持续加力和间歇加力对骨髓基质干细胞增殖和分化的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.13.001

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (13): 1969-1973.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.13.001

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持续加力和间歇加力对骨髓基质干细胞增殖和分化的影响

陈俊良^1，2，何芸^1，2，肖金刚^1，2

¹西南医科大学附属口腔医院口腔颌面外科，四川省泸州市 646000；²西南医科大学口颌面修复重建和再生实验室，四川省泸州市 646000

修回日期:2017-03-11 出版日期:2017-05-08 发布日期:2017-06-09
通讯作者: 何芸，硕士，副教授，西南医科大学附属口腔医院口腔颌面外科，四川省泸州市 646000；西南医科大学口颌面修复重建和再生实验室，四川省泸州市 646000
作者简介:陈俊良，男，1981年生，四川省泸州市人，汉族，硕士，主治医师，主要从事口腔牙槽外科和口腔种植方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(81371125)；西南医科大学附属口腔医院课题(20130412)

Effect of continuous versus intermittent force on the proliferation and differentiation of bone marrow stromal stem cells

Chen Jun-liang^{1, 2}, He Yun^{1, 2}, Xiao Jin-gang^{1, 2}

¹Department of Oral and Maxillofacial Surgery, the Hospital of Stomatology, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China; ²Orofacial Reconstruction and Regeneration Laboratory, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China

Revised:2017-03-11 Online:2017-05-08 Published:2017-06-09
Contact: He Yun, Master, Associate professor, Department of Oral and Maxillofacial Surgery, the Hospital of Stomatology, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China; Orofacial Reconstruction and Regeneration Laboratory, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
About author:Chen Jun-liang, Master, Attending physician, Department of Oral and Maxillofacial Surgery, the Hospital of Stomatology, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China; Orofacial Reconstruction and Regeneration Laboratory, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81371125; the Project of the Hospital of Stomatology, Southwest Medical University, No. 20130412

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
离心力：实验选择离心力作为机械外力刺激，其可控性较高，可以准确地控制加力时间、频率和大小。离心力可以在一定程度上反映骨髓基质干细胞受到机械力学刺激作用，虽然无法完全模拟体内牵张成骨时的实际受力情况，但可以提供一定的理论参考。
碱性磷酸酶和骨钙素：碱性磷酸酶是骨形成过程中的重要功能性酶之一，是成骨细胞早期分化的标志。骨钙素是由成骨合成和分泌的维生素K依赖性钙结合蛋白，在基质钙化后能明显上调表达，促进钙与羟基磷灰石结合及随后在骨基质的沉积，是成骨细胞成熟的标志。碱性磷酸酶、骨钙素的表达程度可以反映骨的形成过程。

摘要
背景：临床运用牵张成骨技术时常用的加力方式有2种：持续加力和间歇加力。但是，哪种方式更有利于新骨形成尚有争议。
目的：观察持续加力和间歇加力对骨髓基质干细胞分化及增殖能力的影响。
方法：密度梯度离心法分离培养兔骨髓基质干细胞，传至3代接种至6孔细胞培养板进行力学实验。空白组不作离心处理，静态培养；持续加力组每天加载离心4 h(1 100 r/min，相对离心力20×g)；间歇加力组每次加载离心力24 min(1 100 r/min，相对离心力100×g)，每天4 h内2次，2 h加力1次。力学刺激3 d停止培养，检测细胞增殖活性、碱性磷酸酶活性、骨钙素水平。
结果与结论：①与空白组比较，机械离心力能促进骨髓基质干细胞成骨分化和增殖，增强碱性磷酸酶活性(P < 0.05)；②持续加力较间歇加力对骨髓基质干细胞分化增殖及碱性磷酸酶活性影响更显著(P < 0.05)。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-3997-5668(陈俊良)

