与骨关节炎相关性雌激素α受体基因 PvuⅡ、XbaⅠ位点多态性Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.33.029

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前有不少探讨雌激素受体α基因多态性与骨关节炎易感性的相关性研究，但结果仍有一定的争议。

目的：分析雌激素受体α基因PvuⅡ、XbaⅠ位点多态性与骨关节炎易感性的关系。

方法：检索PubMed数据库、web of science数据库、万方数据库、中国知网全文数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库发表的有关雌激素α受体(ERα)基因PvuⅡ、XbaⅠ位点多态性与骨关节炎的病例对照研究文献，OR值及95%CI为效应指标，采用固定或随机效应模型进行合并分析，并进行偏倚评估。应用Revman 5.1软件进行统计学处理。

结果与结论：共纳入文献9篇，包括3 228例骨关节炎患者，6 327例健康对照。PvuⅡ位点各等位基因及基因型(C vs. T；CT vs. TT；CC vs. TT；CT+CC vs. TT；CC vs. CT+TT)合并OR值均 < 1；按地区分组提示亚洲合并OR值均 > 1(CT vs. TT除外)，欧美合并OR值均 < 1。XbaⅠ位点各等位基因及基因型(G vs. A；GA vs. AA；GG vs. AA；GA+GG vs. AA； GG vs. GA+AA)合并OR值均 < 1；按地区分组提示亚洲合并OR值均 < 1，欧美合并OR值均<1(GG vs. GA+AA除外)。结果说明，雌激素受体α基因PvuⅡ、XbaⅠ位点多态性与骨关节炎遗传易感性无关联。然而，PvuⅡ位点发生等位基因突变时亚洲人群骨关节炎遗传易感风险较欧美稍高，相反，XbaⅠ位点隐性遗传模型发生等位基因突变时欧美人群骨关节炎遗传易感风险较亚洲人群稍高。提示不同种族的遗传背景差异可能影响上述变化。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 骨关节炎, 雌激素受体基因, 基因多态性, Meta 分析

Abstract:

BACKGROUND: There are a lot of reports about the association between estrogen receptor α polymorphism and osteoarthritis susceptibility, but the results are still some controversial.

OBJECTIVE: To investigate the relationship between the estrogen receptor α gene PvuII, XbaI site polymorphisms and genetic susceptibility of osteoarthritis．

METHODS: A computer-based search of PubMed, web of science, Wanfang, CNKI, Weipu and China Biology Medicine Disc was performed for the published case-control studies addressing the association between estrogen receptor α gene PvuII, XbaI site polymorphism and osteoarthritis susceptibility. Odds radio (OR) and 95% confidence interval were used to analyze the correlation between estrogen receptor α gene PvuII, XbaI site polymorphism and osteoarthritis. Fixed or random effect models were selected for pooled OR calculation. Publication bias was assessed. All statistical analysis was constructed with Revman5.1 software．

RESULTS AND CONCLUSION: Nine case-control studies including 3 228 cases of osteoarthritis and 6 327 healthy controls were included. Overall, the pooled OR values of PvuII loci alleles and genotypes (C vs. T; CT vs. TT; CC vs. TT; CT+CC vs. TT; CC vs. CT+TT) were less than 1; the pooled OR values of Asian which grouped by region were greater than 1 (except CT vs. TT); the pooled OR values of Europe and the Americas were less than
1. The pooled OR values of XbaI loci alleles and genotypes (G vs. A; GA vs. AA; GG vs. AA; GA+GG vs. AA; GG vs. GA+AA) were less than 1; the pooled OR values of Asian which grouped by region were less than 1; the pooled OR value of Europe and the Americas were less than 1 (except GG vs. GA+AA). Estrogen receptor α gene PvuII, XbaI site polymorphism is not associated with osteoarthritis susceptibility. However, the susceptibility of PvuII loci in the Asian is a little higher compared with that of the Europeans and American population. On the contrary, the susceptibility of XbaI loci in the recessive genetic model of Europeans and American population is a little higher compared with that of the Asian, suggesting a possible role of ethnic differences in genetic backgrounds.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Osteoarthritis, Estrogens, Polymorphism, Genetic

中图分类号:

R318

胥伯勇，付映旭，阿斯哈尔江•买买提依明，曹力，郭文涛. 与骨关节炎相关性雌激素α受体基因 PvuⅡ、XbaⅠ位点多态性Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(33): 5408-5412.

Xu Bo-yong, Fu Ying-xu, Asihaerjiang Maimaitiyiming, Cao Li, Guo Wen-tao. Association between the PvuII and XbaI polymorphisms in estrogen receptor alpha gene and risk of osteoarthritis: a Meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(33): 5408-5412.

