玻璃酸钠壳聚糖纳米粒对烧伤角膜新生血管生长的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.52.007

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (52): 7803-7808.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.52.007

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玻璃酸钠壳聚糖纳米粒对烧伤角膜新生血管生长的影响

鲁静¹，武士科²，陈光¹，赵越¹，李丹¹

河北大学附属医院，¹眼科；²骨科，河北省保定市 071000

收稿日期:2016-09-23 出版日期:2016-12-16 发布日期:2016-12-16
通讯作者: 武士科，主治医师，河北大学附属医院骨科，河北省保定市 071000
作者简介:鲁静，女，1981年生，汉族，河北省保定市人，硕士，主治医师，主要从事生物、细胞方面的研究。
基金资助:
河北省医学科学研究重点课题(zl20140018)

Effect of sodium hyaluronate/chitosan nanoparticles on the neovascularization in burned cornea

Lu Jing¹, Wu Shi-ke², Chen Guang¹, Zhao Yue¹, Li Dan¹

¹Department of Ophthalmology, ²Department of Orthopaedics, Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, Hebei Province, China

Received:2016-09-23 Online:2016-12-16 Published:2016-12-16
Contact: Wu Shi-ke, Attending physician, Department of Orthopaedics, Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, Hebei Province, China
About author:Lu Jing, Master, Attending physician, Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, Hebei Province, China
Supported by:
the Key Subject of Medical Science Research of Hebei Province, No. zl20140018

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
玻璃酸钠：又名透明质酸钠，是由N-乙酰葡萄糖醛酸反复交替而形成的一种高分子多糖体生物材料。玻璃酸钠为关节滑液的主要成分，是软骨基质的成分之一，在关节腔内起润滑作用，可覆盖和保护关节软骨，改善关节挛缩，抑制软骨变性变化表面，改善病理性关节液，增加滴滑功能。
玻璃酸钠壳聚糖纳米粒：将玻璃酸钠制作成由壳聚糖纳米粒包裹而成的药物，对体内外环境都有较强抵抗能力，纳米粒外层的聚电解质系统，能够延长蛋白质药物在外环境的保存期限，能够明显地提高治疗效果，并能降低药物带来的一定不良反应。

背景：将玻璃酸钠制作成由壳聚糖纳米粒包裹而成的药物，可以使药物更好地作用于烧伤角膜。
目的：验证玻璃酸钠壳聚糖纳米粒对烧伤角膜新生血管生长的影响。
方法：将30只SD大鼠随机分为3组，模型组、实验组制备碱烧伤角膜模型，正常对照组不造模，实验组在造模后2周后滴注玻璃酸钠壳聚糖纳米粒悬液治疗，1次/d，10 μL/次，正常对照组与模型组给予等量生理盐水，持续4周。4周后，裂隙灯观察眼角膜新生血管动态生长情况；ELISA法测定白细胞介素6和肿瘤坏死因子α含量；苏木精-伊红染色观察角膜病理学变化；聚合酶链式反应实时荧光定量PCR检测检测血管内皮因子和环氧化酶2 mRNA表达量。
结果与结论：①与正常对照组比较，模型组角膜新生血管面积、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、血管内皮生长因子、环氧化酶2水平显著升高(P < 0.05，P < 0.01)；与模型组比较，实验组角膜新生血管面积、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、血管内皮生长因子、环氧化酶2水平显著降低(P < 0.05)；②模型组眼角组织有大量炎性细胞及新生血管产生，实验组仅有少量炎性细胞存在；③结果表明，玻璃酸钠壳聚糖纳米粒可抑制烧伤角膜新生血管的生长。

ORCID: 0000-0002-3851-2453(鲁静)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 纳米材料, 壳聚糖纳米材料, 玻璃酸钠, 烧伤角膜, 大鼠模型, 血管生长, 组织病理学, 白细胞介素6, 肿瘤坏死因子

Abstract:

