牙周炎与p38丝裂原活化蛋白激酶通路的研究与进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.51.022

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (51): 7746-7752.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.51.022

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牙周炎与p38丝裂原活化蛋白激酶通路的研究与进展

唐亚平，刘琪，郭成伟，谢瑞娣

(遵义医学院附属口腔医院牙周科，贵州省遵义市 563003)

收稿日期:2016-09-18 出版日期:2016-12-09 发布日期:2016-12-09
通讯作者: 刘琪，博士，教授，遵义医学院附属口腔医院牙周科，贵州省遵义市 563003
作者简介:唐亚平，女，1990年生，汉族，遵义医学院在读硕士。
基金资助:
国家自然科学基金(81360168)

Periodontitis and p38 mitogen activated protein kinase pathway: research and development

Tang Ya-ping, Liu Qi, Guo Cheng-wei, Xie Rui-di

Department of Periodontology, Stomatological Hospital Affiliated to Zunyi Medical University, Zunyi 563003, Guizhou Province, China

Received:2016-09-18 Online:2016-12-09 Published:2016-12-09
Contact: Corresponding author: Liu Qi, M.D., Professor, Department of Periodontology, Stomatological Hospital Affiliated to Zunyi Medical University, Zunyi 563003, Guizhou Province, China
About author:Tang Ya-ping, Studying for master’s degree, Department of Periodontology, Stomatological Hospital Affiliated to Zunyi Medical University, Zunyi 563003, Guizhou Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81360168

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
牙周炎：主要是由局部因素引起的牙周支持组织的慢性炎症，发病年龄以35岁以后较为多见。如龈炎未能及时治疗，炎症可由牙龈向深层扩散到牙周膜、牙槽骨和牙骨质而发展为牙周炎。由于早期多无明显自觉症状而易被忽视，待有症状时已较严重，甚至已不能保留牙齿。因而必须加强宣教预防，使患者早期就诊和及时治疗。
p38丝裂原活化蛋白激酶：是一种相对分子质量为38 000的酪氨酸磷酸化蛋白激酶，属于丝裂原活化蛋白激酶家族成员。当炎症反应出现时，血液中的白细胞从血管中游出并浸润到炎症局部，此过程需要经过贴壁、黏附、游出和趋化等作用阶段，这些阶段均与p38丝裂原活化蛋白激酶的激活紧密相关。

摘要
背景：牙周组织受到细菌等外源性物质刺激后，一系列的炎症信号通路被激活，后续炎症因子的表达则跟随增强，而炎症对于牙周组织的修复和再生都有密切的关系。
目的：从牙周病炎症免疫反应和牙周炎密切相关炎症因子与p38丝裂原活化蛋白激酶通路的相关性进行阐述，为日后牙周炎的治疗提供新的思路及方法。
方法：检索中国生物医学文献数据库、中国知识资源总库系列数据库、中文科技期刊数据库、PubMed数据库在1990年1月至2016年1月期间收录的牙周炎与p38通路的相关文章，并分析其对牙周炎修复和再生的研究进展。
结果与结论：文章最终纳入36篇文献。调节炎症和相关信号传导通路如p38丝裂原活化蛋白激酶及后续炎症递质的表达，可一定程度的控制疾病所引发过度宿主炎症和免疫反应，可能对牙周炎的发生发展有一定的影响作用，但这需要更多的研究来证实。p38丝裂原活化蛋白激酶通路的调节对牙周病治疗研究仍具有重要意义，希望更多的研究结果可以为临床医生诊治牙周炎提供新的思路及依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-9734-5467(刘琪)

关键词: 组织构建, 组织工程, 牙周炎, p38丝裂原活化蛋白激酶, 肿瘤坏死因子, 白细胞介素1, 核因子κB受体活化因子配体, 牙周膜干细胞, 阻断剂, 炎症, 免疫, 修复

Abstract:

