透明质酸复合材料研究现状

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.21.023

摘要/Abstract

摘要：

背景：透明质酸具有独特的线性大分子结构和流变性性能，具有良好的生物相容性且为细胞表面信号识别物质，在组织工程领域具有较好的应用潜力。
目的：综述透明质酸复合物在医用材料方面的研究进展。
方法：查阅国内外有关透明质酸复合物在制备、安全性评价和临床试验方面的相关文献，归纳总结透明质酸复合物在软骨支架、角膜支架和黏膜填充剂3个方面的研究进展。
结果与结论：透明质酸复合物具有适当的空隙、仿生的三维微观结构、良好的理化性能和生物学性能等优势，使其在软骨支架和角膜支架应用方面展现应用潜能。透明质酸复合物作为黏膜填充剂已实现临床应用，报道的治疗有效率低和部分并发症需进一步研究，由于黏膜组织质地疏松，要求复合物在设计上要具有更为长期的稳定性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 透明质酸, 复合材料, 支架, 填充材料, 角膜支架, 软骨支架

Abstract:

BACKGROUND: Hyaluronan with special linear macromolecular structure and rheologic property has good biocompatibility and becomes a signal matter of the cell surface, which possesses a promising application potential in tissue-engineering field.
OBJECTIVE: To review the research progress in medical hyaluronan composites.
METHODS: Related literatures concerning preparation, safety evaluation and clinical trials of hyaluronan composites were extensively reviewed and comprehensively analyzed in the three following aspects: cartilage scaffold, cornea scaffold and submucous bulking agent.
RESULTS AND CONCLUSION: The hyaluronan composite has a potential use in cartilage scaffold and cornea scaffold as its suitable porosity and pore size, biomimetic three-dimensional microstructure, excellent physical and chemical property and biological property. The hyaluronan composite as a bulking agent has been applied clinically, and results from some clinical trials have shown that the composite used as bulking agent has the problems about low efficacy and complications, which need to do further improvement. More researches are needed in product design, evaluation of performance and safety for expending and optimizing the clinical applications of the hyaluronan composite.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Hyaluronic Acid, Stents, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

丁金聚，孙伟庆. 透明质酸复合材料研究现状[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(21): 3403-3408.

Ding Jin-ju, Sun Wei-qing. Research status of hyaluronan composite materials [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(21): 3403-3408.