关键词: 干细胞, 骨髓干细胞, 骨髓基质干细胞, 牵张成骨, 骨组织工程, 机械离心力, 细胞增殖, 碱性磷酸酶, 骨钙素, 持续加力, 间隙加力, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: In the process of distraction osteogenisis, continuous and intermittent force can be used. However, which one is more beneficial for bone formation is still controversial.
OBJECTIVE: To investigate and compare the effect of continuous and intermittent force on the proliferation and differentiation of bone marrow stromal stem cells (BMSCs).
METHODS: Rabbit BMSCs were obtained using density gradient centrifugation method. The passage 3 BMSCs were seeded onto 6-well cell culture plates for mechanical investigation. Then, the cells were randomly divided into three groups. Group A was a control group without any treatments. Group B was the continuous force group with a centrifugal force (1 100 r/min, relative centrifugal force 20×g) applied 4 hours per day. Group C was the intermittent group with an centrifugal force (1 100 r/min, relative centrifugal force 100×g) applied twice in 4 hours and lasting 24 minutes once. After 3 days of culture under mechanical force, the proliferation of BMSCs and the expression of alkaline phosphatase and osteocalcin were detected and compared.
RESULTS AND CONCLUSION: The centrifugal force promoted the ostegenic differentiation and proliferation of BMSCs and the expression of alkaline phosphatase significantly increased compared with the control group (P < 0.05). Compared with the intermittent force, the continuous force showed better effect on osteogenic differentiation and proliferation of BMSCs as well as the activity of alkaline phosphatase (P < 0.05).

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Bone Marrow, Mesenchymal Stem Cells, Mechanotransduction, Cellular, Cell Proliferation, Alkaline Phosphatase, Osteocalcin, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

陈俊良，何芸，肖金刚. 持续加力和间歇加力对骨髓基质干细胞增殖和分化的影响[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(13): 1969-1973.

Chen Jun-liang, He Yun, Xiao Jin-gang. Effect of continuous versus intermittent force on the proliferation and differentiation of bone marrow stromal stem cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(13): 1969-1973.

图/表（结果） 4

参考文献

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引言

材料方法

1.1 设计 细胞学实验。

1.2 时间及地点 实验于2013年4月至2014年4月在西南医科大学附属口腔医院口颌面修复重建和再生实验室完成。

1.3 材料

1.3.1 实验动物 3只健康4周龄雄性新西兰大白兔，体质量2 kg左右，购自西南医科大学动物实验中心。

1.3.2 主要仪器及试剂 胎牛血清(BIOROC公司)；DMEM培养液、胰蛋白酶、青霉素、链霉素(HyClone公司)；MTT细胞增殖检测试剂盒(赛齐生物工程有限公司)；碱性磷酸酶试剂盒、骨钙素酶联试剂盒(南京建成生物制品公司)；超声细胞破碎仪(Sonics公司)；二氧化碳培养箱、生物安全柜(Heraeus公司)；LXJ-Ⅱ型离心机(上海医用分析仪器厂)；倒置相差显微镜(OLYMBUS公司)；酶标仪(TECAN公司)；超净台(HEAL FORCE公司)。

1.4 实验方法

1.4.1 兔骨髓基质干细胞的分离 栓塞法处死新西兰大白兔，取股骨，用含体积分数为10%胎牛血清、100 mg/L青霉素、100 mg/L链霉素的低糖DMEM培养液冲洗骨髓腔冲出骨髓，将骨干内的骨髓完全冲出，制成单细胞悬液。将骨髓细胞悬液沿管壁缓慢注入预先加有等体积淋巴细胞分离液的离心管中，采用密度梯度离心法获取有核细胞，加入基础培养液，血细胞计数板计数，调整细胞浓度。

1.4.2 骨髓基质干细胞的原代和传代培养 将上述所得细胞悬液接种于培养皿，加入低糖DMEM培养液，37 ℃恒温，在体积分数为5%CO₂、95%O₂混合气体环境中培养。根据细胞贴壁情况，接种后每3 d换液1次，逐步去除未贴壁的细胞，待梭形骨髓基质细胞覆盖瓶底80%时，用0.25%胰蛋白酶(含0.02%EDTA)消化，进入传代培养，通过流式细胞仪细胞表型鉴定和三系分化鉴定证实为骨髓间充质干细胞。

