氨甲环酸减少2型糖尿病患者全膝关节置换出血的安全性及有效性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.11.008

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

全膝关节置换：是目前治疗严重的膝关节骨关节炎、创伤关节炎及类风湿关节炎的一种标准化、常规化的治疗方法。但手术创伤大，加之术中止血带的使用等因素导致纤溶系统异常激活，使得手术出血量多。

氨甲环酸：是一种赖氨酸合成衍生物，具有强效抗纤维蛋白溶解的作用，通过可逆性阻断纤溶酶和纤维蛋白的结合从而达到止血的效果，临床主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血，目前在关节置换术中的应用逐渐成为热点。

摘要

背景：全膝关节置换术创伤大，出血量多，多采用氨甲环酸减少出血。合并糖尿病的患者抗感染及组织愈合能力较差，加之可能存在的血管病变，氨甲环酸的应用是否会达到止血的目的且不增加下肢静脉血栓形成的风险，尚无相关文献报道。

目的：探讨2型糖尿病患者全膝关节置换时应用氨甲环酸减少出血的安全及有效性。

方法：选择2013年1月至2015年1月在贵州省骨科医院就诊并接受单侧全膝关节置换治疗的100例合并2型糖尿病的患者，2014年1月以前手术的46例患者为对照组，2014年1月以后手术的54例患者为试验组。试验组将15 mg/kg的氨甲环酸稀释于250 mL氯化钠溶液中在安置假体后松止血带前给予静脉点滴，对照组在相同时间给予250 mL氯化钠溶液静脉点滴。比较2组患者围手术期出血、输血情况、血红蛋白、红细胞比容以及凝血指标水平，并观察下肢深静脉血栓发生情况。

结果与结论：①试验组术后引流量、总出血量、隐性失血量、术后输血量及术后输血率均小于对照组(P < 0.05)；②术前2组患者血红蛋白质量浓度和红细胞比容差异无显著性意义；2组患者术后3 h，1 d和3 d的血红蛋白质量浓度及红细胞比容均较术前下降，术后5 d有所回升，但低于术前。试验组在术后相应时间点的血红蛋白质量浓度及红细胞比容均高于对照组(P < 0.05)；③2组患者术前、松止血带时、术后3 h、术后1 d、术后5 d 的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原差异无显著性意义。术前、松止血带时2组患者的D-二聚体差异无显著性意义，术后3 h，1 d及后5 d 2组患者的D-二聚体水平均较术前升高，且试验组术后3 h及1 d时小于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)，术后5 d时2组D-二聚体水平差异无显著性意义；④术后5 d及术后1个月时2组患者双下肢静脉彩超未见明显下肢深静脉血栓形成；⑤结果提示，2型糖尿病患者全膝关节置换术中在松止血带前按15 mg/kg静脉应用氨甲环酸以减少出血是安全、有效的。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0002-7727-5809(张松)

关键词: 骨科植入物, 人工假体, 氨甲环酸, 全膝关节置换, 糖尿病, 有效性, 安全性

Abstract:

BACKGROUND: Tranexamic acid has been used to reduce bleeding after total knee arthroplasty in patients for the reason of big trauma and blood loss. Diabetes mellitus patients may have the poor ability to resist infection and heal tissue and vascular lesions. There are still no relevant literature reports about whether the application of tranexamic acid will achieve hemostasis and does not increase the risk of venous thrombosis of lower limbs.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of tranexamic acid on perioperative blood loss in osteoarthritis or rheumatoid arthritis patients complicated with type 2 diabetes mellitus during total knee arthroplasty.

METHODS: One hundred patients with the diagnosis of osteoarthritis or rheumatoid arthritis patients complicated with type 2 diabetes mellitus were selected between January 2013 and January 2015. Among all the subjects, 46 patients who received the operation before January 2014 served as the control group and 54 patients who received the operation after January 2014 were selected as the treatment group. Patients in the treatment group received 15 mg/kg tranexamic acid dissolved in 250 mL normal saline by fast intravenous infusion before the end of the operation. The patients in the control group just received 250 mL normal saline. Perioperative bleeding, blood transfusion, hemoglobin, hematocrit and coagulation index level were compared between the two groups, and deep venous thrombosis of lower limbs was observed.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) The postoperative drainage, hidden blood loss, total blood loss, transfusion volume, and transfusion rate in the treatment group were lower than that in control group (P < 0.05). (2) The levels of hemoglobin and hematokrit in the two groups were not significantly different, but decreased at 3 hours, 1 and 3 days after the surgery, and increased at 5 days postoperatively, but still lower than preoperatively. The levels of hemoglobin and hematokrit in the treatment group were significantly higher than that in the control group at different time points postoperatively (P < 0.05). (3) Prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and fibrinogen were not significantly different preoperatively, during tourniquet removal, at 3 hours, 1 and 5 days postoperatively between the two groups. D-dimer levels were not significantly different preoperatively and during tourniquet removal in both groups, but increased at 3 hours, 1 and 5 days postoperatively; moreover, D-dimer levels were significantly lower in the treatment group than in the control group (P < 0.05). D-dimer levels were not significantly different between the two groups at 5 days after surgery. (4) Deep venous thrombosis of lower limbs was not visible in double lower limb venous ultrasonography in both groups at 5 days and 1 month postoperatively. (5) To decrease the blood loss, intravenous infusion of 15 mg/kg of tranexamic acid during total knee arthroplasty before tourniquet removel is effective and safe in osteoarthritis or rheumatoid arthritis patients complicated with type 2 diabetes mellitus.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Arthroplasty, Replacement, Knee, Blood Loss, Surgical, Tranexamic Acid, Diabetes Mellitus, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

