脱细胞脊髓基质支架的制备及生物特性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.21.022

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (21): 3398-3402.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.21.022

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脱细胞脊髓基质支架的制备及生物特性

李一鹏^1，2，陈旭义^2，3，4，朱祥^1，2，卢磊^1，2，涂悦^2，3，4

¹津中医药大学，天津市 300193；²天津市神经创伤修复重点实验室，天津市 300162；³武警后勤学院附属医院脑创伤与神经疾病研究所，天津市 300162；⁴武警后勤学院附属医院，天津市 300162

出版日期:2015-05-21 发布日期:2015-05-21
通讯作者: 涂悦，教授，硕士生导师，武警后勤学院附属医院中国武警脑科医院，天津市 300162
作者简介:李一鹏，男，1989年生，河南省洛阳市人，汉族，天津中医药大学在读硕士，主要从事神经内科，组织工程等方面的研究。并列第一作者：陈旭义，男，浙江省温州市人，汉族，博士，主治医师，硕士生导师，主要从事神经创伤与再生、组织工程、三维打印、生物力学研究及神经外科专业。
基金资助:
天津市科技支撑计划重点项目(14ZCZDGX00500)；国家自然科学基金青年项目(11102235)；天津市自然科学基金重点项目(12JCZDJC24100)；天津市卫生局科技基金项目(2013KZ134)；武警后勤学院附属医院种子基金项目(FYM201432)

Acellular spinal cord scaffold: preparation and biological characteristics

Li Yi-peng^{1, 2}, Chen Xu-yi^{2, 3, 4}, Zhu Xiang^{1, 2}, Lu Lei^{1, 2}, Tu Yue^{2, 3, 4}

¹Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; ²Tianjin Key Laboratory of Neurological Trauma Repair, Tianjin 300162, China; ³Institute of Traumatic Brain Injury and Neurology, Affiliated Hospital of Logistics University of CAPF, Tianjin 300162, China; ⁴Affiliated Hospital of Logistics College of CAPF, Tianjin 300162, China

Online:2015-05-21 Published:2015-05-21
Contact: Tu Yue, Professor, Master’s supervisor, Tianjin Key Laboratory of Neurological Trauma Repair, Tianjin 300162, China; Institute of Traumatic Brain Injury and Neurology, Affiliated Hospital of Logistics University of CAPF, Tianjin 300162, China; Affiliated Hospital of Logistics College of CAPF, Tianjin 300162, China
About author:Li Yi-peng, Studying for master’s degree, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; Tianjin Key Laboratory of Neurological Trauma Repair, Tianjin 300162, China Chen Xu-yi, M.D., Attending physician, Master’s supervisor, Tianjin Key Laboratory of Neurological Trauma Repair, Tianjin 300162, China; Institute of Traumatic Brain Injury and Neurology, Affiliated Hospital of Logistics University of CAPF, Tianjin 300162, China; Affiliated Hospital of Logistics College of CAPF, Tianjin 300162, China Li Yi-peng and Chen Xu-yi contributed equally to this work.
Supported by:
the Science and Technology Support Program of Tianjin, No. 14ZCZDGX00500; the National Natural Science Foundation of China, No. 11102235; the Natural Science Foundation of Tianjin, No. 12JCZDJC24100; the Scientific Fund of Tianjin Health Bureau, No. 2013KZ134; the Seed Fund of the Affiliated Hospital of Logistics College of CAPF, No. FYM201432

摘要/Abstract

摘要：

背景：以脱细胞脊髓基质材料为构架的脊髓生物支架，已被证实可恢复或部分恢复受损的脊髓神经功能。
目的：介绍脱细胞脊髓基质支架的制备方法和部分生物特性，对近年来其在脊髓组织工程中的应用及进展作一概述。
方法：应用计算机检索 CNKI 和 PubMed 数据库中 2005年1月至2014年10月关于脱细胞脊髓基质支架材料在脊髓损伤中应用的文章，在主题和摘要中，中文以“脱细胞脊髓，支架材料，脊髓损伤，组织工程学”为检索词检索，英文以“acellular spinal cord；engineering tissue；spinal cord injury；scaffold”为检索词进行检索。
结果与结论：脱细胞脊髓基质支架具有较低的抗原性、优良的生物相容性及类似脊髓的三维支架结构，但存在力学性能差及结构不稳定等缺点。通过京尼平、戊二醛等交联剂改性后可明显提高支架的生物性能。目前国内外已对脱细胞脊髓基质支架在神经修复再生方面的应用做了一些探索，为脊髓组织工程学打下了基础。由于脱细胞脊髓基质支架的诸多优点，脱细胞脊髓基质材料有望成为脊髓组织工程学的理想材料。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 脱细胞脊髓基质, 脊髓损伤, 生物医学工程, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Acellular spinal cord matrix material for framework of spinal cord scaffold has been shown to restore the neurologic function of the damaged spinal cord completely or partially.
OBJECTIVE: To introduce the preparation and biological characteristics of acellular matrix scaffold for the spinal cord and to do an overview of its application and progress in spinal cord tissue engineering.
METHODS: A computer-based search of CNKI and PubMed was performed for articles related to acellular spinal cord scaffolds published from January 2005 to October 2014. The keywords were “acellular spinal cord; scaffold; spinal cord injury; tissue engineering” in Chinese and English, appearing in the title and abstract.
RESULTS AND CONCLUSION: The acellular spinal cord scaffold has low antigenicity, excellent biocompatibility and three-dimensional scaffold structure similar to the spinal cord, but it also possesses poor mechanical properties and structural instability. The scaffold modified by genipin and glutaraldehyde as cross-linking agents
can be significantly improved in the biological performance. Currently, there are some explorations on the application of acellular spinal cord scaffold in nerve repair and regeneration, which lays a foundation for spinal cord tissue engineering. As its lots of advantages, the acellular spinal cord matrix material is expected to be an ideal material for spinal cord tissue engineering.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Biomedical Engineering, Spinal Cord Injuries, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