1.4.3 加载离心力及实验分组 细胞加力方法参照段峰等^[9]学者的方法，自行制作6孔细胞培养板的离心支架，使之其能搭配6孔板一起固定于离心机。测量离心半径可换算相对离心力(RCF)=1.118×10⁵×R×V²×g(重力加速度)，其中V为转速，单位r/min；R为离心半径，单位cm。将第3代骨髓基质干细胞完全随机分为3组：空白组、持续加力组、间歇加力组，每组6孔。3组同时接种至6孔细胞培养板，2×10⁵/孔，培养48 h后更换无血清培养液继续培养24 h，以同步化细胞周期。离心加力前24 h换含体积分数为10%胎牛血清的培养液。空白组不作特殊处理，加力前将持续加力组和间歇加力组6孔板在无菌条件下以无菌密封胶密封。持续加力组每天加载离心4 h (1 100 r/min，相对离心力20×g)，间歇加力组每次加载离心力24 min(1 100 r/min，相对离心力100×g)，每天4 h内2次，2 h加力1次。持续加力组、间歇加力组2台离心机一起进行。根据细胞生长情况适时换液，力学刺激3 d停止培养，观察细胞生长及生化指标的改变，重复3次实验，每次进行一项检测。

1.4.4 MTT比色实验检测细胞增殖活性 在力学刺激3 d后分别收集3组骨髓基质干细胞，常规胰酶消化制成单细胞悬液并计数，以1×10⁴/孔的密度接种于96孔培养板，每组设计6个复孔。接种后6 h待细胞贴壁良好后，各孔分别加入MTT 20 μL，37 ℃孵箱中继续孵育4 h。吸掉孔内上清液，加入150 μL二甲基亚砜并振荡使其溶解。将96孔板置于酶联免疫检测仪上，在490 nm波长下测定每个孔的吸光度值。

1.4.5 碱性磷酸酶活力检测 力学刺激3 d后，弃去培养液，PBS冲洗2遍，超声粉碎细胞，离心后以上清液为样品使用碱性磷酸酶试剂盒进行检测，于405 nm波长处测吸光度值，计算出细胞碱性磷酸酶活性。

1.4.6 细胞骨钙素活性检测 力学刺激3 d后，终止细胞培养，PBS冲洗2遍，超声粉碎细胞，采用ELISA法骨钙素试剂盒测定骨钙素活性。

1.5 主要观察指标 ①细胞增殖活力；②碱性磷酸酶活性；③骨钙素活性。

1.6 统计学分析 计量资料以x(_)±s表示，采用SPSS 17.0软件进行单因素方差分析(one-way ANOVA)，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

牵张成骨是一种利用机体自然愈合机制来产生新骨而不需骨移植，达到骨延长目的的方法。该方法以牵张器逐级牵张分离骨切开后两侧骨段，产生一个间隙，其间新骨不断形成^[10-15]。McCarthy首次于1992年报道了颌面外科临床应用病例^[3]。目前该技术已逐渐成熟和广泛应用，它为临床处理先天及后天畸形提供了一个良好选择，与传统的正颌外科相比，该方法主要优点在于它造成的损伤较小，不需第二术区手术，软组织同步延长，提高了术后长期稳定性。随着广泛的基础和临床研究，牵张成骨已成为一个治疗颌面部骨畸形等疾病的重要临床手段^[16-19]。目前用于颌骨的牵张器除了传统的螺旋式牵张器，还出现了多种形式的牵张器。现阶段的牵张器主要包括外置式、半内置式和内置式牵张器。加力方式分为间歇加力和持续加力，间歇加力一般是传统的装置。而持续加力装置是近期设计发明应用的装置，如自动牵引器、电动牵引器、记忆合金牵引器等，它们可以产生持续的加力效果。在牵张成骨过程中，适宜的牵张速率、频率及方式都影响着新骨的形成，Illizarov认为0.25 mm/6 h，1 mm/d较理想，而较多的研究采用0.5 mm/12 h，1 mm/d的速率及频率。但也有学者认为高频次甚至是持续微量牵张更有利于骨质新生^[20-21]。