BACKGROUND: A series of inflammatory signal pathways are activated accompanied by increasing expressions of inflammatory factors after periodontal tissues being stimulated by exogenous substances like bacterium. Inflammation is closely related to periodontal tissue repair and regeneration.
OBJECTIVE: To illustrate the correlation of immune response of periodontitis and periodontitis-related inflammatory cytokines to p38 mitogen activated protein kinase (p38MAPK) pathway, and to provide a new idea and method for the treatment of periodontitis in the future.
METHODS: The related literatures of periodontitis and p38MAPK pathway published from January 1990 to January 2016 were retrieved from the databases of CBM, CNKI, SWIC and PubMed. The research and progress of periodontal tissue repair and regeneration after periodontitis were analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: Totally 36 literatures were enrolled finally. Inflammation-regulated and inflammation-associated signaling pathways as well as subsequent expression of inflammatory mediators can partly control the excessive disease-induced inflammation and immune responses of the host, among which p38MAPK signaling pathway may be involved in the occurrence and development of periodontitis. More studies, however, are needed to validate these findings. The regulation of p38MAPK signaling pathway is still of great significance in the treatment of periodontal disease, and we hope to provide a new insight and basis for clinical diagnosis and treatment of periodontitis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Periodontitis, Inflammation, Immunity

中图分类号:

R318

唐亚平，刘琪，郭成伟，谢瑞娣. 牙周炎与p38丝裂原活化蛋白激酶通路的研究与进展[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(51): 7746-7752.

Tang Ya-ping, Liu Qi, Guo Cheng-wei, Xie Rui-di . Periodontitis and p38 mitogen activated protein kinase pathway: research and development[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(51): 7746-7752.

图/表（结果） 1

2 文献证据综合提炼 Data integration and extraction

2.1 纳入资料基本概况计算机搜索初检得到175篇，英文文献118篇，中文文献57篇，阅读文题和摘要进行初筛，排出与文章主题不相关的文献，阅读全文后，根据纳入标准和排除标准，最后纳入36篇文献进行综述^[1-36]，见图1。

2.2 纳入资料的研究结果特征

2.2.1 炎症及免疫机制炎症是各种损伤或刺激的生理反应，包括人、化学反应和细菌感染等。在炎症的急性期，人体应答是快速的，但持续时间较短。如果刺激或损伤不去除，急性炎症则会发展成为慢性炎症。当炎症反应转变为慢性时，包含有细胞或非细胞的获得性免疫机制随适应性免疫应答被活化。免疫机制在炎症反应及愈合的过程中发挥着很重要的作用，有修复和再生已经缺失或损伤组织的能力^[2]。近年来对于牙周炎也主要是集中在控制炎症反应和介导牙周组织修复两个方面进行研究^[3-4]。其中，控制炎症反应主要为杀灭或抑制微生物类及通过调节宿主防御反应来控制炎症类。通过控制炎症可以在牙周炎早期，防止牙周炎进一步恶化。

2.2.2 牙周炎与肿瘤坏死因子α，白细胞介素1，RANKL的关系

牙周炎与肿瘤坏死因子α、白细胞介素1的相关性：肿瘤坏死因子是一种重要的炎症细胞因子及免疫反应调节物质，它在牙周炎的许多重要发病过程中都起着重要的作用。它是由多种细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、NK细胞、T细胞和B细胞被刺激后产生。白细胞介素1是炎症反应的主要介质，在组织受到微生物、细菌毒素刺激或损伤时，由多种宿主细胞产生。白细胞介素1有2种活性形式：白细胞介素1α，1β，由独立的基因分别编码，这2种都是潜在的致炎分子，是破骨细胞激活因素的主要成分。

