建立复发性口疮大鼠模型和黄芩苷的干预

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.40.020

摘要/Abstract

摘要：

背景：细胞外基质的降解与重构是多种病理及生理过程的共同通路，参与了多种口腔疾病的发病过程。

目的：分析复发性口疮大鼠细胞凋亡的细胞外基质重构参与作用及黄芩苷的干预作用，为相关新药开发和临床治疗提供参考。

方法：40只SD大鼠随机分为4组：对照组、复发性口疮模型组、小剂量黄芩苷组和大剂量黄芩苷组。后3组大鼠采用口腔黏膜匀浆组织加弗氏免疫佐剂建立大鼠复发性口疮模型。小剂量黄芩苷组和大剂量黄芩苷组大鼠分别给予10 mg/kg和100 mg/kg黄芩苷灌胃，1次/d，连续14 d。

结果与结论：与对照组相比，模型组大鼠血清超氧化物歧化酶水平明显降低，而丙二醛水平明显增高，口腔黏膜中Bax、Caspase3和基质金属蛋白酶2/9表达水平增加，而Bcl-2表达水平降低。而小剂量黄芩苷组和大剂量黄芩苷组大鼠上述指标明显恢复，且不同剂量黄芩苷的影响差异有显著性意义。提示黄芩苷主要通过抑制细胞外基质降解与重构过程治疗复发性口疮。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

关键词: 实验动物, 口腔损伤及修复动物模型, 复发性口疮, 细胞凋亡, 细胞外基质降解, 重构, 基质金属蛋白酶, 黄芩苷, 弗氏免疫佐剂

Abstract:

BACKGROUND: Extracellular matrix degradation and remodeling is the common pathway of a variety of pathological and physiological processes, and is invovled in the pathogenesis of a variety of oral diseases.

OBJECTIVE: To analyze the role of extracellular matrix remodeling following cellular apoptosis in recurrent aphthous ulcer and the therapeutic effect of baicalin, so as to provide references for new drug development and clinical treatment.

METHODS: Forty Sprague-Dawley rats were randomly divided into four groups: control, recurrent aphthous ulcer model, low-dose baicalin and high-dose baicalin groups. Rat models were established using oral mucosal homogenate plus Freund’s immunoadjuvants in the recurrent aphthous ulcer model, low-dose baicalin, and high-dose baicalin groups. Rats in low-dose baicalin and high-dose baicalin groups were intragastrically administered 10 mg/kg and 100 mg/kg of baicalin respectively for 14 days, once per day.

RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the control group, serum superoxide dismutase level was distinctly decreased, however, malondialdehyde level distinctly increased; the expression levels of Bax, Caspase3 and matrix metalloproteinase 2/9 were increased, but the expression of Bcl2 was decreased in the recurrent aphthous ulcer model group. The abovementioned indicators of rats returned greatly towards normal levels in the low dose baicalin and high dose baicalin groups, and there was significant difference in the effects of different doses of baicalin on these indicators. These results suggest that baicalin treats recurrent aphthous ulcer mainly through inhibiting extracellular matrix degradation and remodeling.

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Key words: Stomatitis, Aphthous, Scutellaria Baicalensis, Superoxide Dismutase, Apoptosis

中图分类号:

R318

秦蕴. 建立复发性口疮大鼠模型和黄芩苷的干预[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(40): 6504-6508.

Qin Yun. Construction of rat models of recurrent aphthous ulcer and the intervention of baicalin[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(40): 6504-6508.