图/表（结果） 4

2.1 文献检索结果通过检索PubMed数据库、Web of science数据库、CBM、万方数据库、CNKI、维普数据库，共检索有关雌激素受体α基因PvuⅡ、XbaⅠ位点多态性与骨关节炎的相关性文献208篇，排除重复文献余65篇，其中61篇为全文文献，18篇为综述或摘要或系统评价，32篇不包含PvuⅡ、XbaⅠ位点，11篇为包含该位点的全文文献，其中非病例一对照研究、无基因型及数据不完整的文献2篇，最后符合标准的文献共9篇。文献数据基本情况见表1，纳入研究均符合H-W遗传定律。

2.2 文献基本特征符合标准的9篇文献^[8-16]，包含3 228例骨关节炎及6 327例健康对照。中文文献3篇^[8-10]，余6篇为英文文献^[11-16]。研究亚洲人群的文献有5篇^[8-11，13]，欧美人群的文献4篇^[12^，^14-16]，纳入研究的基本特征及等位基因、基因型分布情况见表1，2。

2.3 Meta分析结果

雌激素受体基因多态性与骨关节炎易感性的关系：对纳入的9项研究合并分析，总的研究结果显示，雌激素受体基因多态性与骨关节炎遗传易感性在各遗传模型的比较中均无显著关联。基于人种的亚组分析显示雌激素受体α基因PvuⅡ多态性可增加亚洲人群罹患骨关节炎的风险：显性遗传模型(CT+CC vs. TT:OR=1.04，95%CI=0.85-1.26)；隐性遗传模型(CCvsCT+TT:OR=1.25，95%CI=0.97-1.60)；CC vs. TT：OR(95%CI)=1.22(0.93-1.61)；C vs. T：OR(95% CI)=1.09(0.95-1.24)而对欧美人群骨关节炎风险无明显相关。至于雌激素受体α基因XbaⅠ位点多态性在欧美人群隐性遗传模型(GG vs. GA+AA:OR=1.05，95%CI=0.76-1.45)风险稍高；余均与骨关节炎风险无显著相关性，但与亚洲人群相比其患病风险稍高(详见表3，4)。

2.4 敏感性分析与发表偏倚评估以各遗传模型OR值作为效应量进行发表偏倚评估的结果显示，漏斗图基本对称，提示无明显发表偏倚。采用依次单剔除l篇文献后，观察各遗传模型合并OR值及P_h、I²有无明显改变，发现异质性较高的XbaⅠ位点：剔除Bergink等^[16]研究或Dai等^[11]研究后，异质性指标均显著降低，甚至消失，尤其是在各亚组中更为显著。

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引言

材料方法

1.1 文献检索策略通过检索中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、中国知网全文数据库(CNKI)、维普数据库等中文全文文献，检索关键词为“雌激素受体、基因多态性、骨关节炎”。在Web of science及PubMed数据库中检索英文全文文献，英文检索关键词为“estrogen receptor、ER 、gene polymorphism 、osteoarthritis 、OA”。检索时间截至2014年10月。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 ①有关雌激素受体多态性与骨关节炎相关性的原始文献。②研究类型为病例一对照研究。③提取文中各基因型数据，未直接给出的根据相关数据计算所需数据。④研究对象的对照组符合Hardy-Weinherg (HWE)遗传平衡定律。

1.2.2 排除标准 ①数据不完整，无法提取相关数据，引用他人数据的文献。②基因型频率未报告的文献。③摘要、综述或会议资料。④对照组等位基因型分布不符合HWE遗传平衡定律的文献。

1.3 文献质量评价根据STREGA原则对纳入的研究进行质量评价^[4]：样本量是否充分；诊断标准交待是否清楚；分组配匹情况；基因型分布需符合 Hardy-Weinberg (H-W)遗传平衡定律；基因检测方法是否合理；数据是否充分等方面。以上6项，每满足1项为1分，总分≥ 3分者为质量可靠。由2名评价员独立对纳入研究进行评价，如遇分歧通过协商或咨询第3 方研究者解决。本文最终纳入9篇文献总分均≥ 3，故均较可靠。

1.4 统计学分析所有分析采用cochrane协作网提供的RevMan5.1软件进行二合并效应量。选用比值比(OR)及其95%CI。分别计算显性遗传模型(CT+CC vs. TT；GA+GG vs. AA)、隐性遗传模型(CC vs. CT+TT；GG vs. GA+ AA)、共显性遗传模型(CT vs. TT及CC vs. TT；GA vs. AA及GG vs. AA)的OR值，对纳入研究进行异质性检验(采用Q检验和I²统计量)^[5]，如P > 0.1或P < 50%提示各研究结果间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析^[6]，反之则采用随机效应模型进行Meta分析^[7]：为排除种族因素异质性，对不同种族的研究进行亚组分析。敏感性分析为依次排除单个文献后重新进行Meta分析，估计综合效应大小。采用上述软件计算各研究中分组数据及合并数据的OR值及其95%CI，绘制森林图，进行Meta分析。绘制漏斗图，评估发表偏倚。