李一鹏，陈旭义，朱祥，卢磊，涂悦. 脱细胞脊髓基质支架的制备及生物特性[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(21): 3398-3402.

Li Yi-peng, Chen Xu-yi, Zhu Xiang, Lu Lei, Tu Yue. Acellular spinal cord scaffold: preparation and biological characteristics[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(21): 3398-3402.

图/表（结果） 2

2.1 脱细胞方法脱细胞方法，即通过化学和物理的方法去除异体或异种组织中的细胞，形成无免疫原性或低免疫原性的细胞外基质材料^[2]。这种方法的有效性取决于多种因素的影响，如支架类型、厚度、密度和成分等。而每一种脱细胞方法都会直接改变或影响到支架的微观结构。下面介绍几种常用的脱细胞方法，并讨论其对支架的影响。
2.1.1 化学方法化学萃取剂包括离子型、非离子型和两性离子型3类。离子型除垢剂包括脱氧胆酸钠溶液、十二烷基硫酸钠等，它们能够彻底清除细胞成分，但对支架蛋白结构的损伤较大。非离子型除垢剂TritonX-100在水中不解离，在溶液中稳定性高，不易受强电解质无机盐类的影响且不会改变组织的天然结构^[3]。有学者研究TritonX-100、十二烷基硫酸钠和胰蛋白酶对前交叉韧带脱细胞的效果，显示TritonX-100能够最有效除去细胞组织，并在最小程度上改变材料生物结构。TritonX-100在3种脱细胞化学试剂中能够最好地降低DNA含量，同时脱细胞的过程不会影响组织胶原和总蛋白质的含量，但会降低糖胺聚糖的含量，并引起最低程度上的糖胺聚糖枯竭^[4]。Yu等^[5]通过实验证明低浓度的TritonX-100联合脱氧胆酸钠可有效去除猪主动脉瓣细胞，而不会引起蛋白酶介导的消化，也不会造成胶原纤维和弹性纤维的破坏，能够保持支架结构的稳定。Cebotari等^[6]的研究表明，低于0.5%的除垢剂在脱细胞后几乎没有毒性残留，也不会影响细胞的增殖。0.01%十二烷基硫酸钠使用后虽能完全脱去细胞成分，但会令胶原纤维膨胀和断裂，降低支架的稳定性，产生细胞毒素，影响细胞增殖。Deekn等^[7]认为1%磷酸三正丁酯能够脱去细胞核，而保持组织结构和成分的完整性。
2.1.2 物理方法 ①冻融法：脱细胞支架只有在结构完整的情况下才能诱导细胞分泌基质，产生利于干细胞黏附的微环境。反复冻融可有效裂解细胞而不会影响到支架的微观结构，其经大量研究证明还可降低许旺细胞的活性，降低免疫原性，但不能有效清除细胞碎片。学者在研究猪皮脱细胞过程中，发现用酶消化法联合戊二醛交联有一定的问题，如破坏真皮基质的完整性和戊二醛毒性残留的问题。而通过反复冻融配合振荡的方法能够解决细胞碎片问题并维持支架结构的完整，不残留毒性物质^[8]。②机械振荡法：机械振荡法可以去除残留的细胞和髓鞘成分，但多与其他方法联合应用，在合适的振荡频率下能有效清除碎片，保证支架三维结构的完整，否则易损害支架的微观结构和基膜的完整性^[2]。Azhim等^[9]应用大动脉模型来测验超声振荡裂解法的脱细胞效率，结果有不到2%的DNA残余，脱细胞较为彻底，证明超声振荡裂解法能够在短时间内制备出结构完整的脱细胞支架。
