富血小板纤维蛋白与胶原膜修复牙龈缺损创面的能力

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.16.008

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (16): 2340-2346.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.16.008

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富血小板纤维蛋白与胶原膜修复牙龈缺损创面的能力

董露¹，肖琼²，杨琴秋³，孙勇¹，陈红亮¹

1解放军成都军区机关医院口腔科，四川省成都市 610041；2重庆拜博口腔医院管理有限公司九龙坡口腔医院，重庆市 400000；3遂宁市第一人民医院口腔科，四川省遂宁市 629000

收稿日期:2016-01-29 出版日期:2016-04-15 发布日期:2016-04-15
通讯作者: 孙勇，主任医师，教授，硕士生导师，解放军成都军区机关医院口腔科，四川省成都市 610041
作者简介:董露，女，1986年生，四川省西昌市人，汉族，医师，目前就职于凉山彝族自治州第一人民医院口腔科，主要从事口腔种植修复研究。
基金资助:
成都军区“十二五”科研面上项目(C14050)

Platelet-rich fibrin versus collagen membrane in the repair of gingival defects

Dong Lu¹, Xiao Qiong², Yang Qin-qiu³, Sun Yong¹, Chen Hong-liang¹

1Department of Stomatology, Authority Hospital of Chengdu Military Region of PLA, Chengdu 610041, Sichuan Province, China; 2Jiulongpo Dental Hospital of Chongqing Bybo Dental Hospital Administrative Limited Company, Chongqing 400000, China; 3Department of Stomatology, the First People’s Hospital of Suining City, Suining 629000, Sichuan Province, China

Received:2016-01-29 Online:2016-04-15 Published:2016-04-15
Contact: Sun Yong, Chief physician, Master’s supervisor, Professor, Department of Stomatology, Authority Hospital of Chengdu Military Region of PLA, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
About author:Dong Lu, Physician, Department of Stomatology, Authority Hospital of Chengdu Military Region of PLA, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
Supported by:
the “Twelfth-Five Year” Scientific Research Projects of the Chengdu Military Region, No. C14050

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

富血小板纤维蛋白：由自体外周血不加任何生物制剂离心获取的富含大量白细胞和血小板纤维蛋白生物材料，可加速软组织的愈合。

牙龈：牙龈是附着在牙颈和牙槽突部分的黏附组织，呈粉红色，有光泽，质坚韧。牙龈边缘称为龈缘，正常呈月芽形。龈缘与牙颈之间的小沟称龈沟，正常龈沟深1.0-2.0 mm。两邻牙之间的牙龈突起称龈乳突。也叫齿龈，指包住齿颈的黏膜组织，粉红色，内有很多血管和神经。

背景：前期实验中发现富血小板纤维蛋白具有良好的诱导牙龈软组织修复再生的能力。

目的：观察富血小板纤维蛋白膜与胶原膜对牙龈软组织愈合的影响，评价富血小板纤维蛋白膜诱导牙龈软组织缺损修复再生的能力。

方法：选因各种原因需要拔除前磨牙或磨牙同期进行位点保存的患者22例(前磨牙2颗，磨牙20颗),随机分为2组，22个软组织缺损区域，拔牙窝内植入Bio-Oss , 表面覆盖富血小板纤维蛋白膜或海奥胶原膜。通过追踪植入Bio-Oss后牙龈创面的愈合时间和植入Bio-Oss后1，2周的创面愈合率，评价富血小板纤维蛋白促进牙龈组织愈合的能力。

结果与结论：①富血小板纤维蛋白组愈合时间为(12.17±2.25) d，胶原膜组愈合时间为(17.30±2.58) d；植入Bio-Oss后1，2周富血小板纤维蛋白组愈合率明显高于胶原膜组。②结果说明，相同时间节点时富血小板纤维蛋白促进牙龈软组织的愈合能力明显优于胶原膜，达到相同愈合状态时富血小板纤维蛋白组所需时间明显短于胶原膜组。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
ORCID: 0000-0002-6840-1447(董露)

关键词: 生物材料, 材料相容性, 富血小板纤维蛋白, 脱细胞真皮基质, 牙龈软组织缺损, 创面愈合

Abstract:

BACKGROUND: Previous studies have found that platelet-rich fibrin has a good ability to induce gingival soft tissue repair and regeneration.
OBJECTIVE: To observe the effects of platelet-rich fibrin versus collagen membrane on gingival soft tissue healing, and to evaluate the ability of platelet-rich fibrin to repair gingival defects.
METHODS: Twenty-two patients (2 premolar teeth and 20 molars) scheduled for premolar or molar removal or ridge preservation due to various reasons were selected and randomized into two groups. Bio-Oss was implanted into the extraction socket followed by covering with platelet-rich fibrin or collagen membrane. Healing time and healing rate of gingival defects were detected to evaluate the ability of platelet-rich fibrin to promote gingival tissue healing at 1-2 weeks after Bio-Oss implantation.
RESULTS AND CONCLUSION: The healing time was (12.17±2.25) days in the platelet-rich fibrin group and (17.30±2.58) days in the collagen group. The healing rate of the platelet-rich fibrin group was notably higher than that in the collagen membrane group at 1 and 2 weeks after Bio-Oss implantation. These findings indicate that platelet-rich fibrin is better than collagen membrane to improve the healing of gingival soft tissues with a shorter healing time.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Gingiva, oft Tissue Injuries, Wound Healing, Tissue Engineering

董露，肖琼，杨琴秋，孙勇，陈红亮. 富血小板纤维蛋白与胶原膜修复牙龈缺损创面的能力[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(16): 2340-2346.

Dong Lu, Xiao Qiong, Yang Qin-qiu, Sun Yong, Chen Hong-liang. Platelet-rich fibrin versus collagen membrane in the repair of gingival defects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(16): 2340-2346.

图/表（结果） 3

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引言

种植牙被誉为人类的“第三副牙”^[1]，已被广泛应用于牙列缺损或牙列缺失患者的修复，随着材料学和种植体表面处理技术的不断发展，良好的骨整合不再是判断种植成功的唯一标准，种植义齿修复的美学效果和颈部良好的生物封闭也是其效果评价的重要指标^[2]。

牙龈软组织高质量的愈合是种植外科技术成功的前提：位点保存术中牙龈软组织的愈合为下方骨再生提供一个密闭无菌的微环境，促进骨的非感染愈合从而形成丰满的牙槽嵴；种植后牙龈软组织的愈合，能有效防止种植体颈部的暴露和细菌的侵入，为种植体骨结合与骨整合提供良好的条件；修复时形成健康的牙龈袖口，有助于在形态上达到种植美学修复的效果；种植体周围稳定的牙龈组织和良好的生物封闭减少种植体周围炎的发生并维持种植体周围组织的健康。由上可见牙龈的质量和稳定性影响着整个种植和修复过程，种植位点高质量的牙龈软组织是种植后达到较好美学效果的重要基础。

拔牙、创伤、肿瘤等常造成口腔局部软组织缺损，临床上常采用颊侧滑行粘骨膜瓣、游离粘骨膜瓣移植等传统关闭创面，但组织有限且易破坏术区周围的解剖形态，如前庭沟变浅，牙间乳头、附着龈、膜龈联合线的形态位置的改变，甚至影响术区周围牙龈软组织的稳定性导致修复后种植体周围炎的发生^[3]。

近年来脱细胞真皮基质用于口腔黏膜缺损的修复中，它作为受植区的细胞支架引导细胞生长和上皮血管化，促进组织的修复再生^[4]。但脱细胞真皮基质在引导骨再生技术中的应用发现许多影响局部牙龈软组织愈合的问题：①脱细胞真皮基质具有一定厚度，覆盖骨替代材料表面增加局部牙龈软组织瓣的张力致使创面难以关闭，在唾液的作用下加速对暴露膜的降解吸收^[5]，早期丧失了屏障功能，不利于创口的愈合。②实验证实脱细胞真皮基质在引导骨再生术中可引起的非创伤、非张力、非感染的局部免疫反应^[6-7], 这种局部免疫反应易伤口延迟愈合，增加了引导骨再生技术的应用风险。③来源于异种或异体的脱细胞真皮基质存在着伦理学、疾病传播、创口局部免疫反应等问题。基于上述一系列问题的出现，寻找具有引导牙龈软组织再生能力，避免生物安全性风险且具有一定抗感染能力的生物活性再生平台的材料是具有临床价值的。随后，2000年法国学者ChouKroun首次发现富血小板纤维蛋白并将其成功用于口腔颌面外科手术^[8]。富血小板纤维蛋白富含多种生长因子^[9]，其源于自身组织，不含任何人工制剂，无全身或局部免疫反应的风险，有一定的机械强度和黏结性能^[10]，含有全血中97%的血小板和大于50%的白细胞，应该被认为具有生物活性的诱导基质，在临床上各个领域应得到广泛应用^[11]。目前国内外关于富血小板纤维蛋白的超微结构、组成成分、体外诱导细胞增殖分化的能力研究报道较多，对富血小板纤维蛋白的结构、成分、促进骨组织修复再生效果均有较深的认识和理解。此次研究将富血小板纤维蛋白与胶原膜作对比，观察其诱导牙龈软组织的愈合情况，评价富血小板纤维蛋白诱导牙龈软组织缺损修复再生的能力。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照观察实验。