图/表（结果） 1

2.1 软骨支架研究现状由于成熟关节软骨缺少血供等原因，软骨损伤后自体修复能力非常有限，因此关节软骨损伤修复已成为临床的重大难题之一。采用组织工程学方法构建软骨复合组织成为软骨修复新的研究领域并实现临床应用的突破^[7]，其中支架材料在软骨修复过程中起着至关重要的作用，充当临时的细胞外支架作用，为种子细胞提供附着、增殖、分化和代谢的场所，因此要求制备的支架要具有满足支撑和形态固定需要的机械强度，可提供细胞生长、移动、营养及代谢产物转移的孔径和通孔率。在制备支架材料选择中，透明质酸、胶原等作为软骨细胞外基质的成分，用来制备的支架可以避免一般高分子支架材料的细胞毒性，同时对细胞在支架上的黏附和增殖具有诱导作用[8-10]。
张佼佼等^[11]对1990至2010年时间内的相关研究进行分析，检索到的组织工程软骨支架均存在降解速度与基质形成速度不一致、材料力学性能欠佳等问题，指出复合材料的研究具有解决相关问题的潜力。支架力学性能是支架植入体内后保持完整形态和实现损伤修复功能的主要因素，因此在力学性能提升方面学者进行了较多研究。为提高支架材料的力学机械性能，许云飞等^[12]利用碳二亚胺交联剂制备Ⅰ型胶原、弹性蛋白、透明质酸软骨损伤修复复合支架，样品抗拉强度可达到5.17×10⁶Pa，在溶出降解实验中16周时复合材料仍可以保持完整的膜状结构，从力学性能评价该支架可以满足作为细胞组织再生支架的要求。该研究通过支架成分配方有效提高了复合材料力学性能，人体关节部位植入支架后12-20周内会有新软骨生成，该复合材料可实现16周保持完整的膜状材料，在机械性能和降解性能方面具备在关节软骨修复中使用的条件。
透明质酸为聚阴离子黏多糖，壳聚糖则为阳离子聚合物，两者制备聚电解质复合物具有力学强度好、抗降解能力强的特点。Correia等^[13]利用冻干方法制备了不同比例的壳聚糖、透明质酸混合支架，对支架理化性能、生物学性能、机械性能、微观结构、溶胀性能、抗酶降解性能、红外谱图进行检测，并试验了支架促进软骨细胞黏附和增殖的性能，结果显示透明质酸/壳聚糖支架无细胞毒性且可促进细胞的黏附，透明质酸的加入增强了支架的强度和细胞外基质的生成，研究显示透明质酸/壳聚糖复合物支架具有用于软骨修复的潜能。在透明质酸与壳聚糖复合支架材料研究中，Lee等[14]将壳聚糖凝胶冻干并浸入透明质酸溶液，然后再次冻干制备成支架，支架表面空隙孔径80-150 µm，接种软骨细胞后生成了软骨样构造，将其植入兔软骨组织损伤进行软骨组织重建，6-12周观察长出了软骨状新组织，与自身软骨逐步融合为一体，实验取得了理想效果，同时发现透明质酸的添加可加速受损软骨组织的愈合。
其他材料和技术也被用于透明质酸复合物支架的研究，李音等^[15-16]将魔芋葡甘聚糖和透明质酸分别通过湿法纺丝、冷冻干燥方法制备出纤维膜。透明质酸和魔芋葡甘聚糖的微观结构和理化性质十分相似，能够较好地复合；利用人工模拟溶液浸泡该复合材料，观察羟基磷灰石沉积情况，利用脐带间质干细胞形态变化评价材料的细胞相容性，结果显示纤维膜具有良好的生物活性和细胞相容性；降解实验显示3个月时其降解率达到80%左右，降解速率满足作为软骨支架的要求；经检测复合材料的孔径分布在50-250 µm之间，通孔率在72.4%-80.7%，均能满足左右支架的要求，作为潜在的软骨支架材料具有良好的应用前景。Lebourg等^[17]利用交联透明质酸修饰聚己内酯制备亲水性的有利于细胞侵入仿生微环境的支架，通过对支架形态、吸水性能、植入兔体内对损伤软骨修复能力的测定，证明添加透明质酸的复合物支架对软骨修复效果良好。杨泽龙等^[18]通过静电纺丝技术制备Ⅱ型胶原和透明质酸质量比 8∶1的三维多孔纳米支架，制备的支架孔隙率达64.5%以上，48 d支架降解率为40.73%-43.75%，细胞培养实验显示支架对细胞黏附性好，能促进细胞增殖。
透明质酸复合物在软骨支架研究中展现了在支架力学强度提升、促进细胞黏附和增殖、降解时间可控和生物相容性好等方面的优势，克服了单一透明质酸钠凝胶不易成型的问题，复合物在软骨支架方面具有良好的应用潜力。
目前对复合物支架在体内降解速度与软骨基质形成一致性的研究较少，临床试验显示软骨修复时间一般为3个月左右，材料降解周期设计为与软骨修复时间一致，可实现软骨修复和诱导骨生长的双重作用，在临床应用中该因素同生物相容性、细胞吸附和增殖能力、三维孔隙和力学性能一样具有重要性。透明质酸复合物的降解性能依赖于复合物的交联度和含量等因素，这一特性可研究控制支架体内降解，使支架降解速度与组织修复一致，更好地实现支架对组织的修复。临床使用对支架成型提出了更严格的要求，随着生物医用材料激光快速成型等技术的发展，尤其是打印后通过冷冻、交联固化等方法实现形态的固定，使研究者对于该类型支架应用到临床更为乐观。
2.2 角膜支架研究现状异体角膜移植是角膜不可逆损伤后惟一的治疗手段，由于受到角膜捐赠数量的影响，该手术受到了较大的限制。2014年，可替代异体角膜的生物型人工角膜、组织工程人角膜内皮等医疗器械进入国家食品药品监督管理总局创新医疗器械特别审批程序，显示该领域研究成果取得了较大突破，距离临床使用已为时不远。同时也注意到目前进入临床试验阶段人工角膜使用的支架材料为脱细胞猪角膜和去上皮修饰人羊膜等异种或异体材料[19-21]，以来源于人体组织的羊膜为例，传播供体疾病、病毒等风险是其最大的障碍[22]。透明质酸复合物应用于角膜支架方面，有众多的研究者开展了相关研究，为替代异种和异体材料进行了尝试。