有研究表明，肿瘤坏死因子α水平影响牙周炎的发生发展^[5]，牙周炎患者的血清中，检测肿瘤坏死因子α的水平较高^[6]。慢性牙周炎患者牙龈中白细胞介素1水平较健康龈或龈炎者的高，活动性炎症部位的水平稳定的高^[7]。白细胞介素1和肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子α)代表炎症因子刺激牙周病期间发生的一些事件，这些事件包括促进和扩大的炎症反应，基质金属蛋白酶的刺激和骨吸收等。这些细胞因子的活性一致的关键事件发生在牙周疾病，即附着丧失和骨吸收。已有实验证明，使用白细胞介素1和肿瘤坏死因子α拮抗剂，白细胞介素1和肿瘤坏死因子α的活性对牙周炎炎症前的传播，结缔组织附着，破骨细胞的形成和牙槽骨的吸收都密切相关。因此，牙周组织破坏的大部分可以归因于白细胞介素1和肿瘤坏死因子α活性的损害而发生的。这种破坏可能是牙周病原体的白细胞介素1和肿瘤坏死因子α的过度生产而引起的宿主反应过激^[8]。

牙周炎与RANKL的相关性：RANKL主要由炎症细胞表达主要是淋巴细胞和巨噬细胞，炎症附近的上皮细胞也有少量表达^[9]。在骨吸收区周围的肉芽组织中有许多T细胞(CD3⁺)浸润，其中30%的T细胞表达RANKL，巨噬细胞(CD68⁺)数量比T细胞少，约有一半的巨噬细胞表达RANKL，只有少量B细胞(CD22⁺)浸润，且不表达RANKL，这些炎症细胞在正常牙周组织中是不存在的^[10]。目前有研究显示，RANKL及其受体RANK可导致牙槽骨的吸收，其作用机制为调节前体骨细胞的分化，同时刺激破骨细胞的形成^[11-12]。刘琪等^[12]取人慢性牙周炎骨吸收区周围的肉芽组织检测RANKL蛋白的表达，结果显示RANKL在牙周炎组织中的表达明显高于非牙周炎组织。在牙周炎研究中大多数研究发现在牙周炎的龈沟液、牙周组织(如牙周韧带细胞、牙龈组织、牙槽骨等)RANKL高表达^[13]。因此，文章猜测RANKL可能参与了牙周炎的牙槽骨的破坏。

2.2.3 p38MAPK通路与牙周炎的关系牙龈炎和牙周炎它们的相关性就是堆积在龈沟内的牙菌斑，牙菌斑在龈沟中长期刺激，引发的宿主炎症和免疫反应，造成牙周组织的损伤。在牙周病、细菌成分的寄主识别，包括脂多糖，诱导p38MAPK的活化和随后炎症细胞因子的表达，均有利于在局部牙周环境中，生成破骨细胞和骨吸收增加。当炎症反应出现时，血液中的白细胞从血管中游出并浸润到炎症局部，此过程需要经过贴壁、黏附、游出和趋化等作用阶段，这些阶段均与p38MAPK的激活紧密相关^[14]。

丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)通路：MAPKs是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它存在于大多数细胞内，是真核细胞转导细胞外信号到细胞内引起细胞反应的一类重要信号系统。MAPKs在哺乳动物体内包括包括：C-JunN末端激酶、应激活化蛋白激酶(JNK)、p38MAPK，以及细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)。这些酶通过丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶来调控细胞的各方面活动，包括增殖、分化、凋亡、炎症及免疫反应^[15]。MAPKs信号转导通路级联反应按一定顺序激活三个关键激酶：MAPK激酶激酶(MAPKKK)，激活MAPK激酶(MAPKK)，MAPKK激活后转而通过T-Xaa-Y三肽模块苏氨酸(threonine，T)和酪氨酸双位点的同时磷酸化调控MAKP的活性^[16]。

p38MAPK通路：p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinases，p38MAPK)是一种相对分子质量为38 000的酪氨酸磷酸化蛋白激酶，属于MAPK家族，最新资料表明，p38MAPK存在6种异构形式，即：p38MAPKα1/α2、p38MAPKβ1/β2、p38MAPKγ、p38MAPKδ。其中p38MAPKα与p38MAPKβ是普遍表达、p38MAPKγ主要在于肌肉中表达，p38MAPKδ主要在腺体中表达^[17]。p38MAPKδ与其他异构体不同的是，它对p38的通路抑制剂SB20380不敏感^[18]。不同的MAPK亚族，三肽模块T-Xaa-Y的中间氨基酸不同。P38亚族的所有成员都具有“T-G-Y”双位点磷酸化模块，G代表甘氨酸残基。三肽模块位于蛋白激酶第Ⅶ和第Ⅷ结构域之间的“T环结构(T-loop)”内，这一结构也被称作“L12环状结构(Loop-12structure)”。T环是一个接近激活位点的表面环状结构，因其部分残基形成唇状结构，常称作“磷酸化唇”或“激活唇”，被认为是决定各种MAPK激酶活性的关键结构，在调节蛋白激酶激活或失活的状态中起着非常重要的作用^[19-20]。

