器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.49.021

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (49): 7437-7422.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.49.021

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器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性

李玲1，李宁1，艾紫叶1，姚亚君1，魏婉慧1，何维阳1，王彦峰1，叶啟发1，2

1武汉大学中南医院，武汉大学肝胆疾病研究院，武汉大学移植医学中心，移植医学技术湖北省重点实验室，湖北省武汉市 430071；2中南大学湘雅三医院，卫生部移植医学工程技术研究中心，湖南省长沙市 410013

收稿日期:2016-09-21 出版日期:2016-11-30 发布日期:2016-11-30
通讯作者: 叶啟发，教授，武汉大学中南医院，武汉大学肝胆疾病研究院，武汉大学移植医学中心，移植医学技术湖北省重点实验室，湖北省武汉市 430071；中南大学湘雅三医院，卫生部移植医学工程技术研究中心，湖南省长沙市 410013
作者简介:李玲，女，1985年生，湖北省应城市人，药师，主要从事器官移植免疫抑制剂个体化用药研究。
基金资助:
湖北省自然科学基金创新群体(2015CFA018)

Intra-patient variability of tacrolimus concentration in transplant recipients:
a prognostic predictor post transplantation

Li Ling1, Li Ning1, Ai Zi-ye1, Yao Ya-jun1, Wei Wan-hui1, He Wei-yang1, Wang Yan-feng1, Ye Qi-fa1, 2

1Zhongnan Hospital of Wuhan University, Institute of Hepatobiliary Diseases of Wuhan University, Transplant Center of Wuhan University, Hubei Key Laboratory of Medical Technology on Transplantation, Wuhan 430071, Hubei Province, China; 2the Third Xiangya Hospital of Central South University, Research Center of National Health Ministry on Transplantation Medicine Engineering and Technology, Changsha 410013, Hunan Province, China

Received:2016-09-21 Online:2016-11-30 Published:2016-11-30
Contact: Ye Qi-fa, Professor, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Institute of Hepatobiliary Diseases of Wuhan University, Transplant Center of Wuhan University, Hubei Key Laboratory of Medical Technology on Transplantation, Wuhan 430071, Hubei Province, China; the Third Xiangya Hospital of Central South University, Research Center of National Health Ministry on Transplantation Medicine Engineering and Technology, Changsha 410013, Hunan Province, China
About author:Li Ling, Pharmacist, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Institute of Hepatobiliary Diseases of Wuhan University, Transplant Center of Wuhan University, Hubei Key Laboratory of Medical Technology on Transplantation, Wuhan 430071, Hubei Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Hubei Province, No. 2015CFA018

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
变异性：由于试验条件与试验误差的影响，使各次测定值有所不同，测定值的此种性质，称为变异性。其功能：①发生变化的属性和能力；②生物体遗传性可以改变的一种特性。在生物个体发育过程中，当环境条件不符合其遗传性的需要时，这种生物体或者死亡，或者被迫同化这种新的条件，通过新陈代谢类型的改变，形成与其亲代不同的性状，即遗传性发生了变异。
他克莫司：在分子水平，他克莫司的作用显然是利用与细胞性蛋白质(FKBP12)相结合，而在细胞内蓄积产生效用。他克莫司用量主要是根据各病患个体对于排斥及耐受性的临床评估而调整。在患者手术后的恢复期，本药的药物动力学可能会改变，因此需要调整他克莫司用药的剂量。如果疾病发生变化(例如产生排斥现象)，必须考虑更换免疫抑制疗法。

摘要
背景：他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，广泛应用于预防器官移植后的移植物排异反应及多种免疫性疾病。但如何找到他克莫司浓度有效性和安全性之间的理想平衡点是目前困扰移植医生的一大难题。
目的：综述影响他克莫司浓度个体内变异性的因素，探讨该个体内变异性与移植预后相关性，为将他克莫司浓度个体内变异性监测应用于临床，优化移植长期效果提供依据。
方法：用计算机检索中国期刊全文数据库、PubMed、SpringerLink、Elsevier ScienceDirect数据库，检索时间1996年1月至2016年6月，检索词分别为“他克莫司，个体内变异性，器官移植；预后”和“Tacrolimus，intra-patient variability，organ transplantation，outcomes”。对筛选出的38篇相关文献进行分析讨论。
结果与结论：他克莫司浓度有效性和安全性传统仅用谷浓度来调整给药剂量，进行个体化给药，临床治疗效果并不理想。诸多因素可影响他克莫司药代动力学参数及他克莫司浓度个体内变异性。大量研究报道，他克莫司浓度个体内变异性是肾移植远期预后的预测因子。检测到患者他克莫司药物浓度波动较大，应该尝试教育患者注意食物和非处方药物对他克莫司浓度的影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
ORCID:0000-0003-0776-8023(李玲)

