壳聚糖及其衍生物在软骨组织工程中的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.25.028

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (25): 4081-4085.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.25.028

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壳聚糖及其衍生物在软骨组织工程中的应用

徐敬，赵建宁，徐海栋，张雷

南京大学医学院临床学院(解放军南京军区南京总医院)骨科，江苏省南京市 210000

出版日期:2015-06-18 发布日期:2015-06-18
通讯作者: 张雷，博士，主治医师，南京大学医学院临床学院(解放军南京军区南京总医院)骨科，江苏省南京市 210000
作者简介:徐敬，男，1991年生，浙江省宁波市人，汉族，南京大学医学院在读硕士，主要从事组织工程进行关节软骨损伤修复研究。
基金资助:
江苏省临床医学科技专项资助(BL2012002)；南京市科研课题(201402007)

Application of chitosan and its derivatives in cartilage tissue engineering

Xu Jing, Zhao Jian-ning, Xu Hai-dong, Zhang Lei

Department of Orthopedics, Nanjing School of Clinical Medicine, Nanjing University/Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China)

Online:2015-06-18 Published:2015-06-18
Contact: Zhang Lei (Checking), M.D., Attending physician, Department of Orthopedics, Nanjing School of Clinical Medicine, Nanjing University/Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China
About author:Xu Jing, Studying for master’s degree, Department of Orthopedics, Nanjing School of Clinical Medicine, Nanjing University/Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China
Supported by:
Medical Scientific Research Foundation of Jiangsu Province of China, No. BL2012002, and a grant from Research Projects of Nanjing of China, No. 201402007

摘要/Abstract

摘要：

背景：作为生物型支架，壳聚糖因其独特的多孔三维结构、易于改性的特征及良好的生物相容性成为了软骨组织工程支架材料的研究热点。
目的：就壳聚糖及其衍生物的设计、改性及在软骨组织工程中的应用作一综述。
方法：应用计算机检索PubMed数据库和CNKI数据库，中文关键词为“壳聚糖，壳聚糖衍生物，支架材料，组织工程，软骨组织”，英文检索词为“chitosan；chitosan derivatives；scaffold；tissue engineering；cartilage”，检索文献时间范围为1990年1月至2015年1月。
结果与结论：壳聚糖是一种天然的生物多糖，通过化学改性、共混改性等方法可以改变壳聚糖的溶解度、机械强度、生物活性甚至生物降解性等自身特性，从而制成更为合适的生物支架材料。进一步研究表明，将壳聚糖与种子细胞进行共同体外培养可以获得正常形态的软骨细胞并能合成特异性的细胞外基质成分，在动物体内，壳聚糖支架与种子细胞所构建的组织工程软骨能够修复软骨损伤，形成与周围正常软骨相似的组织。壳聚糖及其衍生物支架材料在软骨组织工程中有较为广阔的研究前景。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 软骨生物材料, 壳聚糖, 软骨组织工程, 生物支架

Abstract:

BACKGROUND: Chitosan and its derivatives have become one of the most active research topics in the field of tissue-engineered scaffold material substitute for cartilage owing to their porous structure, ease of chemical modification, and high affinity to in vivo macromolecules.
OBJECTIVE: To summarize chitosan and its derivatives in terms of design, modification and its application in tissue engineering.
METHODS: A computer-based search of CNKI and PubMed databases was performed for papers on application of chitosan and its derivatives in cartilage tissue engineering published from January 1990 to January 2015 with the key words “chitosan; chitosan derivatives; scaffold; tissue engineering; cartilage” in Chinese and English.
RESULTS AND CONCLUSION: Chitosan is a natural polymer from renewable resources, modification of chitosan has been found to be necessary for its advanced tissue engineering applications. The modification of chitosan can be divided into two categories including chemical modification and physical blending, which improve its biological properties such as biocompatibility and biodegradability. Recent studies have suggested that chondrocytes maintained round morphology and preserved synthesis of cell-specific extracellular matrix molecules on chitosan substrates in vitro and chitosan scaffolds seeded with chondrocytes showed partial repair of cartilage defects in vitro. Chitosan and its derivatives are promising candidates as a supporting material for tissue engineering applications.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Chitosan, Cartilage

中图分类号:

R318

徐敬，赵建宁，徐海栋，张雷. 壳聚糖及其衍生物在软骨组织工程中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(25): 4081-4085.

Xu Jing, Zhao Jian-ning, Xu Hai-dong, Zhang Lei. Application of chitosan and its derivatives in cartilage tissue engineering [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(25): 4081-4085.