目前很多研究发现，紫外线的照射、促炎细胞因子(肿瘤坏死因子α及白细胞介素1)、应激刺激(H₂O₂热休克、高渗环境、蛋白合成的抑制剂及缺血/再灌注)以及脂多糖与G+细菌细胞壁成分均可激活p38MAPK^[18^，^20]。它的活化和细胞的生长发育、增殖、分化、凋亡密切相关。近期研究表明，p38MAPK通路是参与炎症反应调控的重要信号通路^[21]。

p38MAPK通路与肿瘤坏死因子α、白细胞介素1及RANKL的联系：P38激酶广泛表达于多种细胞类型，如免疫、炎症和内皮细胞。多种因素可以激活p38激酶，如细胞因子(肿瘤坏死因子α，白细胞介素1β)、压力、内毒素及香烟烟雾等。一旦被激活，p38MAPK下游底物启动信号级联反应，调节多种炎症递质的合成。肿瘤坏死因子α，白细胞介素1β，是受p38MAPK重要的炎症递质。p38MAPK抑制剂的目的是阻止这些细胞因子的合成，而不是在他们合成之后发挥作用。因为p38MAPK抑制剂不仅抑制肿瘤坏死因子α合成，其也抑制其他炎症递质的合成，p38MAPK抑制剂在当前抗肿瘤坏死因子α生物制剂中有一定的竞争优势。此外，由于p38MAPK也是肿瘤坏死因子α和白细胞介素1受体的下游，p38MAPK抑制剂对任何形式产生的肿瘤坏死因子α或白细胞介素1都有一些影响。此外调节介质如肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β被激活，在此过程中，伴随着与肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β、RANKL受体结合并对其产生效应^[22]。对于破骨细胞的形成和活化，RANKL是至关重要要的细胞因子^[23]。由于有报道提示p38MAPK可调节产生RANKL和RANKL介导向破骨细胞分化，因此p38激酶抑制剂可能抑制溶骨性病变。p38 MAPK或MAP激酶(MKK6)通路所表达的显性阴性型显著抑制RANKL介导的细胞分化，这些结果表明，p38 MAPK通路的激活对RANKL介导的骨髓前体细胞分化为破骨细胞过程中发挥着重要作用，且确认SB203580干扰RANKL介导的信号转导系统^[24]。

2.2.4 牙周炎与p38MAPK的关系肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、RANKL与牙周炎和p38MAPK是密切相关的，文章认为，肿瘤坏死因子，白细胞介素1，RANKL可以成为牙周炎和p38MAPK通路相关的桥梁。调节p38 MAPK信号转导最有吸引力的一个特点是，该分子的目标 “上游”的信号是常见的炎性细胞因子，如在牙周组织产生的细胞因子(包括肿瘤坏死因子α，白细胞介素1β，白细胞介素6，和前列腺素E2)和前列腺素的细胞(活化的单核细胞、巨噬细胞)^[25]。这些细胞因子诱导其他炎症介质的产生，如基质金属蛋白酶、前列腺素和RANKL，最终导致破骨细胞和组织破坏^[26]。因此，阻断p38 MAPK可能影响免疫反应的多层次的炎症。通过信号转导机制，炎症刺激(脂多糖、白细胞介素1β或肿瘤坏死因子α)决定mRNA的稳定性。在炎症刺激下，从3’非翻译区的白细胞介素6、白细胞介素8、COX-2和肿瘤坏死因子α通过p38MAPK介导调节mRNA稳定性^[27-28]，当被白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、脂多糖刺激时p38MAPK磷酸化和上游激酶MKK3和MKK6激活^[29]。p38 MAPK的磷酸化，然后MK2磷酸化的RNA结合蛋白控制mRNA的稳定性^[28-29]。