关键词: 组织构建, 移植, 他克莫司, 个体内变异性, 器官移植, 预后, 湖北省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Tacrolimus, a kind of calcineurin inhibitor, is widely applied in the prophylaxis of graft rejection after transplantation and various immune diseases. However, how to find an ideal balance between efficacy and safety of tacrolimus remains a difficulty.
OBJECTIVE: To summarize the main determining factors affecting intra-patient variability of tacrolimus concentration and its association with transplant prognosis, thereby providing evidence for the application of intra-patient variability of tacrolimus concentration and the optimization for long-term transplant outcomes.
METHODS: A computer-based search in databases of CNKI, PubMed, SpringerLink and Elsevier Science Direct in January 1996 and June 2016 using the keywords of “tacrolimus, intra-patient variability, organ transplantation, outcomes” in English and Chinese, respectively. Finally 38 eligible articles were selected for analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Tacrolimus is often tested by therapeutic drug monitoring in clinic. Individualized administration of drugs by traditional valley point concentrations has not achieved an ideal therapeutic efficacy yet. Various factors influence pharmacokinetic parameters of tacrolimus and the concentration variability in vivo. Considerable researches show that the variability of tacrolimus concentration in kidney transplant recipients is a post-transplantation predictor. Tacrolimus concentration is shown to change markedly in patients, so patients should take food and nonprescription drugs prudently.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

Key words: Tacrolimus, Kidney Transplantation, Organ Transplantation, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

李玲，李宁，艾紫叶，姚亚君，魏婉慧，何维阳，王彦峰，叶啟发. 器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(49): 7437-7422.

Li Ling, Li Ning, Ai Zi-ye, Yao Ya-jun, Wei Wan-hui, He Wei-yang, Wang Yan-feng, Ye Qi-fa. Intra-patient variability of tacrolimus concentration in transplant recipients:
a prognostic predictor post transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(49): 7437-7422.

图/表（结果） 1

2.1 他克莫司浓度的个体内变异性他克莫司是一个药代动力学高度个体差异、量效关系明确、治疗窗窄的临界剂量药物。大量研究报道，他克莫司浓度体内变异高是急性排斥反应和肾移植长期不良预后的高危险因素^[5]。浓度低可能导致免疫抑制低效和急性排斥反应，而浓度高则使患者承担药物中毒风险。他克莫司浓度的个体内变异性，是指一段时间内，尽管单个患者给药剂量不变，各时间点他克莫司血药浓度值的变异程度。

2.2 他克莫司浓度个体内变异性的决定因素诸多因素可影响他克莫司药代动力学参数及他克莫司浓度个体内变异性。具体如下：

2.2.1 他克莫司浓度检测分析方法目前，全球有多种分析方法应用于他克莫司的分析检测。免疫学方法检测他克莫司药物浓度经常偏高，主要与他克莫司与其代谢产物之间存在交叉反应性有关。另有研究报道，当药物浓度低于检测限时，免疫学方法缺乏足够灵敏度，其变异区间相当大(他克莫司药物浓度小于5.0 μg/L时，CV%为18%)，可信度较低^[6]。尽管目前免疫评价仪器在不断优化与改进，但高效液相色谱法串联质谱法(High performance liquid chromatography tandem mass spectrometry， HPLC-MS/MS)灵敏度、选择性和精密度高，仍是他克莫司药物浓度监测的“金标准”^[7]。近十年，他克莫司药物浓度检测已逐渐从免疫评价方法向HPLC- MS/MS检测转变，但由于后种技术操作要求高、前处理程序复杂，导致无法广泛使用和推广。

2.2.2 食物他克莫司口服生物利用度与进食脂肪含量与进食时间长短有关^[8]。Bekersky等^[9]发现，与禁食状态相比，高脂饮食可显著降低他克莫司的生物利用度、减慢药物吸收，但不影响药物半衰期。禁食状态下服用他克莫司比与食物同服或者早餐后1-1.5 h服用他克莫司表现出更高的生物利用度^[10]。