2.1.3 酶处理法脱细胞可用的酶类有核酸酶、胰蛋白酶、脂肪酶、分解酶、嗜热菌蛋白酶等，单独使用酶类处理不能完全去除细胞成分，并且残留的酶成分能够加速支架的降解。高浓度的胰蛋白酶可以水解纤维蛋白，但在应用时却会对支架结构造成损伤。DNA酶和RNA酶常用于组织的脱细胞处理，能分解组织细胞中的核酸物质，使组织内核酸含量平均下降91%。核酸酶能够在细胞分解后去除核酸成分，但会对支架表面结构造成损害，影响细胞繁殖^[10]。
2.1.4 其他方法超高压法也可以脱去细胞组织，并且无明显炎症反应。聚乙二醇联合γ射线照射对主动脉进行脱细胞处理时，细胞外基质的微观结构得到保留。螯合剂乙二醇二乙醚二胺四乙酸能破坏蛋白与蛋白间的关系，但在去除表面细胞时需与其他方法联合应用。
2.2 支架的改性支架经脱细胞处理后，抗酶解力弱，结构稳定性差，微弱的免疫原性等问题需要进一步改良。现在常用的化学交联剂有京尼平、戊二醛、碳化二亚胺、去甲基二氢愈创木酸、1-乙基-3，3-二甲基氨基丙基碳二亚胺等。
京尼平是一种天然交联剂，是一种环烯醚萜类化合物，可以与生物材料中赖氨酸、羟赖氨酸及精氨酸等残基的自由氨基反应，形成杂环结构增强结构的稳定性^[11]。戊二醛是制备胶原蛋白生物材料中一种最常用的固定剂和交联剂，戊二醛只能与氨基酸长链上-NH2反应结合，而-NH2在胶原基质的分布不均匀，这必然导致戊二醛交联键的空间分布不均匀，且交联后残存的醛基具有明显的细胞毒性。碳化二亚胺是一类常用的失水剂和交联剂，一般由硫脲失硫化氢或脲失水制备，水解得到脲衍生物，减少有毒物质的释放。
用京尼平交联后，支架形成了杂环结构的分子间、分子内交联体，使支架结构更趋稳定，抗酶解能力进一步增强^[12]。Bi等^[13]探讨了温度、京尼平浓度和交联时间对支架的影响，发现支架在京尼平浓度为0.1%-1%时，支架的抗压性能逐步上升，超过1%时抗压性能就下降。而交联温度在4-20 ℃时，支架的抗压性能得到提高，一旦超过37 ℃，支架的抗压性能就下降。而支架的抗压性能随交联时间的加长而递增。因此得出在1%的京尼平浓度、20 ℃的交联温度和较长的交联时间下得到的支架具有最大的抗压性能。应用去甲基二氢愈创木酸与戊二醛交联法能够保持支架微观结构的完整，但去甲基二氢愈创木酸交联相较戊二醛交联更能减少组织炎症的产生。Yahyouche等^[14]应证实用碳化二亚胺和热交联法对胶原支架进行处理，能够降低支架对酶的降解率。碳化二亚胺能够增加支架抗热和机械抗压的性能，并且降低溶胀率。热交联法能够增加支架的力学性能，却降低了支架的解链温度和溶胀率。綦惠等^[15]应用戊二醛溶液对脱细胞真皮基质进行交联，发现交联后的支架生物相容性差，始终存在炎症反应，交联后少量的戊二醛残留还影响了细胞在支架材料上的黏附(图1)。

