局部定向抗结核药物缓释材料在兔桡骨内的释放及分布规律

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.38.010

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (38): 5691-5696.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.38.010

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局部定向抗结核药物缓释材料在兔桡骨内的释放及分布规律

苗瑞瑞¹，张文龙¹，鲍玉成¹，李梅²

¹天津市海河医院，天津市 300350；²天津医科大学第二医院天津市 300211

收稿日期:2016-06-20 出版日期:2016-09-16 发布日期:2016-09-16
通讯作者: 李梅，副主任医师，天津医科大学第二医院骨科，天津市 300211
作者简介:苗瑞瑞，男，1982年生，天津中医药大学在读硕士，主治医师，主要从事骨与关节结核诊断与治疗研究。
基金资助:
天津市卫生局课题(2010KY10)

Release and distribution of anti-tuberculosis drug delivery materials locally oriented in the rabbit radius

Miao Rui-rui¹, Zhang Wen-long¹, Bao Yu-cheng¹, Li Mei²

¹Tianjin Haihe Hospital, Tianjin 300350, China; ²Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China

Received:2016-06-20 Online:2016-09-16 Published:2016-09-16
Contact: Li Mei, Associate chief physician, Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China
About author:Miao Rui-rui, Studying for master’s degree, Attending physician, Tianjin Haihe Hospital, Tianjin 300350, China
Supported by:
the Projected Funded by Tianjin Health Department, China, No. 2010KY10

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
抗结核药缓释材料：主要是利用不改变材料原有的性能，将抗结核药物植入机体内，达到病灶部位后释放，从而能够保证材料具备抗结核作用，起到抗菌的作用。与全身用药相比，该治疗方法局部缓释载药治疗更加直接，能够在较短时间内使得局部达到预期的药物浓度，减少抗结核药物全身使用时的不良反应，提高抗结核效果。
理想的局部缓释材料：材料具备良好的生物相容性，置入机体后不会引起排斥反应；置入材料具备完全降解特性，不需要二次取出，增加患者痛苦；材料具备一定的机械强度、韧性，能够在骨缺损部位发挥支撑作用，并且与细胞具备黏附作用，利用细胞的生长。

背景：聚乳酸-羟基乙酸聚合物作为缓释材料，载药量相对较大且释药时间较长，可随着机体细胞的生长而降解，但其亲水性较差，容易引起无菌性炎症反应，不利用机体恢复。
目的：分析新型局部定向抗结核药物缓释材料在兔桡骨内的释放及其分布规律。
方法：取新西兰大白兔20只，建立桡骨远端骨缺损模型后随机分组，实验组于骨缺损处置入载异烟肼-利福平聚乳酸-羟基乙酸聚合物/β-磷酸三钙材料，对照组于骨缺损处置入载异烟肼-利福平聚乳酸-羟基乙酸聚合物材料。置入后4，8，12周进行缺损部位X射线检查；置入后12周，进行缺损部位组织学观察，同时检测外周血与局部血药浓度。
结果与结论：①X射线检查：实验组置入后不同时间点的Lane-Sandhu X射线评分显著高于对照组(P < 0.05)；②组织学观察：实验组缺损部位完全愈合，新生骨小梁之间残留少量缓释材料，材料表面存在明显骨细胞；对照组缺损部位存在新生骨组织且与周围骨组织相互连接，新生骨组织中残留少许缓释材料；③血药浓度：实验组置入后不同时间点的外周血与局部血药浓度均高于对照组(P < 0.05)；④结果表明：载异烟肼-利福平聚乳酸-羟基乙酸聚合物/β-磷酸三钙局部定向抗结核药物在兔桡骨内释放效果理想，可长时间稳定释放并在局部保持较高杀菌浓度。

ORCID: 0000-0003-3948-456X(苗瑞瑞)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 缓释材料, 局部定向, 抗结核药物, 分布规律, 骨缺损, 聚乳酸-羟基乙酸聚合物, 利福平, 异烟肼

Abstract:

BACKGROUND: Polylactic acid-glycolic acid polymer is a sustained-release material with relatively large drug loading and long-term release abilities that can degrade with cell growth in the body. However, its poor hydrophily easily leads to aseptic inflammation that is detrimental to the body’s recovery.
OBJECTIVE: To study the release and distribution of anti-tuberculosis drug delivery materials locally oriented within the rabbit radius.
METHODS: After modeling, 20 New Zealand white rabbits with distal radius bone defect were randomly divided into a control group and an experimental group, which were respectively given implantation of isoniazid-rifampicin polylactic acid-glycolic acid polymer/β-tricalcium phosphate material and isoniazid-rifampicin polylactic acid-glycolic acid polymer into the defect. Then, X-ray examination of the defect region was conducted at weeks 4, 8, 12 post implantation. Histological observation and detection of peripheral blood or local blood concentration were performed at week 12.
RESULTS AND CONCLUSION: After implantation, Lane-Sandhu X-ray scores were significantly higher in the experimental group than the control group (P < 0.05). The defect in the experimental group was healed completely with less release residual among newborn bone trabeculae and osteocytes were markedly visible on the material surface, while in the control group, new bone tissues were interconnected with the surrounding bone tissues at the defect site, and less release residual was found. Both peripheral blood and local blood concentrations in the experimental group were significantly higher than those in the control group after implantation (P < 0.05). To conclude, the anti-tuberculosis drug delivery material, isoniazid-rifampicin polylactic acid-glycolic acid polymer/β-tricalcium phosphate, has ideal release effect that can stably deliver anti-tuberculosis drugs for a long term at a high bactericidal concentration.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Tuberculosis, Rifampin, Delayed-Action Preparations, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

苗瑞瑞，张文龙，鲍玉成，李梅. 局部定向抗结核药物缓释材料在兔桡骨内的释放及分布规律[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(38): 5691-5696.

Miao Rui-rui, Zhang Wen-long, Bao Yu-cheng, Li Mei.

Release and distribution of anti-tuberculosis drug delivery materials locally oriented in the rabbit radius

[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(38): 5691-5696.

图/表（结果） 4

参考文献

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引言

材料方法

1.1 设计随机分组，对照观察动物实验。

1.2 时间及地点实验于2010年10月至2015年1月天津市海河医院基础实验室完成。

1.3 材料

实验动物：周6-8周龄清洁级新西兰大白兔20只，体质量为2.0-2.5 kg，平均(2.3±0.5) kg，雌雄随机，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供，饲养严格遵守相关标准进行饲养，合格证号为许可证号：合格证号：SCXK京2009-0007。对新西兰大白兔进行等条件喂养，对新西兰大白兔的处理符合《关于善待实验动物的指导性意见》中相关规则^[15-16]。将新西兰大白兔随机分为实验组与对照组，每组10只。

1.4 实验方法

载药聚乳酸-羟基乙酸聚合物-β-磷酸三钙材料的制备：使用电子天平城区一定质量的聚乳酸-羟基乙酸聚合物粉末，溶解在10倍质量的1，4二氧六环溶液中，混匀5 min，静置12 h过夜。采用天平称取与聚乳酸-羟基乙酸聚合物粉末等质量的β-磷酸三钙粉末，以及一定质量的异烟肼原药、利福平原药，混合到溶液中，再取为聚乳酸-羟基乙酸聚合物质量2-2.5倍的60-80目的氯化钠，加入到制备的混合溶液中。将上述配置好的溶液采用自动搅拌机搅拌至糊状，再使用超过混匀，封闭瓶口，静置4 h。待其充分混匀后，将上述配置好的混合溶液中放入准备的模具中，依次放入-4，-20，-80 ℃超低温水箱中冷冻2 h，然后从冷冻成型的材料从模具中放入到冷冻干燥机中进行72 h干燥，将获取的支架取出，洗盐，待洗盐完全后再次放入干燥机中干燥48 h，取出备用，见图1^[17-18]。同法制备载药聚乳酸-羟基乙酸聚合物材料。

兔桡骨远端骨缺损模型建立及分组处理：入选新西兰大白兔均禁食12 h，术前肌肉注射0.5 g阿托品，采用浓度为3.6%水合氯醛进行全身麻醉，待麻醉生效后进行消毒、铺巾，在兔左侧桡骨最凸处做一个纵行切口，并依此切开新西兰大白兔皮肤、皮下组织、深筋膜，钝性分离肌肉组织，达到桡骨骨膜，充分暴露桡骨，采用骨锯切除10 mm的桡骨，建立新西兰大白兔桡骨远端骨缺损模型，见图2^[19-20]。建模成功后，采用生理盐水对伤口进行冲洗，清除血凝块，对照组置入载药聚乳酸-羟基乙酸聚合物材料，实验组置入载药聚乳酸-羟基乙酸聚合物-β-磷酸三钙材料，保证缓释材料完全嵌入在骨缺损部位。两组家兔创面缝合后采用油纱、无菌纱布双层敷料覆盖创面、包扎，根据家兔情况给予抗生素预防感染，待家兔清醒后，送回笼中饲养^[21-22]。