图/表（结果） 2

2.1 造模成功动物数量及过程所有40只大鼠均进入结果分析，无脱失。试验流程见图1。 2.2 模型创新性及模型更接近临床实践实验采用口腔黏膜匀浆组织加完全弗氏佐剂诱导复发性口疮大鼠模型有效通过模拟临床人类口疮发病的病理过程，有助于研究复发性口疮大鼠模型的发病机制及黄芩苷的治疗效果。或P < 0.05)，且干预效果存在剂量依赖性(图2)。 2.3 超氧化物歧化酶及丙二醛水平模型组大鼠血清中超氧化物歧化酶水平明显低于对照组(P < 0.01)，而丙二醛水平则高于对照组(P < 0.01)。而黄芩苷低剂量组和黄芩苷高剂量组大鼠超氧化物歧化酶及丙二醛得到恢复(与模型组相比， P < 0.01 2.4 Bax/Bcl-2表达水平模型组大鼠口腔黏膜中Bax的表达水平明显高于对照组(P < 0.01)，而Bcl-2的表达明显降低(P < 0.01)。而黄芩苷低剂量组和黄芩苷高剂量组大鼠的口腔黏膜中上述蛋白的异常表达得到恢复(与模型组相比，P < 0.01或P < 0.05)，且干预效果存在剂量依赖性(图3)。

2.5 Caspase3的表达水平模型组大鼠口腔黏膜中Caspase3的表达水平明显高于对照组(P < 0.01)。而黄芩苷低剂量组和黄芩苷高剂量组大鼠口腔黏膜中上述蛋白的异常表达得到(与模型组相比，P < 0.01或P < 0.05)，且干预效果存在剂量依赖性(图4)。 2.6 基质金属蛋白酶2/9的表达水平模型组大鼠中口腔黏膜中基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶2及基质金属蛋白酶9的表达水平明显高于对照组(P < 0.01)。而黄芩苷低剂量组和黄芩苷高剂量组大鼠的异常的基质金属蛋白酶的常得表达到明显的恢复(与模型组相比，P < 0.01或P < 0.05)，且干预效果存在剂量依赖性(图5)。

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引言

复发性口疮又称为复发性口腔溃疡，是口腔黏膜疾病中发病率最高的疾病，可由多种原因引起^[1-3]。复发性口腔溃疡具有周期性、自愈性及复发性的特点，其发病可能与机体的免疫功能、遗传因素、消化系统异常等相关^[4-6]。以往的研究证实，T淋巴细胞亚群的失衡和血清相关因子在复发性口腔溃疡的发病中起着重要的作用，而左旋咪唑可通过调节大鼠免疫功能及细胞因子的水平发挥治疗复发性口腔溃疡的作用^[7]。研究表明口腔溃疡的发病也与白细胞介素的表达水平相关^[8-10]。细胞凋亡是细胞的程序化死亡过程，几乎参与了所有的病理过程，在口腔疾病的发病过程中也有广泛的参与性^[11-14]。细胞凋亡是由一系列的细胞凋亡蛋白所介导的，如Bax/Bcl-2、Caspase家族、P3等^[15-18]。口腔癌移植瘤的生长过程中，肿瘤内缺氧与细胞凋亡有相关性^[19]。细胞外基质的降解与重构是多种病理及生理过程的共同通路，参与了多种口腔疾病的发病过程。基质金属蛋白酶活性的增强促进细胞外基质的降解与重构，影响细胞间物质的交换与信号的正常交流^[20-21]。基质金属蛋白酶的异常表达与细胞凋亡过程有密切的相关性，但是其与复发性口疮的相关性研究较少。氧化应激是细胞内氧化-还原状态的明显失衡，是多种细胞病理变化的共同基础^[22-24]。氧化应激关键的抗氧化及氧化酶的异常是细胞氧化应激状态的重要体现。氧化应激及其介导的其他信号通路激活是细胞凋亡与细胞外基质降解与重构的重要诱导因素。目前对复发性口疮的发病的分子机制及细胞凋亡在此病理过程中的参与作用报道也较少。文章分析大鼠口腔黏膜匀浆组织加弗氏免疫佐剂建立的复发性口疮大鼠细胞凋亡的细胞外基质重构参与作用及黄芩苷的干预作用，为相关新药开发和临床治疗提供参考。中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

材料方法

1.1 造模动物清洁级SD大鼠40只，雌雄不拘，体质量220-250 g，购自上海斯莱克实验动物中心，许可证号SCXK(沪)20080033。维持饲养环境温度(20±2) ℃，湿度(55±5)%，照度(250±25) lx。所有操作均符合黑龙江省实验动物管理规范，并经黑龙江大庆油田总医院动物伦理委员会批准。大鼠随机分为4组：对照组、模型组、黄芩苷低剂量组和黄芩苷高剂量组，各10只。