有研究采用实验大鼠牙槽骨缺失模型显示，通过抑制p38 MAPK途径，可对炎症性牙槽骨缺失保护作用。以前的实验室数据证实对在牙周相关细胞类型，包括成骨和牙周膜成纤维细胞中基质金属蛋白酶13、白细胞介素6和RANKL表达过程中需要p38亚型参与^[27^，^30-31]。同时也有研究结果显示在促炎细胞因子(肿瘤坏死因子α及白细胞介素1β)诱导下人牙周膜成纤维细胞表达MMP-13是由p38MAPK和上游MKK3/6通路介导的阴性转录调控机制来介导^[31]。

有研究结果表明，在慢性炎症微环境下，p38 MAPK通路参与牙周膜干细胞的炎性反应，影响肿瘤坏死因子α及白细胞介素1β的分泌，p38特异性抑制剂SB203580抑制p38MAK通路后，牙周膜干细胞在炎症微环境作用下，其成骨分化能力也被显著抑制^[32]。Haw等^[33]的研究结果显示，炎症细胞因子(肿瘤坏死因子α)和地塞米松诱导人牙周膜细胞白细胞介素8和ICAM-1表达增加，在地塞米松存在和不存在时，ERKs和p38MAPK选择性抑制剂减弱肿瘤坏死因子α诱导的白细胞介素8和ICAM-1的表达，表明肿瘤坏死因子a可激活人牙周膜细胞p38MAPK和ERK通路，肿瘤坏死因子α可作为牙周免疫调节正畸牙移动过程中的骨重塑的重要介质。Yeke等^[34]也发现，在缺氧的情况下牙周膜干细胞成骨分化是通过MEK/ERK和p38MAPK信号通路来介导的。

在牙周病、细菌成分的寄主识别，包括脂多糖，诱导p38MAPK的活化和随后炎症细胞因子的表达，均有利于在局部牙周环境中，生成破骨细胞和骨吸收增加。该研究表明MAPK活化蛋白激酶2信号轴是牙周疾病过程中所需要通过口服p38α抑制剂减少炎症及细胞因子的表达，来降低实验中牙周骨缺损的发展。随后，通过RNA干扰并抑制MAPK活化蛋白激酶2来降低细胞因子表达和脂多糖诱导的牙槽骨丢失，p38信号通路的意义被证实。MAPK活化的负性调节因子，MAPK磷酸酶1，也是牙周疾病发生发展的关键物质。在MAPK磷酸酶1缺乏的小鼠中，持续活化p38可增加破骨细胞的形成和骨丢失，而MAPK磷酸酶1的过度表达可抑制p38信号通路和之后细胞因子表达。最后，与目标RNA连接锌指蛋白的p38/MK2过度表达能够在转录后水平中，降低主要炎性细胞因子的mRNA稳定性，从而防止牙周炎症的产生^[35]。

p38MAPK抑制剂是属于抑制细胞因子的抗炎药。SD-282是p38MAPK激活的特异性蛋白激酶抑制剂的口服剂，它可以减少由内毒素所引起的磷酸化p38和介导炎症细胞因子(肿瘤坏死因子α，白细胞介素1，白细胞介素6)的表达，促进破骨细胞和骨缺失,显著地减少试验性牙周炎的牙槽骨丧失^[36]。各种样的证据表明：p38MAPK在炎症中发挥重要作用。通过其他的指证被发现，越来越多证据证明p38MAPK在其他疾病过程中的作用，对临床研究来说，通过改进选择性药物，让其更加合理安全，最终决定疾病谱系是非常重要的，而p38MAPK抑制剂则具有治疗益处。但是p38MAPK抑制剂能不能作为新的宿主调节药物，用来治疗牙周病，任需要深入的研究。但总的来说，这些研究强调了p38 MAPK通路在免疫细胞因子的产生和牙周疾病进程中所发挥的重要性。

参考文献

[1] Gemmell E, Marshall RI, Seymour GJ. Cytokines and prostaglandins in immune homeostasis andtissue destruction in periodontal disease. Periodontol. 1997; 14:112-143.

