人羊膜间充质干细胞治疗急性肺损伤的研究与进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.13.026

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (13): 2127-2132.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.13.026

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人羊膜间充质干细胞治疗急性肺损伤的研究与进展

唐明美，赵建军，曹志敏，文强，何月娟，陈玲

遵义医学院附属医院呼吸二科，贵州省遵义市 563003

修回日期:2017-02-12 出版日期:2017-05-08 发布日期:2017-06-09
通讯作者: 陈玲，教授/主任医师，硕士生导师，遵义医学院附属医院呼吸二科，贵州省遵义市 563003
作者简介:唐明美，女，1990年生，遵义医学院附属医院在读硕士，主要从事肺部感染与肺结核的基础与临床研究。
基金资助:
贵州省科技计划课题(黔科合SY字[2015]3050)：急性肺损伤病人肺保护的临床研究

A review of human amniotic mesenchymal stem cells in the treatment of acute lung injury

Tang Ming-mei, Zhao Jian-jun, Cao Zhi-min, Wen Qiang, He Yue-juan, Chen Ling

Second Department of Respiratory Medicine, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China

Revised:2017-02-12 Online:2017-05-08 Published:2017-06-09
Contact: Chen Ling, Professor, Chief physician, Master’s supervisor, Second Department of Respiratory Medicine, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China
About author:Tang Ming-mei, Studying for master’s degree, Second Department of Respiratory Medicine, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China
Supported by:
the Scientific Research Plan Project of Guizhou Province, No. [2015]3050

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
人羊膜间充质干细胞：来源于胎盘羊膜组织的间质层，人类羊膜位于胎膜的最内层，在孕妇生产时被娩出，为分娩后的废弃物，对其加以利用不会给产妇和新生儿带来丝毫的不利影响，符合伦理学要求的原则，可通过无创性操作获得大量的标本。所以，人羊膜间充质干细胞除了与时下广泛研究的骨髓间充质干细胞一样具有低免疫原性、多向分化潜能、免疫调节、造血支持等特性外，还具有来源广泛、取材方便、细胞增殖能力强等优势，避免了胚胎干细胞应用的伦理学争议，为治疗包括急性肺损伤等多种疾病提供了新思路和新方向。

摘要
背景：近年来随着对干细胞功能特性不断深入的研究，干细胞已成为多种疾病治疗研究的热点领域。
目的：综述人羊膜间充质干细胞移植治疗急性肺损伤的研究进展。
方法：应用计算机检索2000年1月至2017年1月CNKI和PubMed数据库相关文章，中文关键词为“人羊膜间充质干细胞，急性肺损伤”，英文关键词为“mesenchymal stem cells，acute lung injury”。
结果与结论：作为成体干细胞的重要成员，人羊膜间充质干细胞不仅具有多数其他干细胞所具备的优势和特性，还有来源广泛、操作无创且不违背伦理学等独特优点。人羊膜间充质干细胞可因炎症反应的驱动而归巢至受损组织，被促炎因子激活而旁分泌多种细胞因子，抑制中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞的迁移及树突状细胞的成熟，减少NK细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖活化，上调抗炎因子和下调促炎因子的表达，还可通过抗氧化和抗细胞凋亡作用减轻肺泡炎性损伤；还可辅助修复或归巢致损伤部位定向分化并替代凋亡、坏死的细胞，为急性肺损伤的治疗提供了新思路。但急性肺损伤的致病因素众多且其病理生理过程十分复杂，人羊膜间充质干细胞移植治疗急性肺损伤仍有许多不足之处亟待解决。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-2999-9255(陈玲)