复发性口疮大鼠细胞凋亡的细胞外基质重构检测使用的主要试剂及仪器：
试剂及仪器	来源
弗氏免疫佐剂	Sigma Aldrich公司
黄芩苷	上海纯优生物公司
第一抗体	美国Santa Cruz公司
第二抗体，醋酸纤维素膜	美国Abcam公司
显色试剂盒	天根生物公司
超氧化物歧化酶及丙二醛检测试剂盒	南京建成生物工程研究所
垂直蛋白电泳仪	北京六一仪器厂
半干转膜仪	美国Bio Rad公司
冷冻离心机	美国Eppendorf公司
紫外分光光度计	Beckman公司
UVP影像分析系统	美国UVP公司

1.2 造模方法按照以往报道的方法，采用大鼠口腔黏膜匀浆组织加弗氏免疫佐剂建立大鼠复发性口疮模型^[25]：取大鼠口腔黏膜，制成匀浆组织，加入完全弗氏佐剂，注射脊柱两侧皮内注射完全弗氏佐剂，每次2点，每点100 μL，每2周注射一次，共注射5次。对照组给予等剂量的生理盐水，注射方法相同。

1.3 造模成功的检测标准大鼠2次注射后口腔内出现不同程度的充血，且第3次注射后出现口腔溃疡。

1.4 黄芩苷灌胃黄芩苷低剂量组和黄芩苷高剂量组大

鼠分别给予10 mg/kg和100 mg/kg黄芩苷(用0.5%羧甲基纤维素钠配制)灌胃，1次/d，连续14 d。对照组和模型组给予等剂量的0.5%羧甲基纤维素钠灌胃治疗。

1.5 取材实验结束后颈总动脉放血处死动物并收集血液，将收集到的血液3 000 r/min离心获得血清。大鼠处死后去皮并取下整个颊部组织(从皮肤侧到粘膜侧)，迅速置于液氮中冻存，待用。

1.6 Western Blot分析相关蛋白的表达考马斯亮蓝法测定蛋白浓度后将等量蛋白样品与加样缓冲液混合，在沸水中完全煮沸3 min变性^[26-28]。样品经SDS-PAGE电泳后，采用半干转移法将蛋白电转至硝酸纤维素膜上，封闭液于室温下封闭90 min，然后按照顺序依次加入一抗和二抗进行孵育(一抗孵育后用磷酸缓冲液冲洗3次)。然后用磷酸缓冲液洗3次，每次10 min，DAB显色，影像分析系统计算每个泳道蛋白的吸光度作为表达量标准。以GAPDH蛋白吸光度作为检测蛋白表达的内参。

1.7 丙二醛及超氧化物歧化酶水平的测定血清丙二醛及超氧化物歧化酶测定均严格按照说明书进行。全血经抗凝处理后于3 000 r/min离心10 min，分离上层血清于4 ℃保存备用。酶标板培养孔中加入20 μL的样品溶液，并设置对照；然后加入200 μL的WST工作液混匀，再加入20 μL的缓冲液混匀；然后加入20 μL的酶工作液混合均匀，于 37 ℃培养20 min，酶标仪在450 nm处读取光吸收度，计算超氧化物歧化酶水平。丙二醛检测通过与硫代巴比妥酸反应产生红色产物的显色反应，在535 nm处通过比色法分析吸光度计算丙二醛水平。

1.8 主要观察指标血清中丙二醛及超氧化物歧化酶水平和口腔黏膜中细胞凋亡蛋白Bax、Bcl-2及Caspase3以及基质金属蛋白酶2/9的表达水平。

1.9 统计学分析应用SPSS 16.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料用x(_)±s表示，组间比较采用单因素方差分析。P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