食物影响CYP3A和或者ABCB1的活性，从而改变他克莫司药物浓度。西柚(Citrus paradisi)可以与很多药物产生相互作用，包括钙调磷酸酶抑制剂^[11]。西柚汁抑制CYP3A和ABCB1活性，同样下调肠道CYP3A4蛋白表达，导致他克莫司浓度增加^[12]。Egashira等^[13]报道，柚子含呋喃香豆素被成分，可以抑制CYP3A活性，肾移植患者进食柚子后他克莫司药物浓度翻倍。预服用100%柚子汁大鼠他克莫司浓度是对照组大鼠的两倍。姜黄和生姜也具有类似效果。姜黄可影响ABCB1和CYP3A4的功能和表达，但生姜仅改变了二者的活性^[14]。

2.2.3 腹泻大量研究报道，腹泻导致他克莫司的体内浓度增加^[8]。Maes等^[15]证明，在26例肾移植受者中，尽管服用同样剂量他克莫司，严重腹泻(每日多于3次稀便)可引起他克莫司药物浓度显著增加。腹泻状态下，为保证理想的他克莫司浓度，给药剂量必须减少30%。研究证明，腹泻患者他克莫司浓度增加，主要与肠黏膜损伤降低肠道ABCB1活性，增加口服生物利用度有关^[16]。缩短肠道转运时间，使更多他克莫司转运至低表达CYP3A4的回肠，也是恶性腹泻患者发作期他克莫司药物浓度增高的原因^[17]。然而，轻微腹泻并不引起他克莫司浓度增加^[18]。

2.2.4 药物-药物相互作用他克莫司与许多药物都存在相互作用，其主要机制是抑制或者诱导肠道或肝脏CYP3A系统^[19]。这些药物包括糖皮质激素、钙通道抑制剂、利托那韦、氮唑类抗真菌药、利福平和抗癫痫药物等^[20-21]。另外，非处方药和草药亦能与他克莫司发生相互作用。用于治疗抑郁、焦虑和睡眠障碍的圣约翰麦芽汁可以诱导肝脏及肠道CYP3A4和肠道ABCB1，但不影响CYP3A5表达^[22]。Mai等^[23]证明圣约翰麦芽汁降低他克莫司的生物利用度。连续14 d以600 mg/d剂量给予圣约翰麦芽汁，可以使他克莫司剂量矫正的AUC0-12降低57.8%。为维持治疗剂量他克莫司浓度，在服用圣约翰麦芽茶时，需要将他克莫司给药剂量从基线值4.5 mg/d调整为8.0 mg/d。

2.2.5 遗传因素个体自身的遗传差异可部分解释他克莫司浓度个体内变异性。CYP3A5表达型(携带有CYP3A5*1/*3或者CYP3A5*1/*1的个体)需要比CYP3A5不表达型(携带有CYP3A5*3/*3个体)高出约50%的初试给药剂量^[24-25]。相反，研究发现，CYP3A5不表达型比CYP3A5表达型患者他克莫司的C_max和AUC_0-last个体内变异性高出52%-41%^[26]。猜想CYP3A5不表达型患者他克莫司代谢可能主要受CYP3A4活性控制，而CYP3A4易于被其他药物或食物抑制或诱导，该类患者药代动力学波动机会更大(图2)。然而，在249、209和118例稳定肾移植受者人群中研究发现，他克莫司个体内变异性和CYP3A5基因型没有明显关系^[27]。导致结果完全矛盾的原因尚不清楚，猜想这可能与样本量、研究人群选择不同或与实验设计不同有关。

2.2.6 依从性患者移植后服用免疫抑制剂给药方案的依从性差，已成为引起他克莫司浓度个体内变异性高，导致长期不良预后的重要危险因素。当患者偶尔未按时服药或随访之前自行大剂量补服忘记服用的药物，他克莫司药物浓度会发生明显波动^[4]。Borra等^[28]报道，多数小变异性患者同意参加且按照时间要求准时到达随访，然而高变异患者经常声称不合适随访，或取消约定随访时间，或推迟随访时间，明显表现为依从性差。