张松，张涛，杨建文，安敏，唐本森. 氨甲环酸减少2型糖尿病患者全膝关节置换出血的安全性及有效性[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(11): 1681-1687.

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图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析 遵循意向性原则，共纳入研究对象100例，按照开展手术的时间分为试验组和对照组，全部进入结果分析，2组均无脱落。分组流程图见图1。

2.2 基线资料比较 经过分析2组研究对象的年龄及性别构成、体质量指数、病种类型方面差异无显著性意义，具有可比性，见表1。

2.3 围手术期失血及输血情况比较 试验组术后引流量、术后输血量、总出血量、隐性失血量及术后输血率均小于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见表2。

2.4 血红蛋白及红细胞比容比较 术前2组患者血红蛋白差异无显著性意义。2组患者术后3 h，1 d和3 d的血红蛋白均较术前下降，术后5 d有所回升，但低于术前。对比各个时间点2组血红蛋白变化情况可知，试验组在术后相应时间点均高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图2A及表3。

术前2组患者红细胞比容差异无显著性意义。2组患者术后3 h，1 d和3 d的红细胞比容均较术前下降，术后5 d有所回升，但低于术前。对比各个时间点，2组红细胞比容变化情况可知，试验组在术后相应时间点均高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图2B及表4。

2.5 术前及术后凝血功能指标比较 术前、松止血带时、术后3 h、术后1 d及术后5 d两组患者的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原差异无显著性意义 (P > 0.05)。

术前、松止血带时2组患者的D-二聚体差异无显著性意义(P > 0.05)。术后3 h及术后1 d两组患者的D-二聚体均较术前升高，且试验组术后3 h及1 d时小于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)，术后5 d时2组D-二聚体差异无显著性意义(P > 0.05)，见表5。

2.6 并发症发生情况 术后5 d及术后1个月时2组患者双下肢静脉彩超未见明显下肢深静脉血栓形成。围手术期2组患者未见症状性下肢深静脉血栓，未见肺栓塞病例。试验组出现1例伤口延迟愈合，经伤口换药，术后3周愈合良好。

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引言

材料方法

1.1 设计 对比观察试验。

1.2 时间及地点 于2013年1月至2015年1月在贵州省骨科医院骨外科完成。

1.3 材料 文中所使用的膝关节假体系统由强生(中国)医疗器材有限公司提供，属于PFC假体系统，该系统由股骨髁假体、胫骨垫片、髌骨和胫骨托及辅助工具等组成。其中股骨髁假体材料是钴铬钼合金材质，胫骨垫片、髌骨材料是超高分子聚乙烯材质，胫骨托材料为钛合金材质，辅助工具材料为不锈钢。股骨髁假体矢状面的设计接近股骨髁生理曲线，在膝关节旋转时能显著降低假体与骨的剪切力。胫骨柄的设计近似于帆船的下垂龙骨，可吸收环性摇摆力。后稳定型垫片的设计取代了交叉韧带的作用，稳定膝关节。该系统具有较好的组织相容性，不会产生毒副反应，是目前被临床证实的最完整、最成功的膝关节系统。

1.4 对象 纳入2013年1月至2015年1月在贵州省骨科医院就诊并接受单侧全膝关节置换治疗的100例2型糖尿病患者，2014年1月以前手术的患者为对照组，2014年1月以后手术的患者为试验组。

1.4.1 纳入标准 ①年龄50-75岁，符合骨关节炎或类风湿性关节炎诊断，且首次行单侧全膝关节置换手术；②符合2型糖尿病诊断；③术前血常规及凝血功能正常；④术前双下肢静脉彩超未见明显异常；⑤同意参与本项研究，签署知情同意书。