复发性口腔溃疡是最常见的口腔黏膜疾病，是发生于口腔黏膜表层的圆形或椭圆形的周期性发作的溃疡^[29-32]。复发性口腔溃疡反复发作，轻者数月发病一次，重者反复发作，妨碍饮食。复发性口腔溃疡具有自愈的特点^[33-37]。临床上口腔溃疡主要采用含漱剂、散剂、含片、局部封闭等方法进行治疗，可以采用免疫抑制剂和免疫调节剂及增强剂进行治疗^[38-40]。复发性口腔溃疡的发病与多种因素有关，但其机制尚未完全阐明。实验分析大鼠口腔黏膜匀浆组织加弗氏免疫佐剂建立复发性口疮大鼠细胞凋亡的细胞外基质重构参与作用及黄芩苷的干预作用的研究中发现，复发性口疮模型组大鼠血清超氧化物歧化酶水平明显降低而丙二醛水平明显增高，口腔黏膜中细胞凋亡蛋白Bax、Caspase3的表达水平明显升高而Bcl-2的表达水平降低。同时，模型组大鼠口腔黏膜中基质金属蛋白酶的表达明显增强。黄芩苷治疗组大鼠上述异常指标得到显著的恢复，且不同剂量黄芩苷对复发性口疮模型组大鼠的影响差异有显著性意义。因此，大鼠口腔黏膜匀浆组织加弗氏免疫佐剂建立的复发性口疮模型发生细胞凋亡病理过程，且此病理过程有细胞外基质降解与重构过程的参与。细胞凋亡是细胞的程序化死亡过程。与细胞的坏死过程不同，程序化死亡是有利于机体适应外部刺激的一种生理性过程^[11^，^41]。细胞凋亡与多种口腔疾病具有密切的相关性。在研究口腔扁平苔藓、白斑及鳞癌组织Bax蛋白的表达特点及其与细胞凋亡过程的相关性研究中发现，细胞凋亡蛋白Bax在口腔扁平苔藓及口腔鳞癌组织的表达均与疾病的加重程度有正相关性，且口腔疾病的加重与细胞的凋亡指数呈现正相关性^[12]。在研究穿心莲内酯对口腔癌生长抑制的作用研究中也证实，穿心莲内酯治疗组患者的颊囊癌的体积明显减小，肿瘤的微血管密度及增值程度明显被抑制，且细胞凋亡蛋白Caspase3的表达明显增强，表明穿心莲内酯通过激活Caspase3介导的细胞凋亡构成发挥颊囊癌的抑制作用^[42]。在分析蓝莓花青素对口腔癌细胞株KB的细胞增殖抑制及细胞凋亡促进的研究中也发现，蓝莓花青素能够明显提高Caspase9蛋白的表达，同时诱导KB细胞中P53蛋白的上调表达，表明细胞凋亡过程参与了此病理过程^[13]。本实验也发现复发性口疮模型组大鼠的超氧化物歧化酶水平明显降低而丙二醛水平明显增高，Bax和Caspase3表达水平上升，而Bcl-2表达水平降低，表明细胞凋亡过程参与了复发性口疮模型的发病过程。基质金属蛋白酶是由多种锌离子组成的参与细胞外基质降解与重构的酶类，具有多种亚型。基质金属蛋白酶能够降解几乎所有的细胞外基质成分，是一种高度保守的酶。基质金属蛋白酶的异常表达与多种病理及生理过程密切相关。口腔溃疡模型大鼠基质金属蛋白酶表达增加，且基质金属蛋白酶2的活性抑制具有促进口腔溃疡愈合的作用，且在一定的浓度范围内具有剂量依从性的效果^[4]。口腔溃疡大鼠经强力霉素治疗后，炎性渗出明显减少，充血状况明显缓解，且胶原降解明显，基质金属蛋白酶9表达明显减少，即强力霉素可能是通过抑制基质金属蛋白酶9的表达、减少胶原蛋白的降解促进口腔的愈合^[44]。基质金属蛋白酶及其抑制剂也参与了多种口腔疾病的发生及发展过程，如口腔癌、口腔炎及口腔鳞癌等^[21，45-49]。本实验也发现模型组大鼠口腔黏膜中基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达明显增强，而黄芩苷治疗后上述蛋白异常的表达得到显著的恢复，且不同剂量的效果差异有显著性意义。表明基质金属蛋白酶介导的细胞外基质降解与重构参与了大鼠复发性口腔溃疡的发病过程，而黄芩苷主要通过恢复上述异常发挥治疗复发性口腔溃疡的作用。中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程