关键词: 干细胞, 移植, 人羊膜间充质干细胞, 急性肺损伤, 细胞因子, 综述

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, with the in-depth research on the characteristics and functions of stem cells, stem cell research has become a hot research targeting the treatment of a variety of diseases.
OBJECTIVE: To summarize the research progress of human amniotic mesenchymal stem cells in the treatment of acute lung injury.
METHODS: The PubMed and CNKI databases were searched by computer for relevant literatures published from January 2000 to January 2017. The key words were “mesenchymal stem cells, acute lung injury” in Chinese and English, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: As an important member of adult stem cells, human amniotic mesenchymal stem cells not only have the advantages and characteristics of most other stem cells, but also have unique advantages, such as these cells can be extracted from a vast of sources, require only non-invasive operations, and involve no violation of ethics. Human amniotic mesenchymal stem cells can be driven by inflammation reaction and homing to the damaged tissue, and be activated by inflammatory factors to secrete a variety of cytokines in a paracrine fashion, which inhibit neutrophils, macrophages and other immune cell migration and inhibit dendritic cell maturity, and reduce the proliferation of NK cells, B lymphocytes and T lymphocytes, and up-regulate anti-inflammatory cytokines and down-regulate proinflammatory cytokines, and alleviate alveolar inflammatory injury through anti-oxidation and anti-apoptotic processes. Human amniotic mesenchymal stem cells can also assist in the repair or homing to the damaged tissue to directionally differentiate to replace the apoptotic and necrotic cells. All of these characteristics of human amniotic mesenchymal stem cells provide new insight into the treatment of acute lung injury. As acute lung injury is caused by many pathogenic factors and its pathophysiological process is very complicated, human amniotic mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of acute lung injury has many issues to be resolved.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Stem Cells, Amnion, Mesenchymal Stem Cell Transplantation, Acute Lung Injury, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

唐明美，赵建军，曹志敏，文强，何月娟，陈玲. 人羊膜间充质干细胞治疗急性肺损伤的研究与进展[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(13): 2127-2132.

Tang Ming-mei, Zhao Jian-jun, Cao Zhi-min, Wen Qiang, He Yue-juan, Chen Ling. A review of human amniotic mesenchymal stem cells in the treatment of acute lung injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(13): 2127-2132.

图/表（结果） 1

2.1 hAMSCs的低免疫原性 hAMSCs弱表达HLA-A、B、C，不表达免疫因子HLA-DR、CD14、β2-微球蛋白等，不表达造血细胞特异性抗原CD45、CD14、CD11c和CD34，同时也不表达共刺激分子 CD40L、CD80、CD83、CD86等^[10^，^18-19]，表明hAMSCs和其他干细胞一样具有低免疫原性，而且具有比骨髓间充质干细胞更低的免疫原性等优势^[20]。方宁等^[21]在大鼠侧脑室注射hAMSCs，未使用免疫抑制剂的情况下在脑和脊髓组织中见hAMSCs存活。强勇等^[22]用hAMSCs移植治疗犬体外循环再灌注肺损伤模型中亦未出现强烈的免疫排斥反应。周洪龙等^[23]将hAMSCs移植入SD大鼠体内，在未使用免疫抑制剂的情况下细胞存活至少28 d，说明hAMSCs具备良好的免疫耐受能力。李佳丽^[24]通过动物实验证明hAMSCs可通过削弱NK细胞活性、抑制CD14⁺单核细胞功能来降低移植物抗宿主反应。另有研究发现hAMSCs 可抑制T淋巴细胞增殖，异种和同种异体之间羊膜组织移植治疗烧伤、角膜重建等均可避免免疫排斥反应的发生^[25-26]。张新等^[27]筛选33例初发1型糖尿病患者随机分为对照组和治疗组，对照组接受常规治疗，治疗组接受hAMSCs移植联合常规治疗，分别在治疗12，24个月后监测各指标，发现hAMSCs移植治疗1型糖尿病安全性好，且疗效确切，表明hAMSCs移植具有较好的免疫耐受性和较高的安全性，为其移植治疗急性肺损伤奠定了基础。

2.2 hAMSCs的归巢及定植 1983年，Gallatin等首次报道血源性淋巴细胞能选择性地迁移至二级淋巴器官，这个过程被他们定义为“归巢”^[18]。随着干细胞研究的出现，“归巢”概念被引申至多种干细胞，它是指自体或外源性间充质干细胞在炎症递质、趋化因子等多种因素的作用下，选择性地迁移至靶向组织并定植的过程。hAMSCs移植治疗组织损伤，首先要能够迁移至受损组织，才能进一步发挥免疫调节和修复作用。研究显示，hAMSCs经尾静脉移植到四氯化碳诱导的肝损伤小鼠模型中，能够定植到受损的肝脏^[28]。hAMSCs经侧脑室移植到实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠体内后，在大鼠脑和脊髓组织可见hAMSCs存活^[21]。由此可见，hAMSCs具有定向归巢的能力。