图/表（结果） 1

2.1 壳聚糖的理化特性和生物学活性壳聚糖是来源于贝壳、节肢动物外壳、真菌细胞壁甲壳素最主要的衍生物之一，由甲壳素在碱性条件下去乙酰化形成，壳聚糖可在酸性条件下溶于水中，具有良好的生物相容性和可吸收性。壳聚糖拥有着与糖胺聚糖相同的N-乙酰葡萄糖胺结构，是葡萄糖胺和N-乙酰葡萄糖胺的复合聚合物，前者占80%。糖胺聚糖的成员透明质酸钠与硫酸角质素是软骨基质的特有成分，通过与生长因子、受体及黏附蛋白的相互作用，调控着软骨细胞的生长、增殖，研究发现壳聚糖也有着相似的调控作用^[4]。在体内，壳聚糖主要通过溶菌酶水解的方式降解，有学者发现壳聚糖的降解速度与它的结晶度呈反比，它的去乙酰化程度越高结晶度也就越高，降解速度就越慢，大于85%去乙酰化的壳聚糖可以在体内持续存在几个月的时间^[5]。大量研究结果表明，壳聚糖支架在植入体内后一般只会引起非常小的异物排斥反应，仅有短暂的中性粒细胞聚积，并在很短的时间内消失，没有观察到慢性炎症与大量纤维组织增生^[6]。
2.2 壳聚糖的改性及其应用壳聚糖与其他的生物多糖一样，其自身结构、取代度和分子量决定了壳聚糖的溶解度、机械强度、生物活性甚至生物降解性等自身特性。因此目前有大量研究通过化学改性、共混改性、表面改性等方法改变壳聚糖的性状，制成更为合适的生物支架材料，其中化学改性又包括羧甲基化与接枝共聚反应^[7]。
2.2.1 化学改性
羧甲基化：壳聚糖的羧甲基化是在碱性条件下将羧甲基引入到壳聚糖的化学结构之中，从而提高了壳聚糖的水溶性，制备过程中碱浓度越高羧甲基化程度也越高，所获得的衍生物水溶性就越强。其中，N，O-CMCS是一种应用较为广泛的生物材料，Kamarul等^[8]将N，O-CMCS制成的支架材料植入小鼠体内检测生物相容性和毒性，仅在术后10 d左右观察到实验组小鼠有轻微的炎症反应，随后便逐渐恢复到与对照组相同的水平，直到术后30 d内实验组与对照组无明显差异。Datta等^[9]合成了壳聚糖-N-亚甲基磷酸盐(NMPC)并与聚乙烯醇纳米纤维共混形成生物支架，与普通的聚乙烯醇纳米纤维相比，壳聚糖-N-亚甲基磷酸盐/聚乙烯醇上MG-63细胞生长的密度更高，并且在第3天检测到了Ⅰ型胶原与碱性磷酸酶高表达，Datta认为可能是引入的活性磷酸基团促进了细胞的生长与代谢。
接枝共聚：单纯的壳聚糖凝胶支架因为在体内降解过快且力学性能不佳而限制了它的应用。接枝共聚可以将其他的化学基团引入到壳聚糖的化学结构中，改进它的生物性能。有学者将N-异丙基丙烯酰胺接枝到壳聚糖中，使其变成了一种温度敏感性水凝胶，能够在接近 37 ℃时在液态和凝胶状态之间转换，并且利用这个特性来制作5-羟基水杨酸的药物缓释系统，测定了在不同温度和pH条件下药物的释放速度^[10]。Xie等^[11]在碳二亚胺的水溶液中制备没食子酸接枝的壳聚糖复合物，结果显示接枝量高达209.9 mg/g，并且发现新构成的复合物同时具有没食子酸的抗氧化性与壳聚糖的生物力学性能。
2.2.2 共混改性在一定的条件下，能够将壳聚糖与天然或人工合成材料进行共混，这一过程并不涉及化学上的改变，但能较大程度上优化壳聚糖的理化特性与机械强度，因此应用非常广泛。羟基磷灰石能够大幅提高壳聚糖支架的机械性能及骨组织相容性，有学者使用羟基磷灰石共混的壳聚糖-京尼平交联支架(CTS-HA-GP)与壳聚糖-京尼平交联支架(CTS-GP)对照，分别对小鼠颅骨缺损模型进行修复，用Micro CT与组织学染色评价骨再生情况，结果显示，3个月后CTS-HA-GP支架组重新生成的矿化组织区域为38%，而CTS-GP组仅为 10% ^[12]。