骨髓基质干细胞具有多向分化潜能，大量体外实验证实在机械力如离心力的刺激下它能够向成骨细胞分化，可用于骨组织缺损的修复和牵张成骨等骨组织工程中^[22-23]。

碱性磷酸酶是骨形成过程中的重要功能性酶之一，是成骨细胞早期分化的标志。骨钙素是由成骨合成和分泌的维生素K依赖性钙结合蛋白，在基质钙化后能明显上调表达，促进钙与羟基磷灰石结合及随后在骨基质的沉积^[24]。碱性磷酸酶、骨钙素被认为是成骨细胞成熟、分化及骨基质形成矿化的标志^[25]。因此，实验通过定量对比分析持续加力和间歇加力下，兔骨髓基质干细胞增殖率、碱性磷酸酶活性以及骨钙素水平，来判断哪种加力方式更能促进骨髓基质干细胞的成骨分化和增殖，为临床选择加力方式及相应装置提供理论依据和参考。

实验结果显示，骨髓基质干细胞在受到离心力作用后细胞增殖率和碱性磷酸酶活性明显提高，这和其他学者的研究结果是一致的^[26]。实验结果发现，对骨髓基质干细胞施加持续少量的力学刺激较间歇力刺激，细胞增殖率和成骨能力提高明显(P < 0.05)，这提示在临床牵张成骨过程中持续加力的方式会更有利于新骨快速和大量的形成，记忆合金牵引器等可能是更好的选择。同时，实验结果显示细胞骨钙素水平在力学刺激3 d后虽然较静态组高，但均处于一个较低的水平。而且持续加力组和间隙加力组之间差异无显著性意义，可能是骨钙素在成骨细胞分化成熟时才会大量分泌，实验3 d时还处于骨髓基质干细胞向成骨细胞分化的早期，故差别不明显。

实验选择离心力作为机械外力刺激，因为其可控性较高，可以准确地控制加力时间、频率和大小。有研究表明这种拉伸力可刺激成骨细胞自分泌一些有促生长活性的因子，这些因子能促进单层培养的成骨细胞增生^[27]，目前国内外大量研究表明，离心力能促进骨髓基质干细胞向成骨细胞分化和增殖。Inoue等^[28]研究发现，在基础培养条件下离心力就能促进骨髓基质细胞DNA合成。离心力的机械刺激信号转化为细胞分化增殖的生物信号的具体机制目前还不是很清楚，有研究认为骨形态发生蛋白将成骨细胞外的离心力刺激信号传入细胞核，通过影响基因表达而对外界刺激作出反应，如促使成骨细胞分化成熟，增加骨钙素和骨桥蛋白表达，成骨细胞外骨基质增多，最终促进骨形成^[9]。Fitzgerald等^[29]发现对细胞加载3×g的离心力相当于轻微力量，当离心力达到287×g时则相当于剧烈刺激的力量。Lee等^[27]研究也发现离心力小于320×g对细胞无害。实验持续加力组和间歇加力组分别施加20×g和100×g的离心力。间歇加力组是模拟临床上使用较多的1 d加力2次频率的方式，4 h内加载2次。而持续加力组4 h内持续加力，两组细胞所受机械力大小×作用时间的乘积相等，在两组细胞所受力的物理效能相等的情况下，重点对比加力频率对细胞的影响。

离心力可以在一定程度上反映骨髓基质干细胞受到机械力学刺激作用，虽然无法完全模拟体内牵张成骨时的实际受力情况，但可以提供一定的理论参考。通过实验发现持续加力组离心力刺激较间隙加力组更能促进骨髓基质干细胞成骨分化和增殖；后期将进一步进行动物实验来验证持续加力更能促进牵张成骨，为指导临床牵张成骨加力方式的选择提供实验基础和依据。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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