强直性脊柱炎患者全髋关节置换后异位骨化的危险因素

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.11.001

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (11): 1641-1646.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.11.001

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强直性脊柱炎患者全髋关节置换后异位骨化的危险因素

刘勇¹，霍少川²，周驰³，唐宏宇³，陈德龙¹，陈建发³，郭海¹，邓章荣¹，王海彬³

¹广州中医药大学第一临床医学院，广东省广州市 510405；²广州中医药大学第三临床医学院，广东省广州市 510405；³广州中医药大学第一附属医院骨科中心，广东省广州市 510405

修回日期:2017-02-24 出版日期:2017-04-18 发布日期:2017-05-06
通讯作者: 王海彬，主任医师，博士生导师，广州中医药大学第一附属医院骨科中心，广东省广州市 510405
作者简介:刘勇，男，1988年生，湖北省钟祥市人，汉族，广州中医药大学第一临床医学院在读硕士，主要从事关节骨科研究。
基金资助:
国家自然科学基金(KBC110134K11)“组蛋白去甲基化酶JMJD2蛋白家族在补肾法防治骨质疏松症中的作用机制”；广东省自然科学基金(2015A030310203)“股骨头坏死症候异质性与其分子分型及临床MRI表现的相关性研究”

Risk factors for heterotopic ossification following total hip arthroplasty in patients with ankylosing spondylitis

Liu Yong¹, Huo Shao-chuan², Zhou Chi³, Tang Hong-yu³, Chen De-long¹, Chen Jian-fa³, Guo Hai¹, Deng Zhang-rong¹, Wang Hai-bin³

¹the First Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; ²the Third Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; ³Orthopedics Center, the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China

Revised:2017-02-24 Online:2017-04-18 Published:2017-05-06
Contact: Wang Hai-bin, Chief physician, Doctoral supervisor, Orthopedics Center, the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
About author:Liu Yong, Studying for master’s degree, the First Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. KBC110134K11; the Natural Science Foundation of Guangdong Province, No. 2015A030310203

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

异位骨化：是指在软组织出现成骨细胞，并形成骨组织。多半发生在大关节周围，例如髋关节、肘关节等，常见于神经瘫痪的患者，发病机制不清楚。诱发因素可能是创伤、神经和生物电因素。早期局部有明显肿痛，关节活动受限；晚期由于骨组织形成，导致关节活动限制。

神经源性异位骨化：是异位骨化的一种重要类型，它是在中枢神经损伤患者的关节周围不存在骨的部位出现新生骨。脊髓损伤后，机体的体液因子、神经免疫功能、机体代谢功能及局部环境都发生了相应改变，这些因素是如何诱导神经源性异位骨化形成的，其确切机制尚不清楚。极有可能是按照Kaplan等提出的异位骨化发生的“四要素”进行发展，最终形成了异位骨化。这些理论在一定程度上解释了本文所发现的全麻会增加异位骨化的发生率。

摘要
背景：强直性脊柱炎患者初次人工全髋关节置换后发生异位骨化较常见，会对术后功能造成一定影响。

目的：探讨强直性脊柱炎患者行初次全髋关节置换后发生异位骨化的危险因素。

方法：纳入2011年6月至2015年12月因强直性脊柱炎行初次全髋关节置换且随访达6个月以上的87例(132髋)患者，对患者的手术前后临床资料和影像学资料进行收集整理，影像学资料包括患者术前及术后的髋关节正侧位X射线片。观察末次随访X射线片假体周围异位骨化的范围，并按Brooker分型分为Ⅰ-Ⅳ型。将与异位骨化相关的危险因素分为两大类，不可变因素包括年龄、性别、病程及术前髋关节是否强直；可变因素包括术前C-反应蛋白、术前红细胞沉降率、术中出血量、手术时间、假体类型及麻醉方式，从中找出与异位骨化发生相关的危险因素。