1.2 时间及地点 2013年8月至2014年12月到成都军区种植修复临床专科中心完成。

1.3 对象选择2013年8月至2014年12月到成都军区种植修复临床专科中心就诊，因各种原因需要拔除前磨牙或磨牙同期进行位点保存的患者22例，男16例，女6例，年龄24-70岁，平均年龄为(47.7±13.1)岁。按随机数字化表随机分为2组：富血小板纤维蛋白组和胶原膜组。

纳入标准：拟行种植修复，需要拔除的前磨牙或磨牙位点，拔牙位点及周围软组织无急、慢性炎症，牙槽窝侧壁均存，邻牙无炎症，松动度<Ⅰ度，拔牙后牙龈软组织缺损面积≥5 mm×5 mm ；全身健康，无未受控制的系统疾病，血小板计数(100-300)×10⁹L^-1，采血前3个月未服用过影响血液中血小板功能的药物，如阿司匹林；未服用影响牙龈愈合的药物，如抗癫痫药物、免疫抑制剂、钙通道阻滞剂等；非吸烟患者或吸烟量≤10支/d 者^[12]；依从性好的患者。

排除标准：有拔牙禁忌证的患者，如血压高于 180/100 mmHg(1 mmhg=0.133 kPa)，空腹血糖高于8.88 mmol/L等；患有影响牙龈软组织愈合的全身疾病，如自身免疫疾病、血小板减少症、再生障碍性贫血等；服用影响手术进行药物的患者，如术前3个月服用抗凝药物；服用影响牙龈软组织愈合药物的患者，如苯妥英钠、环孢素、硝苯地平等；吸烟量> 10支/d。

1.4 材料 Bio-Oss骨替代材料购自瑞士Geistlich Pharma AG公司，海奥口腔修复膜购自烟台正海生物技术有限公司；3shape TRIOS扫描仪购自丹麦3shape公司；HZK型万分之一电子分析天平购自美国HZ公司；PC-02型离心机和富血小板纤维蛋白成型处理工具盒购自发法国Nice公司等。

1.5 方法

1.5.1 胶原膜组修复方法多根牙术前半小时分牙，口内含漱0.03%复方氯己定含漱液2-5 min，对口腔周围皮肤及口腔进行消毒，铺巾，龈沟内切口，分离牙龈，微创拔除患牙，刮尽肉芽组织，甲硝唑及生理盐水交替冲洗，窝洞内植入Bio-Oss骨替代材料，平齐于牙槽嵴顶，表面覆盖海奥胶原膜，3shape TRIOS扫描仪口内术区光学取模待用，严密缝合，见图1。

1.5.2 富血小板纤维蛋白膜组修复方法拔牙及牙槽窝的处理同胶原膜组，Bio-Oss骨替代材料表面覆盖富血小板纤维蛋白双层膜(富血小板纤维蛋白组)，3shape TRIOS扫描仪口内术区光学取模待用，严密缝合，见图2。

1.5.3 富血小板纤维蛋白的制备拔牙前5 min一次性采血针采集患者肘静脉血9 mL置于无抗凝剂的真空采血管，立即放入富血小板纤维蛋白离心机中，以2 700 r/min×12 min离心后，得到介于顶部少细胞浆液层和底部的红细胞层之间为富血小板纤维蛋白凝胶层，超净工作台弃上清液取出富血小板纤维蛋白凝胶，修剪过多的红细胞层，置于富血小板纤维蛋白成型处理工具盒中制备成膜并浸泡于渗出液中待用^[13]，见图3。

1.6 主要观察指标术后患者每日复诊，记录创面愈合的时间；分别在位点保存术中缝合前和术后1，2周3shape TRIOS扫描仪口内光学取模记录创面缺损情况。

愈合时间：伤口无红肿、渗出，肉芽组织生长覆盖创面为愈合标准^[14]，达到此标准所需时间。

愈合率：术中缝合前、术后1周和2周3shape TRIOS扫描仪记录患者位点保存术区的牙龈软组织缺损情况；将扫描模型上的软组织缺损边缘描绘在透明胶片上，并裁剪成形，万分之一的电子分析天平称质量，通过透明胶片的质量反映创面面积的大小；按公式计算创面愈合率：愈合率=(初始创面缺损面积-未愈合创面面积)/初始创面缺损面积^[15]，见图4。