BACKGROUND: Chitosan nanoparticles-encapsuled sodium hyaluronate is an effective drug for the burned cornea.
OBJECTIVE: To verify the effect of sodium hyaluronate/chitosan nanoparticles on the neovascularization in burned cornea.
METHODS: Thirty Sprague-Dawley rats were randomly divided into three groups, and the model of burned cornea caused by base was established in the rats of model and experimental groups, followed by respectively treated with 10 μL sodium hyaluronate/chitosan nanoparticle suspension and normal saline, once daily, for consecutive 4 weeks. Rats only given normal saline were used as controls. Four weeks later, the dynamic growth of newly formed blood vessels in the cornea was observed using silt lamp. The levels of tumor necrosis factor-α and interleukin-6 were detected by ELISA, histological changes of the cornea were observed by hematoxylin-eosin staining, and the mRNA expression levels of vascular endothelial growth factor and cyclooxygenase 2 were detected by real-time PCR.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the control group, the area of the newly formed blood vessel and the levels of tumor necrosis factor-α, vascular endothelial growth factor and cyclooxygenase 2 were significantly increased in the model group (P < 0.05, P < 0.01). In the experimental group, all above indicators were significantly lower than those in the model group (P < 0.05). There were a large number of inflammatory cells and neovascularization in the model group, but only few inflammatory cells in the experimental group. These results show that sodium hyaluronate/chitosan nanoparticles can inhibit the neovascularization in the burned cornea.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Chitosan, Nanostructures, Cornea, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

鲁静，武士科，陈光，赵越，李丹. 玻璃酸钠壳聚糖纳米粒对烧伤角膜新生血管生长的影响[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(52): 7803-7808.

Lu Jing, Wu Shi-ke, Chen Guang, Zhao Yue, Li Dan.

Effect of sodium hyaluronate/chitosan nanoparticles on the neovascularization in burned cornea

[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(52): 7803-7808.

图/表（结果） 3

参考文献

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引言

化学烧伤是中国常见的角膜新生血管病因，烧伤引起的角膜新生血管损伤与视力丧失关系最为密切。大鼠角膜新生血管模型具有经济、易操作、重复性好等优点，成为实验研究中经常采用的动物模型。伴随着纳米科技的愈发进步，属于微观级别范畴的壳聚糖材料被认为是很好的纳米粒载体^[1-3]。实验资料显示，亚微粒能够将药物包封于其内，从而起到调整药物最佳释放速度、提升药物透过生物膜性能、增加药物被机体运用的生物利用度、调节药物在体内的运输和分布等作用^[4-8]。运用新纳米技术还能有效保持药物活性，达到一定调控药物释放和将药物释放到一定部位的目的，显著提高药物相应疗效，同时也能降低药物带来的不良反应^[9-10]。壳聚糖技术材料是一种由生物可降解高分子材料所研制的纳米粒，拥有着物理化学性质稳定、与机体相容性好的特性，给药后载体所承载的药物可较长时间缓慢释放，在释放完药物以后，载体在人体内可经由人体自行消除降解，排出体外。

玻璃酸钠是一种角膜上皮修复^[11]。玻璃酸钠通过结合纤维连接蛋白到角膜基质中，增进角膜上皮细胞的连接和接触，促进角膜上皮细胞修复，缩短眼角膜治愈时间，同时具有良好保水性能，阻止角膜干燥，促进角膜上皮细胞增殖。透明质酸是角膜基质的一种组成部分，在角膜细胞生长发育、受伤、炎症和创伤面修复中发挥作用^[12-13]。角膜碱烧伤后多会有许多新生血管增殖，这样导致视力明显下降^[14]。角膜碱烧伤后新生血管损伤的发病机制未完全清楚，尚缺乏良好的治疗手段，所以寻找一种可科学治疗眼角烧伤病症的药物迫在眉睫。

实验利用氢氧化钠灼烧伤角膜组织制备模型，造模成功后将玻璃酸钠与壳聚糖结合滴于大鼠眼角膜上，研究载有抗炎药物的壳聚糖材料能否对烧伤角膜新生血管生长有治疗作用。

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材料方法

1.1 设计随机分组动物观察性实验。

1.2 时间及地点实验于2014年5至9月在河北大学附属医院实验室完成。

1.3 材料

实验动物：30只SPF级雌性SD大鼠，体质量200-230 g，购于南方医科大学实验动物中心，合格证书号为：SCXK粤2014-0024。将30只大鼠随机分为正常对照组、模型组和实验组，每组10只。将3组大鼠在温度(25±2)℃、湿度(50±5)%下适应性喂养1周。在整个动物实验里，按照2006年中华人民共和国科学技术部颁布的《关于善待实验动物的指导性意见》标准善待实验动物^[15]。

