骨开放性骨折模型。而后于股骨大转子外上方处做一长约1 cm手术切口，模拟临床股骨大转子进针点处开口，分别植入普通髓内钉、低、中、高浓度的载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉固定骨折。而后大量生理盐水冲洗创面，缝合伤口后于骨折端留置针头注入1×10⁷ CFU/mL菌液0.1 mL，股骨开放性骨折带菌伤口模型建立成功，造模后4组均不静脉使用抗生素，伤口敷料覆盖包扎。

1.5 主要观察指标 ①造模后每天观察家兔伤口外观，若有分泌物则行分泌物培养及细菌计数；②造模后第1，3，7，14，28天测量家兔肛温及体质量；③采集家兔耳缘静脉血，行血常规检查，记录白细胞、C-反应蛋白；④造模后后1，2，4，8周分别取骨折周围软组织行病理学切片苏木精-伊红染色观察局部炎症情况；⑤行伤肢X射线片检查观察骨折愈合情况。

1.6 统计学分析应用SPSS 19.0统计软件包对数据进行统计分析。数据均以x(_)±s表示，首先对4组实验数据进行方差齐性检验，检验完毕后多组比较采用单因素方差分析，组间比较采取LOSD-t 检验进行组间两两比较，P < 0.05则差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

胫骨作为开放性骨折最好发的部位，其特殊的解剖特点决定了软组织修复的难度，对于一期或二期内固定而言，特别是钢板系统对软组织要求较高，术后发生感染、内固定失败的概率也更大。髓内钉固定已成为长骨干骨折首选内固定方法^[11-12]。但是对于开放性骨干骨折，由于受伤时深部感染的潜在风险，术后一旦出现髓内钉术后感染并发症，这将会给医生治疗带来巨大的困难，所以一期运用髓内钉治疗开放性骨折仍然存在争议^[13-14]。

近年来随着抗生素局部应用的发展，早期针对开放性骨折或内固定物感染常见细菌而局部使用相应敏感抗生素也许能预防开放性骨折术后感染及慢性骨髓炎的发生。Joyce教授等^[15]近期对开放性骨折局部使用抗生素在预防感染率方面进行Meta分析认为，开放性骨折患者运用髓内钉治疗时局部使用抗生素能有效降低其术后感染的发生。

3.1 开放性骨折和内置物感染常见细菌开放性骨折及内置物感染近来呈现出逐渐增多的趋势，骨科创伤和术后感染的致病菌构成及耐药性也发生着变化^[16-17]。Robin Otchwemah教授^[18]在研究德国四家创伤骨科中心的开放性骨折患者病原菌时发现，凝固酶阴性的葡萄球菌是最常见的感染病原体。

国内学者近年来针对中国骨科感染细菌谱的变化以及细菌耐药性的产生这一问题而做了大量研究。张春等^[19]对700例股骨骨折内固定术后患者研究发现，医院感染患者中分离出革兰阳性球菌约占74.3%，革兰阴性菌约20%，真菌约5.7%。王彤等^[20]研究中发现，伤口感染分泌物中培养分离细菌革兰阳性菌占52.2%，革兰阴性菌占46.1%。其中革兰阳性菌中主要为金黄色葡萄球菌，革兰阴性菌主要包括铜绿假单胞菌、鲍曼溶血不动杆菌、阴沟肠杆菌。在其所进行的细菌耐药性检测中金黄色葡萄球菌对万古霉素的敏感性达到100%。因此，本实验根据中国开放性骨折细菌污染的统计学调查结果选用金黄色葡萄球菌作为实验菌，模拟临床开放性骨折的感染特点，为后期临床过渡提供了有力支持。

3.2 抗生素的局部使用在骨与关节感染的传统治疗方案中，全身性使用抗生素已成为大多数学者所达成的共识^[21]。但是对于肌肉骨骼的慢性感染，由于局部炎性反应重，瘢痕组织增生，局部血供较差，全身使用抗生素在局部感染病灶中难以达到有效杀菌浓度，同时也会导致细菌耐药、菌群失调、全身毒性反应的并发症^[22]。因此，越来越多的学者针对全身性使用抗生素的弊端而致力于研究一种新型抗生素给药方式。

抗生素的局部使用不仅能在局部提供较高的有效抑菌或杀菌的抗生素浓度，同时也能避免其全身应用的不良反应^[23]。万古霉素属于多肽类抗生素，其对革兰阳性菌具有强大的杀菌作用，尤其是对MRSA和MRSE。其机制主要是阻断细菌细胞壁的合成，在生物膜形成早期起到阻碍生物膜形成的作用。此外，由于万古霉素在体内90%以上由肾排泄，全身长期、大剂量使用能造成肾功能损害。而大量临床及动物实验证明，由于万古霉素只是局部高浓度，其涂层内固定物植入体内后血清抗生素水平不足以引起全身毒性反应。Mounasamy^[24]报告，在1例跟骨骨髓炎合并因万古霉素静脉使用而导致的急性肾损害患者，在局部使用万古霉素骨水泥串珠治疗后也未出现不良反应。

3.3 抗生素载体羟基磷灰石是目前临床应用较为广泛的生物活性陶瓷，其化学结构与人体骨骼和牙齿的成分较为相似，其良好的生物相容性、成骨诱导能力和机械稳定性使其具备成为骨科修复和填充材料的潜力。实验通过仿生溶液生长法模仿自然界磷灰石的矿化机制制备羟基磷灰石涂层^[25]，由于其主要是在与人体体液成分基本相同的人体仿生溶液(SBF溶液)中自然生长，避免了与其他化学物质混合接触，没有明显放热反应而不影响抗生素的理化结构，与其他载体传统的制备方法具有明显的优势。

机体感染、抗生素作用及载体的涂层工艺是一个非常复杂的过程，在针对开放性骨折早清创后一期植入内固定存在感染的风险这一问题时，万古霉素-羟基磷灰石涂层在早期呈现出爆发性释放效应，短时间内能达到有效抑菌浓度，对早期感染的预防具有一定的意义。在本实验中也证实了载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉在治疗开放性骨折时对于术后感染具有预防作用。但在治疗慢性骨髓炎时，对局部抗生素的浓度及持续时间具有较高要求，因此有学者尝试将抗生素修饰技术与局部降解材料整合以提高局部的抗生素浓度及延长其释放时间^[26]。Jensen等^[27]将纳米羟基磷灰石和PDLLA按1:1混合制备内固定涂层，在动物实验中证实了PDLLA/nHA复合材料能有效提高其骨整合性。

因此，针对抗生素作用的特点以及对载体缓释的要求，探索一种能提高抗生素的抗感染效率，使其释放更加符合临床感染治疗规律的新型抗生素修饰材料及复合型控释载体将成为今后的研究方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

载万古霉素-羟基磷灰石涂层髓内钉治疗长骨开放性骨折带菌性伤口感染模型研究

Titanium intramedullary nail coated with vancomycin-hydroxyapatite in a model of open long bone fracture with wound infection

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