1.7 统计学分析收集创面愈合时间和计算术后1，2周的创面愈合率所得数据采用SPSS 17.0统计分析，采用两个随机独立样本的t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

由于拔牙创软组织的缺损，常导致术区伤口关闭困难，从而降低了早期即刻种植修复和引导骨再生的成功率^[16]。位点保存术后创面的愈合形成密闭的空间利于下方骨替代材料的代谢和新生骨的形成，如何加快创面愈合的速度和提高愈合质量是临床医生不断追求的目标。富血小板纤维蛋白是不添加任何生物制剂离心自体外周血得到的含有大量白细胞和血小板纤维蛋白材料^[17]。2009年Simonpieri等^[18-19]将富血小板纤维蛋白作为生物材料可为手术部位提供保护，加速颌面软组织黏膜的愈合，加快移植材料的整合重组，与本实验结果一致。

3.1 愈合指标的选择及测量方法的选择创面愈合指标可客观准确评价创面治疗方案促进愈合的能力。目前对创面愈合的评价指标多种多样，包括创面愈合率、创面愈合时间、组织病理学分析、巨噬细胞定量分析、羟脯氨酸含量测定、细胞增殖情况、细胞DNA含量和细胞周期分析、转化生长因子α水平、细胞因子的水平等^[20]，愈合率是评价创面愈合的直接指标，操作简单方便，创面愈合时间是传统的评价指标，依靠肉眼观察即可做成判断，其他的指标均需取得创面组织经过组织学检测对相应的指标定量后才能对创面的愈合进行评价，考虑到研究对象的特殊性，此次试验选择了直接而有效的创面愈合时间和创面愈合率作为评价指标，无需对患者带来创伤即可对创面的愈合进行直观的评价。

口腔内软组织缺损面积的测量一直是困扰临床医师的一大难题。最初记录口腔创面缺损面积是通过游标卡尺等测量工具的直接测量，但由于创面的形状不规则和口腔空间的限制，严重影响测量的准确性。后来学者通过印模材料获取口腔研究模型，对组织缺损边缘轮廓描绘记录缺损面积于透明薄膜上计算后得到软组织缺损面积，但印模挤压引起创面变形损伤口腔黏膜，创面边缘的记录模糊等干扰实验结果。随着数字化时代的到来，提出创面放置标准网格模板的拍摄图片通过计算机软件计算得到软组织缺损面积^[21]，但拍摄过程中的角度不同会明显影响测量结果。

试验采用3shape TRIOS扫描仪记录创面缺损情况，能快速精确的数字化口腔印模，所得图像呈彩色逼真，能很好的记录软组织缺损形态位置，很大程度上减少了常规测量技术带来的误差。3shape TRIOS扫描仪将超快光学切割技术与共聚焦显微技术结合，实现每秒可拍摄3 000幅口腔内的二维图像，并实时创建三维数字印模图像。研究将此技术结合透明胶片记录软组织缺损的轮廓，通过称质量计算出牙龈软组织缺损的面积，为后期观察术后1，2周创面愈合率提供技术支持。

3.2 创面愈合率观察时间点的选择创面愈合的3个阶段：创伤开始到伤后3-6 d为炎症期；创伤后的4-14 d为增生期；伤后8 d到1年为塑形期。富血小板纤维蛋白的制备过程中缓慢聚合形成的纤维蛋白三维立体网状结构类似于自然凝血形成的结构，其结构中累积了多种生长因子和细胞因子，使体外实验发现富血小板纤维蛋白在7 d时转移生长因子β1的释放量达到峰值，14 d时血小板衍生生长因子的释放量达到峰值^[22-23]。转移生长因子β1和血小板衍生生长因子是促进软组织愈合的重要生长因子。综合考虑以上两个因素，作者选择观察愈合率的时间点为术后1周和2周。患者术后1周拆除缝线后测量可避免缝线张力干扰创面缺损面积的测量。

3.3 影响创面愈合率和愈合时间的因素试验观察发现：富血小板纤维蛋白组的愈合时间为(12.17±2.25) d，胶原膜组的愈合时间为(17.30±2.58) d，两组比较差异有统计学意义(P < 0.05)；术后1周、2周时富血小板纤维蛋白组的创面愈合率高于胶原膜膜组，且有统计学意义(P < 0.05)；术后1周富血小板纤维蛋白组的愈合率为(67.13±6.05)%，胶原膜组的愈合率为(42.23±6.19)%；术后2周富血小板纤维蛋白组创面愈合率高达(98.23± 3.45)%，而胶原膜组为(79.54±3.57)%，差异有显著性意义。di Lauro等^[24]将富血小板纤维蛋白用于治疗牙龈增生的病例中发现富血小板纤维蛋白可提高和促进牙龈愈合，和此次试验的结果一致。作者认为此次试验结果与下列因素相关：