2.2.7 他克莫司仿制药替换目前，服用剂量为2 d 1次的他克莫司仿制药已经上市。将原研药替换为仿制药可以通过不同方式引起他克莫司浓度个体内变异性增高。首先，仿制药注册管理规定，药厂须出具其仿制药与原研药生物等效证明，但与其他仿制药的生物等效性并无要求^[29]。但临床广泛认为，所有仿制药是可相互替换的。且当药师调剂药品时，将原研药替换为仿制药通常不会告知处方开具医生。不同仿制药之间相互调换时更不可能通知移植医师。总之，制剂之间的调换会引起他克莫司浓度相应程度的改变。如果患者根据医生建议，在监测他克莫司药物浓度的前提下实现药物调换，这种风险就可以避免^[30]。此外，由于仿制药与原研药可能具有不同的形状与颜色，面对不同制剂，患者可能产生混乱，无法从专业角度区分不同药物的相同成分，从而导致药物浓度过高。同样，亦有患者为了避免混乱而完全放弃服用药物，从而遭受排斥风险。

2.3 他克莫司浓度个体内变异性和移植预后 Kahan等^[31]首次证明环孢素浓度的个体内变异性高增加了移植术后发生慢性排斥反应的风险。204例成年肾移植受者同时服用油性环孢素制剂和泼尼松龙，检测了他们环孢素的系列药代动力学特征。环孢素浓度个体内变异性低的患者的5年后慢性排斥反应的发生率为24%，而浓度为变异性高的人群发生率为40%。环孢素浓度个体内变异性低的患者医保费用明显要低^[31]。

Stoves和Newstead^[32]发现，在103例肾移植患者中，虽服用的剂型是微乳制剂(Neoral®)，患者年龄越小、环孢素浓度(用C₀检测)变异越高，越易发展为慢性移植肾病。ROC分析认为，CV置于20%-24%之间时，可以预测慢性移植物肾病的发生。另有学者报道，环孢素浓度个体内变异性高的患者与变异性低的患者相比，移植肾存活率低，移植肾功能差，急性排斥反应发生率高。

Borra^[28]首次证明，他克莫司清除率个体内变异性高对肾移植长期预后产生负面影响。在该项研究中，297例肾移植受者同时服用他克莫司和骁悉，根据随访门诊检测到的术后6-12个月全血他克莫司 C₀，计算相应他克莫司个体内变异性。结果发现高变异组出现不良预后的患者人数明显高于低变异组，他克莫司个体内变异性与移植物丢失密切相关，可以被认作移植术后12月至最后一次随访间，移植物丢失、病理证明的慢性移植肾病和血肌酐翻倍的复合终点^[28]。297例患者在(1849±585) d中，多元Cox回归分析证明，他克莫司浓度个体内变异性与受者年龄和急性排斥发生情况，是移植后第1年不良预后的预测因子。他克莫司个体内变异性高对于移植物存活的影响堪比急性排斥反应的影响^[28^，^33]。

Ro和其同事^[27]通过统计249例韩国成人肾移植受者资料，发现他克莫司浓度个体内变异性高与更多急性排斥反应相关。由于极少数患者出现了移植物丢失，所以无法使用他克莫司浓度个体内变异性评估移植长期预后。Sapir-Pichhadze进行了一项严格的数据统计分析，证明了他克莫司浓度个体内变异性与肾移植预后的相关性^[34]。在365例加拿大成人移植受者中，他克莫司浓度个体内变异性高与移植长期预后移植物排斥、移植肾小球病、移植物丢失或移植物带功死亡的复合终点有关。而且报道了他克莫司浓度个体内变异性峰值和相应肾移植不良预后危险的剂量反应关系。

在儿童中亦有类似的临床观察。在114例大于8岁的儿童实体器官移植受者中，预剂量他克莫司浓度变异高(用标准差评价)是晚期移植物排斥和移植物丢失的独立危险因子。临床意义的临界值是他克莫司药物浓度的标准差大于2。高于该界限，每增加1点伴随增加1.58倍的移植物丢失风险^[35]。Hsiau报道^[36]，儿童中，他克莫司浓度个体内变异性高将比他克莫司浓度个体内变异性低患者遭受更高的移植肾排斥风险。ROC分析表明，他克莫司CV%高于41%伴随优势比为9.7的移植排斥风险^[36]。在69例荷兰肾移植儿童的研究中，他克莫司浓度个体内变异性高伴随更高风险的后期排斥反应，但是与肾功能丢失并无明显相关性，这可能与样本量较小有关^[37]。

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器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性

Intra-patient variability of tacrolimus concentration in transplant recipients:
a prognostic predictor post transplantation

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器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性

Intra-patient variability of tacrolimus concentration in transplant recipients: a prognostic predictor post transplantation

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a prognostic predictor post transplantation