结果与结论：①有43髋在术后发生了异位骨化，发生率为32.6%；②男性(P=0.029)、术前髋关节强直(P < 0.001)、病程(P=0.029)是异位骨化发生的不可变因素，增加了异位骨化的发生率；手术时间过长(P=0.031)和术中使用全麻(P=0.003)是异位骨化发生的可变因素，也会增加其发生率；患者的年龄、术前红细胞沉降率及C-反应蛋白、术中出血量和假体类型与术后异位骨化的发生无明显相关性；③综上，异位骨化的发生率与手术时间长短以及是否全麻等可变因素密切相关，可以通过缩短手术时间以及术中尽量避免使用全麻来降低异位骨化的发生率。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0002-0112-1408(王海彬)

关键词: 骨科植入物, 人工假体, 强直性脊柱炎, 全髋关节置换, 异位骨化, 危险因素, 术前强直, 手术时间, 术中出血, 麻醉方式, 假体类型, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Heterotopic ossification (HO) is common following primary total hip arthroplasty (THA) in patients with ankylosing spondylitis (AS), which may cause certain influence on functional recovery.

OBJECTIVE: To explore the risk factors for HO after primary THA in AS patients.

METHODS: The clinical and radiological data from 87 patients (132 hips) with AS undergoing primary THA between June 2011 and December 2015 were retrospectively analyzed, and followed up for more than 6 months. The radiological information included preoperative and postoperative hip anteroposterior and lateral radiographs. The presence of HO surrounding the prosthesis was evaluated on the radiographs at the last follow-up and graded according to the Brooker classification. Risk factors for HO were divided into invariable factors (age, sex, course and with or without ankylosed hip) and variable factors (preoperative C-reactive protein level, preoperative erythrocyte sedimentation rate, intraoperative blood loss, operation time, prosthesis types and anesthesia methods) to determine the pertinent risk factors.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Totally 43 hips (32.6%) were found to have developed into HO. (2) Invariable risk factors including male (P=0.029), preoperative ankylosed hip (P < 0.001), and course (P=0.029) increased the prevalence of HO. Among the variable risk factors, prolonged operation time (P=0.031) and general anesthesia (P=0.003) were associated with the increased occurrence of HO. Age, preoperative C-reactive protein level and erythrocyte sedimentation rate, intraoperative blood loss, and prosthesis types had no obvious correlation with HO. (3) These results suggest that to prevent the formation of HO following THA in AS, efforts to reduce the operation time and avoid general anesthesia should be considered.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Arthroplasty, Replacement, Hip, Ossification, Heterotopic, Prosthesis Implantation, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

刘勇，霍少川，周驰，唐宏宇，陈德龙，陈建发，郭海，邓章荣，王海彬. 强直性脊柱炎患者全髋关节置换后异位骨化的危险因素[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(11): 1641-1646.

Liu Yong, Huo Shao-chuan, Zhou Chi, Tang Hong-yu, Chen De-long, Chen Jian-fa, Guo Hai, Deng Zhang-rong, Wang Hai-bin. Risk factors for heterotopic ossification following total hip arthroplasty in patients with ankylosing spondylitis [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(11): 1641-1646.

图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析 在所有符合条件的的132髋中，发生异位骨化43髋，发生率为32.6%。异位骨化情况：BrookerⅠ型17髋(12.9%)，Ⅱ型17髋(12.9%)，Ⅲ型8髋(6.1%)，Ⅳ型1髋(0.7%)。所有关节均未发生严重的并发症。平均Harris评分从术前的36.7分(0-62分)上升到了末次随访的82.9分(49-99分)。

按意向性处理，纳入行全髋关节置换的强直性脊柱炎患者87例132髋，按术后有无异位骨化分为2组，出现异位骨化的22例43髋作为观察组，未出现异位骨化的65例89髋作为对照组，全部进入结果分析，无脱落。试验流程图见图2。

2.2 基线资料比较 观察组与对照组的基线资料中年龄、随访时间之间差异无显著性意义(P > 0.05)，2组间可以进行下一步统计分析，见表1。

2.3 临床资料比较 观察组与对照组术前红细胞沉降率、术前C-反应蛋白之间差异无显著性意义(P > 0.05)，病程、手术时间及术中出血之间差异有显著性意义(P < 0.05)，见表2。观察组与对照组性别、术前是否强直、麻醉方式及假体类型之间差异有显著性意义(P < 0.05)，见表3。