1.4.2 排除标准 ①既往有凝血功能障碍性疾病、下肢深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死等病史；②正在使用抗凝药物；③氨甲环酸过敏；④血栓形成高危患者，包括房颤、心脏起搏器和支架植入术后；⑤严重的肝肾功能不全。

试验组共纳入54例患者，其中男21例，女33例，平均年龄(66.57±8.31)岁。对照组共纳入46例患者，其中男16例，女30例，平均年龄(62.29±7.49)岁。经过分析2组研究对象的年龄及性别构成、体质量指数、病种类型方面差异无显著性意义。

1.5 方法

1.5.1 修复方法所有手术均由同一主任医师主刀完成。患者取平卧位，常规消毒铺巾，驱血带驱血后上止血带，止血带压力设为45 kPa，采用髌旁内侧入路，外翻髌骨后部分切除髌下脂肪垫，咬骨钳咬除局部骨赘，定位后行股骨远端截骨和胫骨平台截骨。选择适合大小的假体，安装试模，松解局部软组织使得膝关节假体松紧度及关节稳定度合适。对髌骨进行表面修整及电刀灼烧去神经化处理。脉冲冲洗器冲洗后，置入假体。严密止血后留置引流管，外接引流袋。缝合关节囊，逐层关闭伤口。手术结束绷带加压包扎后松止血带。试验组将15 mg/kg的氨甲环酸稀释于250 mL氯化钠溶液中在安置假体后松止血带前给予静脉点滴，对照组在安置假体后松止血带前给予250 mL氯化钠溶液静脉点滴。

1.5.2 围手术期处理

血糖的控制：术前1周停用口服降糖药，改用胰岛素治疗，根据血糖水平调节胰岛素的用量，将血糖控制至空腹血糖为(7.0±1.0)mmol/L，餐后2 h血糖为(10.2± 1.7)mmol/L^[9]。

术后处理：常规应用抗生素预防感染，并给予镇痛补液等对症处理。参照中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南^[10]，术后12 h开始予以皮下注射低分子肝素钠 3 000 U/d，连续应用7 d。术后24 h拔除引流管。麻醉恢复后指导患者行下肢等长肌肉收缩训练，指导家属按摩患者双下肢；术后第1天指导患者扶拐下地活动。术后按照试验要求定期复查血常规和D-二聚体等试验室指标。术后2周拆线。

1.6 主要观察指标

1.6.1 术后引流量观察2组患者术后引流袋内引流的液体量。

1.6.2 总出血量根据Nadler等^[11]提出的公式计算总血容量。再利用术前和术后5 d的红细胞比容，按Gross^[12]提出的公式计算总失血量。

1.6.3 术后隐性出血量隐性出血量的计算公式为总失血量-术后引流量+输血量。

1.6.4 血红蛋白及红细胞比容观察2组患者术前及术后3 h，1 d，3 d，5 d 血红蛋白及红细胞比容值。术后血红蛋白小于70 g/L者应当给予输血治疗，>70 g/L而<100 g/L 者根据呼吸及血压等情况酌情输血，观察并记录2组患者输血量及输血人数。

1.6.5 凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原和D-二聚体：分别于术前、松止血带时、术后3 h，1 d及5 d抽血观察以上指标。

1.6.6 并发症发生情况观察并记录2组患者伤口愈合情况，是否出现患侧肢体患肢严重肿胀、疼痛，胸痛、气短、呼吸困难等症状；术后5 d及1个月行双下肢静脉彩色多普勒超声检查，明确是否有下肢深静脉血栓形成。

1.7 统计学分析 采用SPSS 19.0对所得的数据进行统计学处理。计量资料以x(_)±s的形式表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内不同时期计量资料之间比较采用重复测量资料的方差分析，再采用配对t 检验进行2个时间点的比较。计数资料以频数或率表示，比较采用χ²检验。P < 0.05表示差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

讨论

随着假体设计的不断改善、手术技术的不断成熟，全膝关节置换术逐渐成为治疗严重类风湿性关节炎和骨性关节炎的重要手段^[13-15]。膝关节滑膜面积大，血供丰富，加之全膝关节置换术需要截骨，创伤大，术中出血量较多。在手术中为了保证术野清晰、缩短手术时间，通常使用止血带以减少术中出血量，但在松止血带后引起继发性的纤溶亢进，造成出血量的增加^[4^，^16-17]。大量出血不利于患者的康复功能锻炼，延长患者住院时间，增加其住院费用。因此，如何减少术后出血的问题是骨科医生研究的热点问题之一^[18-19]。有研究者尝试使用止血药物减少术中出血^[20-21]，但目前接受全膝关节置换术治疗的多为老年患者，因老年患者多合并有慢性疾病，糖尿病常见的合并症之一，糖尿病患者抗感染及组织愈合能力较差，加之可能存在的血管病变，止血药物的应用会增加下肢深静脉血栓形成的风险。