主要试剂及设备：玻璃酸钠壳聚糖纳米粒(上海蓝基生物科技有限公司)；反转录试剂盒、荧光扩增试剂盒、低温离心机(Thermo公司)；氯仿、异丙醇、氢氧化钠(广州化学试剂厂)；DEPC(罗氏公司)；无水乙醇(重庆川东化工有限公司)；多聚甲醛(天津市化学试剂六厂)；ELISA试剂盒(Sigma)；引物(上海生工公司)；生理盐水(辰欣药业有限公司)；96孔酶标仪(美国Molecular Devices)；RT-PCR仪(美国ABI公司)；超净工作台(苏州净化设备公司)；裂隙灯(瑞士HAAG-STREIT公司)。

1.4 实验方法

制作大鼠烧伤角膜模型：模型组和实验组大鼠腹腔注射戊巴比妥钠进行麻醉，麻醉5 min后，抖去浸润20 s氢氧化钠(1 mol/L)滤纸片上多余的煎液，在动物操作显微镜下将氢氧化钠滤纸放在大鼠左眼角膜中灼烧40 s，之后用生理盐水冲洗。术后用眼膏预防感染。在裂隙灯显微镜下观察角膜情况，角膜重度模糊则造模成功。

给药：造模2周后，实验组将玻璃酸钠壳聚糖纳米粒混悬液滴于大鼠眼球上，1次/d，每次10 μL，持续滴眼4周。正常对照组、模型组滴等量生理盐水。

1.5 主要观察指标

角膜新生血管观察：给药4周后，用裂隙灯显微镜观察3组大鼠角结膜充血水肿、角膜新生血管生长及角膜混浊病理情况，同时测量角膜内新生血管面积，用此公式计算新生血管总面积：A=C/12×3.141 6×[2r-2(r-L)]，其中A代表新生血管面积，r为角膜半径，L为新生血管的长度，C为新生血管累及角膜的圆周钟点数。

血液中白细胞介素6和肿瘤坏死因子α水平检测：取各组大鼠腹主动脉血，根据所买的ELISA试剂盒按说明书进行具体操作，用ABI7500酶标仪测定所有孔的吸光度值，计算炎症因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的水平变化。

角膜组织病理切片：空气栓塞处死大鼠后，小心翼翼地取下左眼角膜组织，注意取下的直径大概为 10 mm。用体积分数10%甲醛溶液固定角膜组织24 h，之后用石蜡进行包埋，切片后进行苏木精-伊红染色，在显微镜下面观察角膜组织病理学变化。

PT-PCR法检测角膜组织中血管内皮生长因子和环氧化酶mRNA的表达量：抽提角膜组织总RNA，测定RNA纯度。在稀释好统一浓度的RNA中加入反转录试剂，反转录成cDNA。加入总体系为24 μL：5 μL 5×Reaction Buffer、1.25 μL dNTP、1 μL M-MLVRV、13.75 μL Nacclease-free water、3 μL RNA，反转录时的反应条件为：42 ℃ 60 min；70 ℃ 2 min；整个体系只需要1 个循环。实时荧光定量PCR 反应的总体系为25 μL：12.5 μL 2×SYBR Premix Ex TAQ^TM、8.5 μL DH₂O、2 μL cDNA、1 μL PCR上游引物、1 μL PCR下游引物，荧光定量PCR仪的反应条件：95 ℃ 3 min，1 个循环；95 ℃ 20 s，60 ℃ 40 s，反应一共40个循环。结果利用 2^-^??^Ct方法进行数据的总体分析。

1.6 统计学分析通过SPSS18.0统计学处理软件进行处理数据，计数数据x(_)±s显示，组间差异分析用方差统计分析，当P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

眼部碱烧伤常伴有角膜新生血管数量增多的情况，这时患者的视力明显下降。因为还不能完全地解释清楚角膜碱烧伤后新生血管发生的发病机制，当前也缺乏良好的治疗手段^[16-18]。在整个烧伤的病理进程中，新生血管增殖应当属于身体自我防御性的一系列反应，组织生长修复所需要的营养可由新生血管所供给，帮助机体顺利排出多余的代谢产物。同时也是有弊端的，过多增生的新生血管也是有害的，因为增生的血管严重阻碍了视力和视野，造成视力大幅度下降^[19-21]。实验结果证明，模型组新生血管确实增加，与正常对照组相对比差异有显著性意义。