[2] Trowbridge HO, Emling RC. Inflammation. A review of the process. Implant Dent. 1997;6(3):238.

[3] Soares GMS, Figueiredo LC, Faveri M, et al. Mechanisms of action of systemic antibiotics used in periodontal treatment and mechanisms of bacterial resistance to these drugs. J Appl Oral Sci. 2012; 20(3):295-309.

[4] Chen FM, Sun HH, Lu H, et al. Stem cell-delivery therapeutics for periodontal tissue regeneration. Biomaterials. 2012;33(27):6320-6344.

[5] Górska R, Gregorek H, Kowalski J, et al. Relationship between clinical parameters and cytokine profiles in inflamed gingival tissue and serum samples from patients with chronic periodontitis. J Clin Periodontol. 2003;30(12):1046-1052.

[6] Havemose-Poulsen A, Sørensen LK, Stoltze K, et al. Cytokine profiles in peripheral blood and whole blood cell cultures associated with aggressive periodontitis, juvenile idiopathic arthritis, and rheumatoid arthritis. J Clin Periodontol. 2005;76(12):2276-2285.

[7] 孟焕新.牙周病学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2000.

[8] Graves DT, Cochran D. The contribution of interleukin-1 and tumor necrosis factor to periodontal tissue destruction. J Periodontol. 2003;74(3):391-401.

[9] Rimondi E, Zweyer M, Ricci E, et al. Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL) modulates the expression of genes involved in apoptosis and cell cycle in human osteoclasts. Anat Rec (Hoboken). 2007;290(7):838-845.

[10] Schett G, Middleton S, Bolon B, et al. Additive bone-protective effects of anabolic treatment when used in conjunction with RANKL and tumor necrosis factor inhibition in two rat arthritis models. Arthritis Rheum. 2005;52(5):1604-1611.

[11] Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(7):3597-3602.

[12] 刘琪,Bartold M.慢性牙周炎中核因子κB受体活化子,护骨素和肿瘤坏死因子-α的蛋白表达[J].口腔医学,2004, 24(6):347-349.

[13] Liang L, Yu J, Wang Y, et al. Estrogen regulates expression of osteoprotegerin and RANKL in human periodontal ligament cells through estrogen receptor beta. J Periodontol. 2008;79(9):1745-1751.

[14] Nick JA, Young SK, Arndt PG, et al. Selective suppression of neutrophil accumulation in ongoing pulmonary inflammation by systemic inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase. J Immunol. 2002; 169(9):5260-5269.

[15] Kim EK, Choi EJ. Compromised MAPK signaling in human diseases: an update. Arch Toxicol. 2015;89(6): 867-882.

[16] Arthur JSC, Ley SC. Mitogen-activated protein kinases in innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013;13(9): 679-692.

[17] Li Z, Jiang Y, Ulevitch R J, et al. The primary structure of p38γ: a new member of p38 group of MAP kinases. Biochemical and biophysical research communications. 1996;228(2):334-340.

[18] Jiang Y, Gram H, Zhao M, et al. Characterization of the structure and function of the fourth member of p38 group mitogen-activated protein kinases, p38δ. J Biol Chem.1997;272(48):30122-30128.

[19] Wang Z, Harkins PC, Ulevitch RJ, et al. The structure of mitogen-activated protein kinase p38 at 2.1-Å resolution. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(6): 2327-2332.

[20] Han J, Lee J D, Bibbs L, et al. A MAP kinase targeted by endotoxin and hyperosmolarity in mammalian cells. Science. 1994;265(5173):808-811.

[21] Park EJ, Park SW, Kim HJ, et al. Dehydrocostuslactone inhibits LPS-induced inflammation by p38MAPK-dependent induction of hemeoxygenase-1 in vitro and improves survival of mice in CLP-induced sepsis in vivo. Int immunopharmacol. 2014;22(2):332-340.