2.3 脱细胞脊髓支架的特性及应用
2.3.1 大体形态经处理后的大鼠脱细胞脊髓支架呈乳白色、透明状，仍维持圆柱形，颈、胸、腰段由于生理结构的不同稍有差别。经苏木精-伊红染色后可见支架呈网状结构，髓鞘和细胞成分都已消失，在纵切面可见支架呈交错的纵行管状结构。正常的脊髓切面髓鞘染色后呈黑色，脱细胞脊髓由于已无髓鞘成分或极少的细胞碎片，故染色后不呈现颜色改变^[16]。可见经脱细胞后，脱细胞脊髓基质支架具有良好的三维结构，能够避免由细胞和髓鞘成分引起的免疫反应，与一些人工合成材料相比，具有取材简单、制作方便等优点。
2.3.2 脱细胞脊髓的组成及生物学特性脱细胞脊髓基质是一种由神经细胞、胶质细胞合成并分泌到胞外，分布在细胞表面或细胞间的大分子。脱细胞脊髓基质含有丰富的糖蛋白和蛋白多糖，这些物质构成复杂的网络结构，支持并连接组织结构，调节组织的形成和细胞的生理活动。经研究脱细胞脊髓中主要有纤连蛋白、胶原、层粘连蛋白、透明质酸、细胞黏合素等成分。
纤连蛋白的主要功能是细胞黏附，通过黏附可以经细胞信号转导途径调节细胞的形态，促进细胞迁移^[17]。胶原是细胞外最重要的水不溶性纤连蛋白，在脱细胞脊髓基质中主要存在的是Ⅳ型胶原，它是由三股螺旋体形成的α-肽链网状结构。胶原支持神经细胞的附着和生长，神经损伤中胶原主要用来填塞裂隙，并作为纤连蛋白、层粘连蛋白黏附的基底结构。层粘连蛋白是一种典型的黏合剂和生长促进因子，为神经细胞的迁移和神经通路的形成提供基础。层粘连蛋白1通过与生长椎表面的整合素结合，促进轴突的生长和延伸^[18]。透明质酸是细胞增殖和迁移细胞外基质的主要成分，因为透明质酸的自身特性，能使细胞保持分离状态，并使细胞易于迁移、增殖并阻止细胞分化。细胞黏合素存在于脱细胞脊髓基质支架中，能够促进神经组织的修复，并对神经组织的形成和重塑起重要作用。
King等^[19-20]发现将纤维蛋白与纤维连接蛋白联合植入损伤脊髓区域时，能够提高支架的生物相容性，极大促进神经元的再生，其机制可能是由于纤连蛋白对神经组织起到了一定的保护作用，并减少损伤区域细胞凋亡的速度和损伤后轴突的破坏，从而促进了神经组织的修复。Lin等^[21]在脊髓损伤后立即注射5 μL 纤连蛋白，经过长期观察发现可缓解脊髓损伤后的慢性疼痛，对患者运动功能的恢复也有一定的作用，可能是由于5-羟色胺及其受体参与下行或内源性疼痛抑制系统，而应用纤连蛋白可以阻止5-羟色胺递质的分泌，缓解脊髓损伤后慢性疼痛的进展，但纤连蛋白也会在脊髓损伤后引起胶质瘢痕的形成，使神经组织再生受限。Xia等^[22]发现纤连蛋白是通过增强P2Y1受体的表达使星形胶质细胞增殖而产生胶质瘢痕。而其中一条途径就是通过增强P2Y1受体表达，为三磷酸腺苷提供更多的结合部位，进而促进星形胶质细胞的产生。Deng等^[23]将层粘连蛋白和神经生长因子注射在脊髓损伤区域，发现可以定向引导神经元的再生。Menezes等^[24-25]在脊髓损伤后，注射人类脂肪组织来源的基质细胞后促进了神经元的再生，而通过免疫组化分析发现细胞膜表面有大量的层粘连蛋白堆积。Yuan等^[26]将神经干细胞移植进双层胶原基膜中，促进了神经干细胞的分化，并提高了脊髓不完全损伤大鼠的下肢运动能力。透明质酸广泛分布在基质和树突的神经元周围网络中，它与细胞表面的透明质酸受体结合，在细胞增殖和形态发生方面起着重要作用^[27]。Tsai等^[28]研究发现细胞黏合素TnC∶TnR的比例为1∶1或1∶2时，能够最好地促进人源骨间充质干细胞分化为神经元和少突胶质细胞。
2.3.3 脱细胞脊髓支架的应用现在的脱细胞脊髓基质支架应用主要体现在两个方面，一是支架能够填充到损伤的裂隙，为种子细胞、神经生长因子的黏附提供一个载体或生长的环境，能够延伸种子细胞的生存周期，为脊髓神经组织修复提供更久的支持，并促进周围血管形成，使轴突跨越植入支架与损伤的神经末梢连接；二是脱细胞脊髓基质支架所含有的多种成分对细胞具有诱导趋化、增殖和神经保护的作用。Crapo等^[29]应用对神经生长因子具有可逆的神经元显性反应的PC12细胞系，在体外检测中枢系统来源的细胞外基质，发现细胞外基质保留了神经支持蛋白和生长因子，能够促进细胞的转移、增殖和分化。Liu 等^[30]联合脱细胞脊髓基质支架和人脐带血源间充质干细胞治疗脊髓损伤，能够弥合脊髓空洞，促进长距轴突的再生和功能的恢复。Chen 等^[31]联合应用脱细胞脊髓基质支架和骨间充质干细胞，发现明显提高了干细胞的存活期，促进了干细胞的分化增殖，降低了神经组织的细胞凋亡速度。上述研究均表明，脱细胞脊髓基质支架能够促进脊髓损伤后的轴突再生。Crapo等^[32]将猪脱细胞脊髓基质支架与膀胱脱细胞支架移植后，应用PC12细胞测试移植效果，发现两种支架都具有良好的细胞相容性并能促进PC12细胞增生，但膀胱脱细胞支架相比脱细胞脊髓基质支架却抑制了PC12细胞的分化。因此，脱细胞脊髓基质支架更适应脊髓损伤的修复再生。

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