3.3.1 创面的初始缺损面积大小牙龈组织缺损的面积越大，愈合所需时间越长，同一时间节点愈合率降低。本实验收集到的22例患者，术中测量牙龈软组织缺损面积均≥5 mm×5 mm，对应的透明胶片的质量≥ 0.007 75 g，但两个组的创面缺损的大小在两组中分布不均衡。富血小板纤维蛋白组创面的初始缺损面积对应的透明胶片的质量(s)范围是0.007 9 g-0.031 2 g，平均质量为0.015 9 g；胶原膜组的质量(s)范围是0.008 0 g -0.024 8 g，平均质量为0.015 4 g。但富血小板纤维蛋白组透明胶片质量(s) ≤ 0.010 g约有18.75%， 0.015 0 g≥ s >0.010 0 g约有43.75%，s > 0.015 0 g约有37.5%；而胶原膜组在3个范围内的构成比依次为14.28%，35.72%，50%。由上可见胶原膜组s> 0.015 0 g的例数的百分比高于富血小板纤维蛋白组，研究者认为这一因素可降低胶原膜组的创面愈合率和延迟创面愈合时间。

3.3.2 富血小板纤维蛋白诱导牙龈组织愈合能力优于胶原膜 Choukroun等^[25-26]认为富血小板纤维蛋白促进软组织愈合的作用基于纤维蛋白的三维立体网状结构和生长因子。主要表现为：首先，纤维蛋白是血管化的天然基质，它为内皮细胞的迁移，增殖，表型改变提供场所，使创面大量新生血管的形成，与创面自然形成的纤维蛋白凝块相比，富血小板纤维蛋白中含有高浓度的细胞因子如碱性成纤维细胞因子、血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子，随着溶解缓慢释放作用于创面进一步促进血管化；其次，富血小板纤维蛋白通过影响上皮细胞和成纤维细胞的代谢从而引导创面组织覆盖。创面边缘的上皮细胞因损伤而失去极性迁移损伤处的基底部位定植到纤维蛋白网状结构中，在纤维蛋白、纤维蛋白原，血小板衍生生长因子，转化生长因子的作用下上皮细胞大量合成整合素ανβ3，成纤维细胞在整合素ανβ3的作用下迁移到纤维蛋白网状结构中增殖；最后，纤维蛋白是免疫反应的天然引物。纤维蛋白和纤维蛋白原的代谢产物可引导中心粒细胞的迁移和膜表面CD11c/CD18受体的表达，受体的表达利于中性粒细胞与内皮细胞、纤维蛋白的结合，中心粒细胞的趋化，富血小板纤维蛋白中可释放大量的趋化因子促进巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞的趋化，清理创面对创面的炎症反应有积极作用^[27]。而胶原膜通过为上皮细胞定植提供平台，为血管化提供支架，促进创面上皮化和血管化以达到创面愈合。

研究者认为在创面愈合中富血小板纤维蛋白比海奥胶原膜具有的优势在于富血小板纤维蛋白可持续释放促进细胞增殖分化的多种细胞因子和无免疫原性，从而可观察到富血小板纤维蛋白促进创面愈合能力优于胶原膜。

3.3.3 年龄差别试验中观察到同一组别年龄较大的患者创面的愈合时间较年轻患者的创面愈合时间长，随着年龄的增加，创伤修复愈合的能力低降^[28]。

3.3.4 吸烟吸烟损害牙龈健康，烟雾中尼古丁等对牙龈细胞有毒性作用，损伤牙龈上皮细胞的DNA,可降低成纤维细胞的迁移速度从而减缓损伤的愈合^[29]，作者此次试验中胶原膜组吸烟患者较多，可延缓牙龈软组织缺损的愈合。

目前，富血小板纤维蛋白已广泛应用在口腔种植、骨再生、创伤治疗等领域，近年来许多学者重视对富血小板纤维蛋白诱导软组织愈合的研究，大多细胞实验和动物实验将发现富血小板纤维蛋白具有很强诱导牙龈软组织愈合的能力。试验发现富血小板纤维蛋白膜修复牙龈软组织时其操作性、临床效果、上皮形式均优于胶原膜^[30]。随着科学技术提高，富血小板纤维蛋白将会应用到更多更广的领域中。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

富血小板纤维蛋白与胶原膜修复牙龈缺损创面的能力

Platelet-rich fibrin versus collagen membrane in the repair of gingival defects

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