[22] Schieven GL. The biology of p38 kinase: a central role in inflammation. Curr Top Med Chem. 2005;5(10): 921-928.

[23] Hofbauer LC, Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA. 2004;292:490-495.

[24] Matsumoto M, Sudo T, Saito T, et al. Involvement of p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway in osteoclastogenesis mediated by receptor activator of NF-kappa B ligand (RANKL). J Biol Chem. 2000;275(40):31155-31161.

[25] Lee HJ, Kang IK, Chung CP, et al. The subgingival microflora and gingival crevicular fluid cytokines in refractory periodontitis. J Clin Periodontol. 1995; 22(11):885-890.

[26] Graves DT, Delima AJ, Assuma R, et al. Interleukin-1 and tumor necrosis factor antagonists inhibit the progression of inflammatory cell infiltration toward alveolar bone in experimental periodontitis. J Periodontol. 1998;69(12):1419-1425.

[27] Patil C, Zhu X, Rossa C Jr, et al. p38 MAPK regulates IL-1beta induced IL-6 expression through mRNA stability in osteoblasts. Immunol Invest. 2004;33(2): 213-233.

[28] Holtmann H, Winzen R, Holland P, et al. Induction of interleukin-8 synthesis integrates effects on transcription and mRNA degradation from at least three different cytokine- or stress-activated signal transduction pathways. Mol Cell Biol. 1999;19(10): 6742-6753.

[29] Heidenreich O, Neininger A, Schratt G, et al. MAPKAP kinase 2 phosphorylates serum response factor in vitro and in vivo. J Biol Chem. 1999;274(20):14434-14443.

[30] Patil C, Rossa C Jr, Kirkwood KL, et al. Actinobacillus actinomycetemcomitans lipopolysaccharide induces interleukin-6 expression through multiple mitogen-activated protein kinase pathways in periodontal ligament fibroblasts. Oral Microbiol Immunol. 2006;21(6):392-398.

[31] Rossa C, Liu M, Patil C, et al. MKK3/6-p38 MAPK negatively regulates murine MMP-13 gene expression induced by IL-1β and TNF-α in immortalized periodontal ligament fibroblasts. Matrix Biol. 2005; 24(7): 478-488.

[32] 聂嘉,张博,顾斌,等.p38丝裂原活化蛋白激酶在炎症微环境作用下对牙周膜干细胞成骨分化的影响[J].中国医学科学院学报,2015,37(2):1-7.

[33] Lee HJ, Cho JW, Kim SC, et al. Roles of p38 and ERK MAP kinases in IL-8 expression in TNF-α-and dexamethasone-stimulated human periodontal ligament cells. Cytokine. 2006;35(1):67-76.

[34] Wu Y, Yang Y, Yang P, et al. The osteogenic differentiation of PDLSCs is mediated through MEK/ERK and p38 MAPK signalling under hypoxia. Arch Oral Biol. 2013;58(10):1357-1368.

[35] Li Q, Valerio MS, Kirkwood KL. MAPK usage in periodontal disease progression. J Signal Transduct. 2012;2012:308943.

[36] Rogers JE, Li F, Coatney DD, et al. A p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor arrests active alveolar bone loss in a rat periodontitis model. J Periodontol. 2007;78(10):1992-1998

引言

了解复杂疾病的免疫机制和炎症反应的调节是至关重要的。口腔生物膜中细菌的炎症反应介导了牙周疾病中的发病机制。牙周病的病原菌是细菌，人类的口腔内有大量、不断进化的微生物，宿主与微生物之间的生态相互作用决定了疾病的严重程度。与许多疾病不同的是，牙周疾病的发生是由共同微生物的过度生长介导的炎症性疾病，而不是通过外源性病原体发生。随着微生物进化的速度比哺乳动物更加迅速，免疫机制则更需要微生物的生态平衡发生一定的改变来保持平衡^[1]。