1.5 主要观察指标 ①观察两组兔大体观察，如进食、步态、活动及缺损部位情况；②X射线片观察：置入后4，8，12周进行Lane-Sandhu X射线评分，包括骨形成(0-4分)、骨连接(0-4分)、骨塑形(0-4分)情况，得分越高缺损修复越理想^[23-24]；③组织学观察：置入后12周，对桡骨缺损新生骨组织进行苏木精-伊红染色病理检查，对取出的材料采用石蜡进行包埋，并采用切片机切成厚度为7 µm左右的切片，进行苏木精-伊红染色，在倒置显微镜下观察结果；④检测外周和局部血药浓度^[25]：置入后4，8，12周，采用无菌采血管经兔耳缘静脉抽取4 mL血液，10 000 r/min离心5 min，取0.1 mL上层清夜，加入1 mL甲醇中，采用高效液相色谱对其局部药物浓度进行检测，采用C18色谱仪对药物浓度进行检测；局部血药浓度：置入后4，8，12周，按手术原切口进入，取局部缓释材料置入部位周围10 mm以内的肌肉1 g左右，剪碎后加入2 mL生理盐水，采用匀浆仪打匀，取0.5 mL匀浆，加入1.5 mL甲醛，离心10 min，采用C18色谱柱，流动相采用甲醇∶乙腈=5∶4，检验波长268 nm，检测局部组织药物浓度。

1.6 统计学分析采集数据采用SPSS 18.0进行统计学处理，计数资料行χ²检验，采用n/%表示；计量资料行t 检验，采用x(_)±s表示，P < 0.05提示差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

结核病发病率较高且患者需要长期服用抗结核药物，而骨关节结核也不例外。相关研究显示，由于骨关节结合特殊性，患者治疗后容易造成结核菌发生破坏，导致死骨、硬化骨，使得病灶血供不足，传统口服用药或者静脉给药难以到达结核灶内部，达到预期的药物浓度，导致患者病情反复发作^[26-29]。

早在20世纪80年代，人们提出了载药缓释材料，该治疗方法能提高机体局部药物浓度，降低患者长期用药后药物不良反应发生率。抗结核药缓释材料主要是利用不改变材料原有的性能，将抗结核药物植入机体内，达到病灶部位后释放，从而能够保证材料具备抗结核作用，起到抗菌的作用^[30-31]。与全身用药相比，该治疗方法局部缓释载药治疗更加直接，能够在较短时间内使得局部达到预期的药物浓度，减少抗结核药物全身使用时的不良反应，提高抗结核效果。理想的局部缓释材料应该具备以下特征：材料具备良好的生物相容性，置入机体后不会引起排斥反应^[32-33]；置入材料具备完全降解特性，不需要二次取出，增加患者痛苦^[34]；材料具备一定的机械强度、韧性，能够在骨缺损部位发挥支撑作用，并且与细胞具备黏附作用，利用细胞的生长。聚乳酸-羟基乙酸聚合物-β-磷酸三钙材料是一类比较特殊的材料，主要由聚乳酸-羟基乙酸聚合物以及β-磷酸三钙复合而成。聚乳酸-羟基乙酸聚合物是临床上常用的缓释材料，该材料载药量相对较大，并且释药的时间较长，能随着机体细胞的生长而降解^[35-36]。但单一的采用该材料清水性较差，容易引起无菌性炎症反应，不利用机体恢复。β-磷酸三钙也是临床上使用较多的陶瓷材料，该材料生物相容性良好，并且置入后能够在机体内完全降解，避免了无菌性炎症等并发症发生率^[37-38]。同时，β-磷酸三钙在降解过程中能产生钙离子等，能促进新生组织的形成。将聚乳酸-羟基乙酸聚合物与β-磷酸三钙材料联合起来使用效果理想，能发挥两种不同材料的优点，达到优势互补，能更好地促进骨缺损部位修复^[39]。

利用异烟肼-利福平均是结核病常用的药物，患者使用异烟肼后药物能够与结合分枝杆菌相互结合，能阻止结合分支杆菌内活性物质的形成，抑制病原菌的复制和增生。利福平也是临床上使用较多的治疗药物，用药后药物能抑制结核菌RNA依赖性DNA的合成酶活性，杀死结核分枝杆菌。将异烟肼-利福平联合起来使用能发挥不同治疗药物优势，提高药物局部浓度，提高临床治疗效果^[40]。

综上所述，载异烟肼-利福平聚乳酸-羟基乙酸聚合物-β-磷酸三钙材料局部定向抗结核药物在大兔桡骨内释放效果理想，材料可长时间稳定释放并在局部保持较高杀菌浓度，能修复大兔桡骨缺损，具有较高的临床应用价值。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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