2.4 强直性脊柱炎初次全髋关节置换术后异位骨化危险因素的相关性分析 由表1-3可知，观察组与对照组病程、手术时间、术中出血、性别、术前是否强直、麻醉方式、假体类型的差异有显著性意义(P < 0.05)，代入二分类Logistic回归进行相关分析。结果表明，强直性脊柱炎初次全髋关节置换术后异位骨化的形成与病程、手术时间、男性、术前强直、全麻呈正相关，与假体类型、术中出血无相关性，见表4。

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引言

材料方法

1.1 设计 对比观察试验。

1.2 时间及地点 于2011年6月至2015年12月在广州中医药大学第一附属医院髋关节中心进行。

1.3 材料 文中所使用的髋关节假体多数由施乐辉公司提供，使用R3髋臼杯系统与配套的Smith＆Nephew股骨柄结合。整套系统由髋臼杯、股骨柄、陶瓷股骨头或钴铬合金股骨头、及陶瓷内衬或聚乙烯内衬组成。该系统通过改进的器械，有效的将硬质负重面内衬精确的置入臼杯，很少产生内衬不正确就位的问题。该系统的独特之处在于陶瓷内衬的周边有一圈钛合金支持环，采用冷压工艺将两者精确装配，使内衬发生碎裂的可能性降低。其高铰链聚乙烯也能够显著减少产生的磨损颗粒。

1.4 对象 纳入2011年6月至2015年12月在广州中医药大学第一附属医院髋关节中心行全髋关节置换的强直性脊柱炎患者。

纳入标准：所有患者都符合强直性脊柱炎的纽约诊断标准，都经过风湿免疫科的正规保守治疗后髋关节疼痛或活动受限症状无改善，严重影响患者生活质量，最终接受全髋关节置换手术。

排除标准：强直性脊柱炎合并有类风湿性关节炎、股骨头坏死、脊髓或脑损伤以及随访时间少于6个月的患者。

最终有87例(132髋)行初次全髋关节置换的强直性脊柱炎患者被纳入本研究。患者平均年龄34.8岁(18-80岁)。其中男76例(115髋)，女11例(17髋)，男性占87.4%，女性占12.6%；左侧70髋(53%)，右侧62髋(47%)；随访时间6-65个月。术前有55髋发生强直(42%)。按术后有无异位骨化分为2组，出现异位骨化的22例43髋作为观察组，其中男21例42髋，女1例1髋；未出现异位骨化的65例89髋作为对照组，其中男55例73髋，女10例16髋。

1.5 方法 所有患者均采用后外侧入路进行手术，在围手术期运用抗生素预防感染以及抗凝药物预防深静脉血栓形成，术前均无发热，术中均未进行大转子截骨。髋关节假体均使用非骨水泥假体，选用的材料为陶瓷对陶瓷或金属对聚乙烯。麻醉方式为全麻或腰硬联合麻醉。分别在术前、手术当天、术后6周、术后3个月、术后6个月以及术后每年拍摄髋部X射线片。每次拍摄的X射线片包括手术髋部的标准正侧位以及穿桌侧位。术前和末次随访的髋关节功能情况根据Harris评分来评估。Harris评分包括疼痛、功能、活动度及畸形4个方面，得分90-100分为优，80-89分为良，70-79分为中，70分以下为差。

参考Brooker分级法将异位骨化分为Ⅰ-Ⅳ型^[4]，评估假体周围异位骨化的严重程度(图1)。根据Williams等^[18]制定的标准比较术后髋关节的X射线片，Williams遵守的标准主要是术后至少随访半年，随访次数不少于5次，且对患者每一次的复查片进行对比，以排除术中碎骨片对结果的影响，避免将碎骨片误认为异位骨化。