牙周炎是由菌斑细菌引起并最终导致牙周支持组织破坏的慢性感染性疾病，且由菌斑引发的宿主炎症和免疫反应可造成牙周组织的损伤。牙周组织受到细菌等外源性物质刺激后，一系列的炎症信号通路被激活,后续炎症因子的表达则跟随增强。p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase，p38MAPK)在众多的炎症反应中起着核心作用，一些研究显示，p38MAPK信号通路对牙周炎的发展起着关键作用。文章将从牙周病炎症免疫反应、牙周炎密切相关炎症因子与p38MAPK通路的相关性进行阐述，为日后牙周炎的治疗提供新的思路及方法。p38MAPK通路作为参与炎症反应调控的重要信号通路，在其他疾病中已经有较多研究，但与牙周炎的相关研究却很少，大多数研究是p38MAPK与牙周膜干细胞的相关性研究。牙周膜干细胞是牙周组织工程的种子细胞，它可以促进已经缺损的牙周膜再修复，有多向分化潜能。微环境是影响干细胞移植和组织再生效果的重要因素。同样，在组织再生的过程中，若遭到严重破坏，也会引起炎症反应。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

牙周炎与p38丝裂原活化蛋白激酶通路的研究与进展

Periodontitis and p38 mitogen activated protein kinase pathway: research and development

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[1]	张同同, 王中华, 文杰, 宋玉鑫, 刘林. 3D打印模型在颈椎肿瘤手术切除与重建中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1335-1339.
[2]	顾霞, 赵敏, 王平义, 李一梅, 李文华. 低氧诱导因子1α与低氧相关疾病信号通路的关系[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1284-1289.
[3]	吴训, 孟娟红, 张建运, 王亮. 浓缩生长因子修复兔髁突全层软骨损伤[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1166-1171.
[4]	李静, 谢建山, 崔慧林, 曹锡梅, 杨艳萍, 李海荣. 不同毛色小鼠背部皮肤中甘油二酯激酶ζ和蛋白激酶CβⅡ的表达和定位[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1196-1200.
[5]	李嘉程, 梁学振, 刘金豹, 许波, 李刚. 骨性关节炎mRNA差异表达谱及竞争性内源RNA调控的网络分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1212-1217.
[6]	柴乐, 吕建兰, 胡劲涛, 胡华辉, 许庆军, 余进伟, 全仁夫. 诱导急性脊髓损伤模型大鼠炎症反应信号通路的变化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1218-1223.
[7]	耿秋东, 葛海雅, 王和鸣, 李楠. 基于网络药理学探讨龟鹿二仙胶治疗骨关节炎的作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1229-1236.
[8]	王正东, 黄娜, 陈婧娴, 郑作兵, 胡鑫宇, 李梅, 苏晓, 苏学森, 颜南. 丁酸钠抑制氟中毒可诱导小胶质细胞活化及炎症因子表达增多[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1075-1080.
[9]	汪显耀, 关亚琳, 刘忠山. 提高间充质干细胞治疗难愈性创面的策略[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1081-1087.
[10]	谢文佳, 夏天娇, 周卿云, 刘羽佳, 顾小萍. 小胶质细胞介导神经元损伤在神经退行性疾病中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1109-1115.
[11]	曾燕华, 郝延磊. 许旺细胞体外培养及纯化的系统性综述[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1135-1141.
[12]	史洋洋, 秦英飞, 吴福玲, 何潇, 张雪静. 胎盘间充质干细胞预处理预防小鼠毛细支气管炎[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 991-995.
[13]	段丽芸, 曹晓沧. 人胎盘间充质干细胞来源细胞外囊泡调节肠炎小鼠肠黏膜胶原的沉积[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1026-1031.
[14]	杨洋, 姚羽, 沈孝天, 刘佳佳, 薛建华. 退变腰椎间盘中白细胞介素21的表达及意义[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(5): 690-694.
[15]	马斌祥, 何万庆, 周广超, 关永林. 雷公藤内酯醇改善大鼠脊髓损伤后的运动障碍[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(5): 701-706.