在急性肺损伤过程中，干细胞归巢受损伤部位，炎症反应驱动，一方面由于炎症反应导致血流速度变化，从而显著增加了被动捕获的概率^[29]；另一方面，有研究表明损伤组织和炎性细胞释放的炎症因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素1α、白细胞介素1β、白细胞介素6、γ干扰素)和趋化因子(CCL5、CCL20、CXCL3等)能够促进内外源性间充质干细胞向损伤部位迁移^[30]，张涛等^[31]的研究发现，水通道蛋白1也具有促进hAMSCs迁移的作用。有学者通过尾静脉注射hAMSCs干预OVA致敏和雾化激发BALB/c小鼠哮喘模型，证明hAMSCs能定向“归巢”至受损肺组织^[32]。但也有实验发现hAMSCs治疗急性肺损伤时，定植于受损肺组织的hAMSCs十分稀少^[33]，可能还有其他机制参与了肺损伤的修复。

2.3 hAMSCs的免疫调节作用 间充质干细胞可通过减少抗体的产生来发挥免疫调节作用，其机制为抑制B细胞转化为成熟的浆细胞^[15]。间充质干细胞也能通过降低NK细胞的细胞毒性作用，减弱树突状细胞的抗原提呈作用达到免疫调节^[34]。Krasnodembskaya等^[35]发现间充质干细胞能够分泌对革兰阴性菌有清除作用的抗菌肽LL-37。hAMSCs作为一种特殊来源的干细胞，同样具备免疫调节作用。肖瑶等^[36]研究发现hAMSCs可下调Th1、Th2、Th17、CTL1、 CTL2和NKT亚群而上调Foxp3⁺Treg细胞。Magatti等^[25]的研究表明，将hAMSCs与单个核细胞或纯化的T细胞共培养，可抑制同种异体混合淋巴细胞反应诱导的淋巴细胞增殖。李佳丽^[24]在脑脊髓炎小鼠模型中也发现hAMSCs能够抑制CD14⁺单核细胞分泌细胞因子，从而降低小鼠的炎症反应。

在急性肺损伤过程中，间充质干细胞被损伤的肺组织释放促炎因子激活并旁分泌前列腺素E2、白细胞介素8、可溶性人类白细胞抗原G5等细胞因子，从而抑制中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞的迁移及树突状细胞的成熟，减少NK细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖活化。转化生长因子β及前列腺素E2还可促进间充质干细胞上调抗炎因子白细胞介素4、白细胞介素10、白细胞介素13 的表达和下调促炎因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素1β干扰素等的表达，减轻肺泡炎性损伤^[35-39]。有研究发现，hAMSCs移植治疗体外循环缺血再灌注相关肺损伤时，能够下调促炎因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素8，降低基质金属蛋白酶9水平，上调抗炎因子白细胞介素10水平，抑制肺组织 NF-κB 活化而减轻肺损伤^[22]。Li等^[40]发现hAMSCs能上调白细胞介素10(Th2细胞因子)的水平并下调白细胞介素2和干扰素γ的水平。Hao等^[41]报道hAMSCs能表达各种抗血管生成和抗炎蛋白例如白细胞介素1受体拮抗剂、组织金属蛋白酶抑制剂1、2、3、4和白细胞介素10。此外，Cargnoni等^[42]仅通过输注培养hAMSCs的上清液来治疗博来霉素诱导的肺纤维化，不需移植hAMSCs却同样具有治疗作用，这一发现为干细胞的旁分泌免疫调节作用可减轻肺损伤提供了有力证据^[43]。