玻璃酸钠作为一种药物，可改善干眼病患者的眼球角膜表面规性。在临床上，玻璃酸钠眼液可改善视功能，并减轻眼畏光的情况^[22]。同时玻璃酸钠滴眼液可改善刺激眼球的性状，润滑眼表面，改善不适感，如干涩感和异物感等感觉。由于玻璃酸钠具有极好的生物相容性和非牛顿液体的特性，其溶液状分子链很长，黏弹性也相应升高，具有高度的黏弹性，辅助作用的同时有抗炎作用，可修复烧伤眼角膜，但需要其到达眼角膜达到一定的量才能起效^[23]。壳聚糖纳米粒新技术有研究表明，作为一个载体能更有效地保持药物治疗活性，实现药物被控制释放到体内和靶向针对某一部位给药的目的性，这样能够明显地提高治疗效果，并能降低药物带来的一定不良反应^[24]。生物可降解性高分子材料(如壳聚糖)所制作的纳米粒，稳定性高，与生物机体的细胞具有良好的相容性，给药后药物能够在载体的包裹下起到缓慢释放作用，而且释放药物到作用部位结束后，载体能够在体内经生物降解自行消除。相对于多肽及蛋白药物类生物活性易丢失的药物，纳米粒具有较为合理的实用价值^[25]。用载药的脂质体作为核心药物，在外层用壳聚糖和海藻酸钠层层反复包覆制成的纳米粒，对体内外环境都有较强抵抗能力，纳米粒外层的聚电解质系统，能够延长蛋白质药物在外环境的保存期限^[26]。实验将玻璃酸钠制作成由壳聚糖纳米粒包裹而成的药物，可使药物更好地作用于烧伤角膜，因此用新生血管面积、炎症因子水平、病理组织分析、血管生长因子表达量差异来探讨药物能否调控新生血管的增殖行为。

临床上，角膜碱烧伤较常见^[27]。给予适当的治疗能积极阻止炎症细胞入侵和炎症因子体内释放，可以提高眼碱烧伤治愈程度，减少相关并发症的发生^[28]。实验证明，模型组烧伤组织有大量的炎症细胞浸润。而浸润的炎症细胞能够分泌多种生长因子，包括血管内皮细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子，这也许与环氧化酶2 能上调血管内皮生长因子及其受体的表达有关^[29-31]。文献资料证实，前列环素类似物作为环氧化酶2的催化产物，能与核受体紧密结合，相应增加血管内皮生长因子的的表达量，促使角膜缘血管内皮细胞进行过量异常生理活动，一系列的反应最终导致新生血管增殖^[32]。实验结果证明，模型组新生血管面积显著多于正常对照组，证明造模后新生血管增大，导致眼部病变更为严重。实验证明，血管内皮生长因子和环氧酶2水平的增加，说明角膜烧伤可能与促进新生血管形成的因子有关。免疫反应中单核细胞和巨噬细胞所产生的肿瘤坏死因子α，在角膜受伤后容易导致机体防御免疫机制，产生急性炎症反应，所以在角膜损伤创伤修复过程中有着最重要的作用^[33]。受伤部位高浓度的肿瘤坏死因子α，可引发中性粒细胞等多种炎性细胞向烧伤创面组织大面积浸润，加剧炎症细胞因子表达，恶性循环地加重炎症反应。炎症细胞能够分泌增殖因子和趋化因子，促进新生血管生长，参与新生血管的构建，导致血管内皮细胞增殖、分化、迁移和趋化，其中这些因子包括血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子和前列腺素等。血管内皮细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子作为促新生血管增殖因子，已被利用到诱导新生血管增殖分化的科学实验中，证实促血管内皮生长因子能够调控炎症性角膜新生血管的增殖^[21]。

裂隙灯结果得出，模型组新生血管明显多于正常对照组，证明模型成功。实验组新生血管面积明显少于模型组(P < 0.05)，结果证明给药后新生血管减少，从宏观角度证明药物起到治疗作用；苏木精-伊红染色结果显示，模型组眼角组织有大量的炎性细胞，有大量的新生血管产生；实验组仅有少量的炎性细胞存在，与新生血管的观察结果一致。血液检测结果显示，实验组肿瘤坏死因子α和白细胞介素白细胞介素6水平较模型组显著下降(P < 0.05)，阐明了给药能够减少炎症因子的水平，修复烧伤角膜组织；RT-PCR实验结果显示，实验组角膜组织中环氧化酶2和血管内皮生长因子基因表达量较模型组显著下降(P < 0.05)，证实各种因子伴随着药物的治疗有不同程度的降低。实验结果阐明，玻璃酸钠可通过壳聚糖纳米粒这种新的载体到达眼角膜，减少炎症反应，降低新生血管的生长数量，最终减少新生血管对烧伤后视力影的响，起到一定的治疗效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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