讨论

人类的雌激素受体有两个亚型：雌激素受体α和雌激素受体β，均属于类固醇/甲状腺激素的核受体超家族，并独立的编码基因^[17-18]。雌激素受体α表达于软骨细胞、基质细胞和成骨细胞，这可能表明：骨和软骨可能由ESR1调节控制^[19]。从基因层面来说，有几项关于两种常见雌激素受体α基因多态性(PvuⅡ和XbaⅠ)和骨性关节炎之间关系的研究，其研究结果仍存在争议^[20-21]。近年来，Borgonio-Cuadra等^[12]的研究结果得出墨西哥人的雌激素受体α基因XbaⅠ位点的CG基因型可能与原发性膝关节骨性关节炎的风险降低有关。田智等^[9]研究指出雌激素受体α基因多态性可能是汉族患者原发性膝骨性关节炎的危险因素。Dai等^[11]研究也表明ERα基因PvuⅡ、XbaⅠ多态性均与骨关节炎有关。而有部分研究表明ERα基因多态性与骨关节炎没有明确相关性^[10^，^22-23]。为了阐明ERα基因PvuⅡ、XbaⅠ位点与骨关节炎易感性是否有相关性，本研究采用Meta分析对雌激素受体基因PvuⅡ、XbaⅠ位点多态性与骨关节炎易感性进行关联分析，以便为临床提供最新循证依据，得出更客观、可靠的结论。本研究共纳入9项研究，包括3 228例骨关节炎患者和6327例健康对照。分别针对PvuⅡ位点等位基因(C vs. T)及不同基因型(CT vs. TT、CC vs. TT、CT+CC vs. TT、CC vs. CT+TT)与XbaⅠ位点等位基因(G vs. A)及不同基因型(GA vs. AA、GG vs. AA、GA+GG vs. AA、GG vs. GA+AA)的遗传模型依据全球不同国家和地区分层进行Meta分析。总体结果提示，目前的证据尚不能说明雌激素受体α基因XbaⅠ位点多态性与骨关节炎的易感性存在相关性，按分层进行Meta分析结果显示，不同基因型中雌激素受体基因PvuⅡ、XbaⅠ多态性和骨关节炎的相关性均无统计学意义，提示雌激素受体基因PvuⅡ、XbaⅠ多态性可能不是骨关节炎的遗传易感相关因素。但分层分析发现，等位基因突变虽然在检验时无统计学意义，但亚洲地区雌激素受体α基因PvuⅡ位点各遗传模型(CT vs. TT除外)发生等位基因突变时骨关节炎遗传易感风险较欧美地区稍高。而ERα基因XbaⅠ位点的隐性遗传模型在欧美地区发生等位基因突变时骨关节炎遗传易感风险较亚洲地区稍高。本次研究是针对既往公开发表文献进行的Meta分析，研究中虽最大限度地进行了相关文献的检索及分析，但由于检索时设定了语种为中文和英文，其他语种相关文献无法纳入研究，使文献资料不够充分，需客观地评估结论的可靠性。其次，本研究纳入研究中部分文献未具体指出种族特征，另外鉴于文献数量的限制，无法进行细致的分层，但为更好地对纳入对象进行准确评价，按区域进行分层分析，将中国、韩国相关研究归为亚洲，将墨西哥，荷兰，美国的研究归为欧美，虽然欧洲和东南亚国家人种相对稳定，美洲则为移民国家，此种分层可能对遗传稳定性造成影响，但本文所纳入的研究中，欧洲与美洲地区的研究均提示雌激素α受体与骨关节炎有关联性，即使存在种族差异，对本研究中结果影响不大。再次，有研究提到雌激素受体α基因多态性与骨关节炎的易感性的相关性具有性别差异^[24-25]。性别的差异对骨关节炎的发生发展有一定的影响。由于纳入的文章较少、发表的数据有限，且男性所占比例甚少，故未对男女进行亚组分析。最后，由于不同国家、地区气候环境和生活习惯等因素纳入的研究并未进行描述，因此，对Meta分析结果下结论时应更加慎重。本研究通过Meta分析和发表偏倚检验对雌激素受体基因PvuⅡ、XbaⅠ多态性与骨关节炎易感性的关系进行了定量评估，发表偏倚检验未见明显不对称漏斗图，Meta分析结果可信度高。另外，异质性是影响研究结果可靠性的主要因素^[26-28]，在总人群中，XbaⅠ位点各遗传模型经异质性检验均存在明显异质性。作者通过敏感性分析和亚组分析寻找异质性，结果发现，所有研究人群进行敏感性分析时，异质性基本没有太大变化，但敏感性分析结合分层分析时发现:亚洲人群中剔除Dai等^[11]的研究时，研究结果间异质性显著减少或消失，欧美组中剔除Bergink等^[16]的研究时，研究结果间异质性显著减少或消失。提示上述研究可能为引起异质性的原因。目前，对于雌激素α受体基因PvuⅡ、XbaⅠ位点多态性与骨关节炎易感性的研究结论尚不统一，缺少同质性好且大样本的研究支持，若能得出一致性的结论，对于骨关节炎的基因检测及治疗均有重要意义。本研究由于纳入的研究有限，并存在一定的异质性，雌激素受体基因多态性是否与骨关节炎易感性相关，还需要更多高质量大样本的病例对照研究进行支持，为骨关节炎的发病机制与治疗提供更有效的依据。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程