2.4 hAMSCs的多向分化潜能和修复作用 大量研究报道hAMSCs具有向3个胚层来源的组织细胞分化的潜能，体外经特定条件诱导可向外胚层(神经)、中胚层(骨骼肌、心肌、内皮、脂肪)、内胚层(胰腺) 分化。丛珊等^[16]在体外特定条件下将hAMSCs成功诱导分化为成脂、成骨、神经和胰岛样细胞。李豫皖等^[44]通过向含有成骨、成软骨及成脂诱导液培养基中加入hAMSCs，结果显示hAMSCs具有向成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞分化的潜能。金瑛等^[45]研究发现hAMSCs经过转化生长因子β1、碱性成纤维细胞生长因子及透明质酸单独或联合诱导后，均可向韧带细胞分化。还有研究证实间充质干细胞可以分化成为肌肉组织、角膜上皮细胞、心肌细胞、肝细胞、肺和气管上皮细胞、肾小管上皮细胞、神经细胞等，从而为组织修复提供细胞来源^[10]。已有学者在动物实验用其进行受损的角膜、肺、心肌^[46]、神经和皮肤等组织的干细胞移植和组织工程重建。更有研究表明，hAMSCs可定位修复四氯化碳诱导的肝损伤的肝细胞，还可修复心肌细胞治疗心肌梗死^[47-48]。

肺毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞在急性肺损伤过程中会发生坏死和凋亡，而间充质干细胞可以辅助修复或归巢致损伤部位定向分化并替代凋亡、坏死的细胞。Lam等^[49]将兔外周血分离的间充质干细胞在体外特定条件下培养1周后，可见内皮细胞表型。多项研究发现，在博来霉素诱导的小鼠肺损伤模型中经尾静脉注入间充质干细胞，间充质干细胞可迁移致受损的肺组织，并且分化为肺血管内皮细胞、Ⅰ型或Ⅱ型肺泡上皮细胞，其中有学者检测到Ⅰ型肺泡上皮细胞的标志物Tlα 蛋白(一种膜糖蛋白)和水通道蛋白5^[50-51]。研究表明间充质干细胞发挥促血管内皮细胞增殖、延长内皮细胞的寿命作用，并诱导内皮细胞增殖、分化、生长和迁移、诱导血管生成及增强血管通透性等，主要是通过表达和旁分泌血管生成素1、血管内皮生长因子、色素上皮衍生因子等细胞因子来实现^[52]。还有研究表明，急性肺损伤时，间充质干细胞可通过上调Na-K ATP泵的活性增强肺泡液体的转运，从而减轻肺水肿，降低肺损伤程度^[53]。据报道hAMSCs可分泌血管内皮生长因子和血管假性血友病因子及与细胞增殖、分化有关的多种生长因子参与受损组织修复^[54]。国外学者报道hAMSCs移植应用于包括心肌缺血在内的多种缺血性疾病，能够分泌多种促血管再生因子，具有强大的促血管再生能力^[55]。目前hAMSCs治疗急性肺损伤的研究较少，但是基于其多种干细胞特性，猜想它也可能和其他来源的干细胞一样在急性肺损伤过程中具有分化和修复能力。

2.5 hAMSCs的抗氧化和抗细胞凋亡作用 在急性肺损伤病理生理过程中，自由基产生与灭活平衡受到破坏，自由基作为一种重要的介质参与并加重肺组织损伤。间充质干细胞具有抗氧化和抗细胞凋亡作用^[56]，Lam等^[49]研究发现用内皮祖细胞可能通过上调HO-1、MnSOD表达来重建自由基产生及灭活平衡，提高肺组织抗氧化能力，达到减轻肺损伤的目的。张继峰等^[56]通过动物模型也发现间充质干细胞移植可明显提高大鼠肺脏组织的抗氧化能力，延缓肺脏组织结构和功能衰老进程。

多种细胞信号参与了细胞凋亡的调控，其中有两个最主要的信号传导通路：内在细胞死亡通路及外在细胞死亡通路，凋亡通路的启动涉及通过增加钙离子的浓度致线粒体的凋亡，从而诱导细胞表达调控细胞凋亡的细胞因子。Zheng^[57]及其同事通过LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型证实，间充质干细胞治疗能够有效增强细胞生存能力并且减少细胞凋亡。Zhang等^[58]研究发现间充质干细胞与血管紧张素Ⅱ协同作用于急性肺损伤小鼠，肺组织Bax、Bak、P53、Caspase-12等诱发细胞凋亡的细胞因子表达明显减少；邰文琳等^[59]也发现当LPS预处理的A549细胞与hBMMSCs混合培养时，不仅能抑制促凋亡蛋白Caspase-3和bax蛋白表达，还能促进A549细胞抗凋亡蛋白 Bcl-2 表达；Mei等^[60]在LPS诱导的小鼠ARDS模型中发现，肺组织匀浆中促凋亡蛋白Caspase3和Caspase7的活性明显增高，而间充质干细胞治疗能够明显降低Caspase3、Caspase7的活性；还有研究显示，骨髓间充质干细胞可降低肺组织肿瘤坏死因子含量，而肿瘤坏死因子可以与肿瘤坏死因子受体结合，直接启动程序性细胞死亡—凋亡，肿瘤坏死因子还可通过其他途径间接启动凋亡，由此可推断间充质干细胞可抑制细胞凋亡。