1.6 主要观察指标 将与异位骨化相关的危险因素分为两大类。一类为不可变因素，另一类为可变因素。不可变因素包括年龄、性别、病程及术前髋关节是否强直。可变因素包括术前C-反应蛋白、术前红细胞沉降率、术中出血量、手术时间、假体类型及麻醉方式。从不可变因素及可变因素中找出与异位骨化发生相关的危险因素。

1.7 统计学分析 用SPSS 20.0软件建立数据库并进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以x(_)±s表示，组间差异采用独立样本t 检验，计数资料采用χ²检验，采用二分类Logistic回归进行相关分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

讨论

全髋关节置换后发生异位骨化会影响髋关节活动和功能。Toom等^[19]回顾性的研究了178例全髋关节置换患者 (160例关节炎、9例类风湿性关节炎、9例创伤)，发现手术时间过长(平均100 min)，发生异位骨化的概率会增加1.9倍。Thilak等^[20]报道出现异位骨化的患者的平均手术时间比未出现的患者长约10 min。本研究也发现，异位骨化的形成与可变因素手术时间过长有关。手术时间过长可能会增加软组织损害，易于形成异位骨化。本研究中发生异位骨化患者的平均手术时间为98.72 min，与未形成异位骨化患者的平均时间85.97 min相比，差异有显著性意义(P=0.002)。高国栋^[21]及Ruan等^[22]各自进行了一项大样本的关于手术时间与感染的调查，进行了单因素分析与Logistic回归分析，2项研究结果得出的结论都显示手术时间是切口发生感染的独立性危险因素之一。而在临床中也发现，有些患者感染后常隐匿数年才得以确诊，因此不排除本研究中的患者存在隐性感染的可能性。Kilgus等^[23]的研究发现术后感染是异位骨化发生的最主要的危险因素。但是术后感染与异位骨化的关系目前尚无相关文献报道，考虑可能是隐性感染愈合后，在关节假体周围逐渐瘢痕化，与周围的巨噬细胞、破骨细胞等吞噬细胞融合，逐渐形成骨化。

手术麻醉方式，术前炎症指标(红细胞沉降率、C-反应蛋白)、术中出血量、植入物的类型被认为是其他的可变因素。本研究显示，术中麻醉方式的选择，会对术后异位骨化的发生率产生显著影响，全麻是异位骨化形成的危险因素之一(P < 0.01)。而在Thilak等^[20]的研究中却认为麻醉方式不会对异位骨化的发生率产生影响。李为等^[24]及Hierton等^[25]报道在髋关节疾病行全髋关节置换后，连续硬膜外麻醉下手术异位骨化率高于全麻，他们认为在连续硬膜外麻醉下进行手术时，肌肉紧张性高，手术显露时肌肉所受张力大，创伤就大，容易形成异位骨化。但是，它们的研究对象并不仅仅是强直性脊柱炎初次全髋关节置换术后的患者。随着对全麻机制研究的不断深入，人们已经注意到，脊髓在全麻中有着十分重要的作用。目前已有研究显示全麻会对脊髓造成一定的损伤，但具体机制尚未明确^[26]。而脊髓损伤是神经源性异位骨发生的常见原因之一，发生率为16%-53%。神经源性异位骨化是异位骨化的一种重要类型，它是在中枢神经损伤患者的关节周围不存在骨的部位出现新生骨^[27]。脊髓损伤后，机体的体液因子、神经免疫功能、机体代谢功能及局部环境都发生了相应改变，这些因素是如何诱导神经源性异位骨化形成的，其确切机制尚不清楚。极有可能是按照Kaplan等^[28]提出的异位骨化发生的“四要素”进行发展，最终形成了异位骨化。这些理论在一定程度上解释了本研究所发现的全麻会增加异位骨化的发生率。