氨甲环酸具有强效抗纤维蛋白溶解的作用，目前已广泛应用于心脏外科、肝胆外科等大手术中，止血效果良好^[22-24]。近年来有不少关于氨甲环酸减少全膝关节置换术出血的研究^[25-27]，但关于糖尿病患者接受全膝关节置换术时应用氨甲环酸的有效性及安全性尚无研究报道。本文通过观察2型糖尿病全膝关节置换术中静脉点滴氨甲环酸后对围手术期失血及输血情况、术后不同时间点血红蛋白、凝血功能以及并发症发生情况的影响，探讨氨甲环酸应用的有效性及安全性，为临床决策提供一定的参考。

本研究中通过比较2组患者围手术期失血和输血情况，发现试验组在应用氨甲环酸后术后引流量减少了近 300 mL，说明氨甲环酸可减少显性出血，但术后引流量只能反映患者术后显性失血量，而全膝关节置换后更多的是隐性失血，因此比较总失血量和隐性失血量更能反映氨甲环酸的止血效果。通过对术后不同时间点血红蛋白和红细胞比容的检测，发现2组患者术后3 h、1 d和3 d的血红蛋白及红细胞比容均较术前下降，术后5 d有所回升，但低于术前，而试验组在相应的时间点血红蛋白及红细胞比容的数值均高于对照组。进一步分析计算术后总出血量、隐性失血量后发现试验组总出血量相比较对照组减少了接近500 mL，隐性出血量减少了400 mL，上述结果证实氨甲环酸在2型糖尿病患者膝关节置换术后止血效果良好。试验组术后输血人数、输血率低于对照组也进一步验证了上述结论。尽管目前尚无氨甲环酸在糖尿病人群膝关节置换术后止血效果的研究，但通过与其他类似研究的结果对比，发现在2型糖尿病患者中氨甲环酸减少术后出血量的效果相比较无糖尿病合并症的人群稍差，术后输血率两者基本接近^[28-29]，但关于隐性失血量的结果尚不一致。本研究中结果显示在2型糖尿病患者中氨甲环酸可以减少术后隐性失血。

本研究对术前及术后不同时间段2组凝血功能进行了检测，研究发现，2组患者术前及术后不同时间段凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间及纤维蛋白原差异无显著性意义，说明氨甲环酸在该人群中并不影响全膝关节置换后上述凝血指标。对D-二聚体的变化情况进行分析，发现术前、松止血带时2组患者的D-二聚体差异无显著性意义，在术后3 h、1 d及5 d 2组患者的D-二聚体均较术前升高，且试验组术后3 h及1 d时小于对照组，差异有显著性意义，本研究结果与胡旭栋等^[30]结果基本相近。经过分析作者认为这与氨甲环酸的药理作用有关，氨甲环酸主要通过阻止纤溶酶和纤维蛋白结合达到止血的目的，在此过程中纤维蛋白降解减少，纤维蛋白合成则不增加^[31-33]。上述试验结果很好的印证了这点。

上述研究证实在2型糖尿病人群中氨甲环酸可以减少全膝关节置换术总出血量、隐性出血量、降低输血率，止血效果良好。关于其应用的安全性，在本研究中随访的1个月内尚未观察到明显的下肢静脉血栓病例，仅1例患者出现伤口延迟愈合，经延长伤口换药后愈合，后详细询问病情后得知该患者入院前血糖控制一直不佳，分析认为伤口延迟愈合与此有关。因此对于糖尿病患者行全膝关节置换时应注意控制血糖情况，警惕伤口愈合不良。

通过上述研究证实在2型糖尿病人群中氨甲环酸减少全膝关节置换术出血安全、有效。但本研究仍然存在着不足，研究中氨甲环酸的剂量是15 mg/kg，查阅文献后作者发现，有研究使用的是10 mg/kg，两者效果是否存在差异仍需要进一步研究证实^[34-36]。此外，关于氨甲环酸的给药途径，目前主要包括静脉点滴、关节腔局部应用和口服等方法^[37-40]，本研究中考虑到静脉用药血药浓度达到的快，且作用时间长，所以采用此途径，关于何种用药途径在2型糖尿病患者这一人群中更加安全有效尚需进一步研究以明确。

综上所述，本文比较了2型糖尿病患者静脉点滴氨甲环酸后围手术期失血及输血情况、术后不同时间点血红蛋白、凝血功能以及并发症发生情况后发现，在2型糖尿病人群中静脉应用氨甲环酸减少全膝关节置换后出血安全、有效，而关于用药的最佳剂量仍需要进一步的研究加以明确。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程