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引言

急性肺损伤是各种直接或间接非心源性因素，如吸入有毒有害气体、严重肺部感染、溺水、严重非胸部外伤、重度烧伤、弥散性血管内凝血、体外循环的建立、大量输血、全身炎症反应综合征、重症胰腺炎等引起的急性呼吸功能不全或急性呼吸衰竭^[1]。目前公认的发病机制有：炎症反应诱发的肺损伤，细胞凋亡机制，肺泡巨噬细胞合成炎性因子，凝血与纤溶系统失衡，氧化还原失衡，肺泡液体清除异常等^[1-2]，其发病最主要是致炎与抗炎反应的平衡被打破而导致肺部炎症产生^[3]。肺的生理结构特殊，全身血液循环中的炎症因子、微生物等有害物质都经过肺循环，肺极其容易因其他组织的炎性创伤而受累及^[2]。目前的治疗措施包括原发病治疗、通气治疗、血液净化、改善凝血和纤溶失衡、抗细胞因子药物、表面活性物质替代治疗、基因治疗、细胞信号转导通路调控策略等^[4]。原发病治疗能有效减少或阻断各种致病因素对肺脏的持续性损伤，是救治急性肺损伤的根本，小潮气量机械通气治疗急性肺损伤能够降低患者病死率^[5-6]，血液净化能够清除大量炎性细胞因子^[7]，减轻组织炎症反应。这些治疗只能在一定程度减轻或延缓急性肺损伤的发生，而抗细胞因子药物、表面活性物质替代治疗、基因治疗等因缺乏临床研究资料，在急性肺损伤的治疗中尚存在争议^[8]，因此，新的急性肺损伤治疗方法成为呼吸医学研究的主要方向。

干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的原始细胞。目前，已从许多组织或器官中成功分离出干细胞，包括胚胎干细胞、造血干细胞、内胚层干细胞、视网膜干细胞、胰腺干细胞、骨髓间充质干细胞、人羊膜间充质干细胞(human amniotic mesenchymal stem cells，hAMSCs)等。近年来随着对干细胞功能特性不断深入的研究，干细胞已成为多种疾病治疗研究的热点领域。目前已有干细胞应用于急性心肌梗死、糖尿病、肝衰竭及急性肾功能衰竭等治疗的报道，还有学者进行干细胞回输治疗急性呼吸窘迫综合征的1期临床试验^[9]，干细胞移植有望成为治疗急性肺损伤的新方法。其中研究最多的是骨髓间充质干细胞，但由于骨髓来源有限、抽取骨髓的创伤性操作带来诸多不便及含量有限等实际问题，限制了骨髓中间充质干细胞治疗研究的开展与应用^[10]。hAMSCs来源于胎盘羊膜组织的间质层，人类羊膜组织是位于胎膜的最内层胎儿绒毛膜表面的一层无血管及淋巴管的光滑半透明薄膜^[11]，在孕妇生产时被娩出，为分娩后的废弃物，对其加以利用不会给产妇和新生儿带来丝毫的不利影响，符合伦理学要求的原则，可通过无创性操作获得大量的标本。所以，hAMSCs除了与时下广泛研究的骨髓间充质干细胞一样具有低免疫原性、多向分化潜能^[12-14]、免疫调节^[15]、造血支持等特性外，还具有来源广泛、取材方便、细胞增殖能力强等优势^[16-17]，避免了胚胎干细胞应用的伦理学争议，为治疗包括急性肺损伤等多种疾病提供了新思路和新方向。

人羊膜间充质干细胞治疗急性肺损伤的研究与进展

A review of human amniotic mesenchymal stem cells in the treatment of acute lung injury

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