Oliveira等^[13]使用壳聚糖-聚丁二烯酸纤维支架进行组织工程修复软骨缺损的研究，在6周的体外观察中，发现软骨细胞在支架上的黏附、增值和分化现象令人满意，与聚乙醇酸支架进行对比，壳聚糖-聚丁二烯酸纤维上的软骨细胞分布更为均匀，而聚乙醇酸支架由于酸性物质的释放在中央部位出现了细胞的稀缺部分。Li等^[14]发现i-卡拉胶/壳聚糖/明胶支架有着与细胞外基质相类似的多个功能基团，当i-卡拉胶浓度为5%时其表面蛋白吸附能力最强，与脂肪来源的间充质干细胞一起体外培养时细胞黏附牢固，增殖、分化活跃。Neves等^[15]在一定条件下将壳聚糖与聚已内酯进行共混制成了壳聚糖-聚已内酯共混支架，有效的提高了壳聚糖支架的表面粗糙度，降低了膨胀率，改善了力学性能，软骨细胞在支架上的黏附、增殖、分化现象令人满意，观察发现含75%壳聚糖支架上的软骨生长情况最佳，而含50%壳聚糖支架的生物力学性能最佳。
2.2.3 壳聚糖支架表面改性支架材料的表面改性也是近年来研究的特点之一。在特定的条件下，将生物相容性高的材料附于支架的表面或者对其表面就行修饰，增加表面粗糙度，可以提高细胞在支架上的黏附效果，促进细胞的生长、增殖。Hsu等^[16]用等离子处理壳聚糖膜的表面后，发现水接触角由(90±1)°降低到了(19±1)°，与未经处理的壳聚糖支架相比，表面的粗糙度明显增加。在体外MC3T3-E1细胞培养中发现能够促进细胞在支架上的迁移、增殖，以及加快骨矿物质的沉积。张瑞林等[17]利用聚乳酸-聚已内酯共聚物对壳聚糖三维纤维网进行表面修饰，来提高支架的细胞亲和力，修饰后材料表面接种兔耳郭软骨细胞，分别于体外1周，体内4及8周时取样行扫描电镜、大体和组织学观察，免疫组织化学染色，软骨细胞技术及Ⅱ型胶原含量的测定。结果表明表面修饰的壳聚糖支架上软骨细胞贴壁率高，细胞分化与增殖好。
2.3 壳聚糖生物支架在组织工程软骨中的应用近年来，越来越多的研究集中于以壳聚糖及其衍生物作为支架构建组织工程软骨，经改性后的壳聚糖支架材料具有更为优良的生物降解性、生物相容性及机械强度，还可制成可注射型支架，为治疗不同类型软骨损伤提供了更为合适的方案^[18-21]。
许多天然生物支架材料在体内降解速度过快而制约了它们的应用，壳聚糖在体内的降解速度取决于它的乙酰化程度，最长可达9个月之久^[22-23]，因此将壳聚糖与天然生物材料如明胶共同构成复合支架，能够延缓支架的降解速度，提高其力学强度，同时明胶也可增加软骨细胞在支架表面的黏附能力^[24]。
也有研究表明壳聚糖支架具有较好的生物相容性，有利于软骨细胞在支架上的黏附与生长，并能够促进软骨细胞的增殖及细胞外基质的合成^[25-27]。Chicatun等^[28]发现使用Ⅰ型胶原作为支架材料时其胶原纤维密度较低，而且诱导细胞向软骨细胞分化的能力较差，为弥补这种不足，他们构建了壳聚糖/Ⅰ型胶原复合支架，利用壳聚糖来模拟软骨的细胞外基质成分，植入RCJ3.1C5.18软骨细胞进行体外培养，与单纯的Ⅰ型胶原支架相比，壳聚糖/Ⅰ型胶原复合支架明显增加了软骨细胞的活力与代谢活性，促进了Ⅱ型胶原与细胞外基质的合成。壳聚糖支架还可作为质粒的载体，构建具有基因激活作用的支架，加快缺损组织的修复，Chen等^[29]设计了一种双层支架，一层为加入了转化生长因子β1质粒的壳聚糖-明胶支架用于修复软骨层，另一层为加入了骨形态发生蛋白2质粒的羟基磷灰石/壳聚糖-明胶支架用于软骨下骨的修复。在体外的支架-骨髓间充质干细胞复合培养中检测到了转化生长因子β1与骨形态发生蛋白2的高表达，在修复兔膝关节骨软骨缺损模型实验中取得了令人满意的结果，为多种复杂组织的修复与诱导单种干细胞同时向多个方向分化的研究提供了研究方向。