Sundaram等^[6]开展的回顾性的研究发现术前升高的红细胞沉降率和强直性脊柱炎患者全髋关节置换后异位骨化的形成之间有相关性。Tani等^[29]报道指出，术前升高的C-反应蛋白与强直性脊柱炎患者全髋关节置换后异位骨化的形成有明显相关性。Thilak等^[20]的研究发现术后异位骨化的形成与术前红细胞沉降率和C-反应蛋白的升高均有关。在本研究中，却未发现术前红细胞沉降率(P=0.787)及C-反应蛋白(P=0.309)与术后异位骨化形成之间有相关性。可是，许多研究也显示在异位骨化发的早期确实会出现炎症反应，发现术前术后的炎症反应与异位骨化的形成关系密切^[30-31]。在强直性脊柱炎中，有一种明显的破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成解偶联机制。而且有效的抗炎治疗，例如肿瘤坏死因子α抑制剂理可以论上正常化骨生物学，但是抑制破骨细胞生成和骨吸收只能很小的减缓新骨形成^[32]。然而，运用肿瘤坏死因子α-i治疗和降低炎症反应与韧带骨赘的影像学进展相关。运用非类固醇抗炎药物也可以减少强直性脊柱炎患者的韧带骨赘形成，这为抗炎药物治疗异位骨化提供了支持^[33]。最近的研究表明，强直性脊柱炎炎症通路可能由除肿瘤坏死因子α之外的细胞因子介导，比如白细胞介素1和白细胞介素17，其中关键的细胞因子可以导致骨质增生^[34]。可以佐证，本研究得出的异位骨化的形成虽与红细胞沉降率和C-反应蛋白无关，但与其他的炎症因子有关。依然有可能是炎症导致了异位骨化的发生。

Maloney等^[35]报道称在骨性关节炎的全髋关节置换术中，使用非骨水泥假体会导致异位骨化的发生率显著增加，且异位骨化的程度会比较严重。相反的，Lieberman等^[36]认为在骨性关节炎的全髋关节置换术中，骨水泥假体发生异位骨化(22%)的概率较非骨水泥高(9%)。最近的研究显示，选择何种假体将不会对异位骨化的发生率产生影响^[37-38]。在本文中，所有患者均使用非骨水泥假体，术中所用材料不同，结果发现不同材料对异位骨化的发生率亦无明显影响。术中出血量与术后异位骨化的形成也没有明显的相关性。

本研究显示，在不可变因素中，男性患者更易发生异位骨化(男/女=42/1，P=0.025)。这与其他的研究结果所发现的男性更易发生异位骨化相同^[5^，^9]。作者还发现在强直髋的患者中有很高的异位骨化发生率(P < 0.001)，这个发现与其他报道认为的在术前髋关节强直会导致异位骨化的发生率增加相一致^[5^，⁹^，^14]。强直性脊柱炎是一种带有家族遗传性的疾病，与基因有关，研究表明除了与HLA-B27相关外，还有多种基因与其相关联，如 LRP5、ANTXR2、PTGER4、ANKH等，这些基因还与发病过程中出现骨化相关。换言之，拥有容易骨化基因的强直性脊柱炎患者本就比其他患者更易发生关节的强直，那么术后此种基因依然会继续发挥作用，使得关节周围出现异位骨化。这与我们研究中得出的术前就发生髋关节强直的患者术后更容易发生异位骨化的结论是相一致的。另外，患者的病程越长，术后出现异位骨化的概率也越大。

有研究发现，异位骨化发生后并不会立即出现影像学表现，有些病例可能已经形成了异位骨化，但是由于随访时间过短，并未在影像学上表现出来。轻度异位骨化需要一定的时间段才能进展到中重度，本研究中轻度异位骨化远多于中重度异位骨化，且均未出现严重并发症。拟继续增加本研究的随访时间，来克服该局限性。

男性患者、术前髋部强直、病程较长、手术时间较长以及术中使用全麻均是强直性脊柱炎患者全髋关节置换后异位骨化发生的危险因素，可能会导致术后异位骨化的发病率增加。为防止强直性脊柱炎患者全髋关节置换后发生异位骨化，应有效的减少手术时间，减少软组织创伤，术中尽量避免使用全麻。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

强直性脊柱炎患者全髋关节置换后异位骨化的危险因素

Risk factors for heterotopic ossification following total hip arthroplasty in patients with ankylosing spondylitis

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