壳聚糖支架机械性能优越，并且具有相互连通的微孔结构，有利于软骨细胞的生长和增殖，最终形成具有功能的软骨组织^[30-32]。Cloyd等^[33]利用透明质酸-壳聚糖-明胶支架构建组织工程椎间盘，利用无侧限抗压试验比较了它与人体椎间盘机械性能，结果表明透明质酸-壳聚糖-明胶支架能较好地代替椎间盘组织。Haaparanta等^[34]比较了分别由胶原、壳聚糖、聚乳酸中的一种或多种构成的复合支架在组织工程软骨中应用的性能，聚乳酸可为三维支架网络提供足够的机械性能，而胶原与壳聚糖可模拟软骨细胞的细胞外基质成分，分成胶原/聚乳酸、壳聚糖/聚乳酸、胶原/壳聚糖/聚乳酸复合支架组与胶原、壳聚糖、胶原/壳聚糖平行支架组，通过扫描电镜与Micro CT评价支架的微观结构，PBS浸泡比较吸水性，Lloyd LR30K机械测试仪测试机械强度，在支架中植入牛关节软骨细胞进行培养后，通过电镜与免疫组化观察细胞生长状态，结果显示所有复合支架都构成了高度多孔网状结构，孔隙相互连通，为软骨细胞生长提供了合适的环境；在支架吸水性方面，含有胶原支架的吸水性明显优于其他支架，而单纯由胶原构成的支架吸水性最高；在机械强度方面，含有聚乳酸复合支架相比平行支架机械强度显著提高；细胞培养的扫描电镜与免疫组化结果提示，所有类型的支架都表现出了令人满意的促进软骨细胞黏附、增殖的效果。
壳聚糖还可制成可注射支架材料，利于微创操作，具有广阔的发展前景。Chenite等^[35]将壳聚糖与甘油磷酸二钠混合制备了温度敏感性水凝胶，在常温条件下为液态，能够与间充质干细胞混合形成悬浊液，注入体内后在37℃的环境下支架弹性模量急剧增高，变为凝胶状态。他们将温度敏感性水凝胶与骨形态发生蛋白结合进行负载蛋白异位成骨实验，结果表明骨形态发生蛋白逐步释放并具有良好的活性，注射部位有软骨形成。
2.4 壳聚糖构建药物缓释系统在组织工程软骨中的应用壳聚糖分子上的-NH3基团非常容易与负电荷的物质结合，因此壳聚糖能够与一些具有生物活性的阴离子聚合物，如糖氨聚糖、海藻酸钠、糖蛋白等形成电解质复合物，植入体内后在生理环境下发生逐步解离，释放出生物活动物质。利用这种特性不仅可以将壳聚糖制成携带药物的缓释微球^[36]，还可以包埋带有生物活性的聚阴离子如细胞因子、DNA等应用于组织工程软骨中^[37-38]，在软骨损伤处长时间释放以维持高浓度的生长因子，达到修复软骨损伤的目的。Sukarto等^[39]将N-甲基丙烯酸乙二醇壳聚糖(MGC)制成纳米微球封装骨形态发生蛋白6、转化生长因子β3与脂肪间充质干细胞构建缓释系统，并将RGD多肽接枝到MGC上构成RGD-g-MGC，以增加脂肪间充质干细胞在凝胶中的生存能力，在体外培养 14 d后仍有超过90%的细胞存活。在支架上培养一段时间后，组织学染色表明与对照组相比，实验组脂肪间充质干细胞在局部骨形态发生蛋白6、转化生长因子β3缓释条件下向软骨细胞分化，并促进了Ⅱ型胶原与细胞外基质的合成，RT-PCR也获得了相同的结论。
部分关节软骨的损伤同时涉及软骨下骨损伤，目前同时修复两种或两种以上复杂组织的组织工程受到越来越多学者们的关注，Han等^[40]将携带转化生长因子β1缓释微球的壳聚糖-明胶支架与携带骨形态发生蛋白2缓释微球的PLGA支架上下重叠形成分级复合药物缓释支架，壳聚糖-明胶支架缓慢释放转化生长因子β1促进软骨形成，而PLGA支架缓慢释放骨形态发生蛋白2促进骨形成。研究发现，这种复合的分级支架在修复过程中所形成的新生组织和周围正常软骨组织有着相似的光滑程度及力学性能。

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壳聚糖及其衍生物在软骨组织工程中的应用

Application of chitosan and its derivatives in cartilage tissue engineering

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