具有正电荷并具有促再生性能、生物可降解性、无抗原性的壳聚糖，被广泛应用在细胞支架领域，透明质酸作为天然的细胞外基质，同时也是能够促进眼表组织损伤再生的生物活性物质^[23]，许多研究者尝试利用壳聚糖、透明质酸等生物大分子物质制备角膜支架复合物，并取得了较好的进展。2005年，Chen等[24]将透明质酸、胶原蛋白、壳聚糖分别按照0.5%、20%和10%的含量制备复合物，将接种了角膜内皮细胞的复合物膜植入兔角膜切口内，观察植入后5个月兔角膜细胞在支架中的生长情况，组织病理学、免疫组织化学方法和扫描电镜观察结果显示支架植入后角膜仅有较弱的肿胀，未见其他不良反应，植入5个月后能明显观察到支架的降解，角膜保持了透明和透亮的状态，支架具有良好的生物相容性和促进细胞黏附与增殖的性能，可用于对角膜细胞的培养和角膜组织工程支架。该研究未对支架替代生理角膜能否保持形态稳定性和长期透光度等影响支架应用的重要性能进行评价^[25]。2009年，Fan等[26]利用壳聚糖-透明质酸复合膜(混合质量比例1∶1、4∶1和6.31∶1)作为载体支架体外培养非转染角膜内皮细胞，接种后 48 h和72 h观察显示非转染家兔角膜内皮细胞能在复合物膜上较好的贴附和生长，形成较为完整的细胞单层，同时也发现培养过程中出现了细胞聚集和脱膜现象，这些问题需要进一步研究来解决。该研究实现了利用透明质酸复合物培养非转染家兔角膜内皮细胞的突破，良好的细胞培养性能为支架材料成功应用奠定了基础。2011年，Yao等^[27]将壳聚糖和透明质酸按比例混合后平铺于玻璃平板，40 ℃干燥48 h得到复合膜，按照复合物含壳聚糖和透明质酸比例将复合膜分为4组，质量比例分别为1∶0.01、1∶0.02、1∶0.05、1∶0.1，利用扫描电子显微镜观察材料结晶情况，对复合物材料的机械性能、光学特性和小分子扩散性能进行测定，并将角膜细胞接种于支架。结果显示将透明质酸和壳聚糖按照0.02∶1比例混合可得到均质性良好的复合膜，透明质酸的加入使复合材料保持了较好的均质性、透明度和机械强度，对氯化钠、葡萄糖等小分子具有较好扩散性；同时透明质酸的加入增加了复合物促进角膜细胞的黏附和生长性能，相比单纯的壳聚糖膜减小了细胞毒性；同时该研究指出透明质酸与壳聚糖比例大于0.05∶1时，在材料相容性、小分子扩散性能、细胞生长性能和细胞毒性方面均出现不良影响，Fan等[26]发现细胞脱膜的问题可能就与此有关。2013年，石鑫[28]用静电纺丝方法制备了透明质酸-胶原蛋白仿生羊膜组织支架，利用聚阳离子壳聚糖进行支架表面改性，形成具有壳聚糖涂层的纳米纤维三维空间支架，实现了对去上皮人羊膜组织微纳结构的模拟。经理化性能、生物相容性和角膜碱烧伤急性期大鼠模型眼表修复实验，发现制备的仿生羊膜组织支架与去上皮羊膜相比透光度提高了20%左右，在三维结构和对眼表修复促上皮化和抗炎作用方面与羊膜组织类似，接种结膜上皮细胞24 h后复合膜上未检测到细胞死亡，角膜上皮细胞接种24 h后复合膜上检测到的细胞死亡数量也极少。该研究利用静电纺丝方法制备的透明质酸复合物支架，实现了从力学强度、透光度、物质组分和三维结构对去细胞羊膜的仿生，在支架透明度、损伤角膜修复能力和抗炎性方面具有较好的改进，具有替代现有去细胞人工羊膜用于角膜支架的基础和应用前景。
随着组织工程人角膜内皮和生物型人工角膜实现产业化，人工角膜逐步进入到临床应用环节。复合材料的角膜支架研究在机械强度、透光度、促进角膜细胞黏附生长、小分子物质扩散等方面均取得了较好成果，通过在保持透明质酸对支架有利作用发挥的同时，减少了对支架强度和细胞黏附等的不利影响。利用静电纺丝方法制备的含透明质酸支架实现了对去上皮人工羊膜的仿生，在取代现有异体来源去细胞人工羊膜来用作角膜支架方面提供了方向和基础。同时也应看到仍需结合临床对含透明质酸复合支架植入后的透明度、眼表修复效果、角膜塑形、支架降解速度、角膜自身生长等方面进行研究，以真正实现人工角膜支架在角膜修复领域的应用。
2.3 黏膜填充剂应用研究现状黏膜填充剂是指用于黏膜下填充，起到局部组织膨大的凝胶状植入剂，主要用于压力性尿失禁、儿童膀胱输尿管返流、排泄失禁和食道返流等症状的注射填充治疗。以尿失禁为例，全球约有数亿人口遭受尿失禁的困扰，压力性尿失禁治疗方法众多，一般分为手术和非手术两类，手术治疗常用于重度尿失禁患者，其创伤相对较大，术后可出现尿潴留等症状；对于轻中度患者可首先使用非手术治疗，其中注射疗法以其简便、安全、微创而受到医生及患者的青睐。
目前在由局部软组织结构松弛所造成的压力性尿失禁等疾病方面，软组织增强工程材料具有良好的效果和特殊的优势，通过局部注射植入微创伤治疗方法即可完成对该类疾病的治疗。这种治疗方法的原理为将组织工程材料制剂注入结构松弛的软组织局部，改善局部松弛程度，提供局部耐受压力的能力，恢复组织正常功能或外观。该治疗方法具有临床手术操作简单、患者痛苦少和治疗效果显著等优点。此治疗方法的技术关键在于植入材料的研制，要求植入材料符合无抗原性、无迁移性、较长时间支撑性和易移植性等。黏膜从结构可分为上皮、固有层和黏膜肌，上皮主要为疏松结缔组织、复层扁平上皮、单层柱状上皮和薄层平滑肌；黏膜下层主要由疏松结缔组织组成，与皮肤相比质地疏松、血管较多、淋巴系统丰富，填充剂持久性存在较大困难。
在黏膜填充剂材料方面先后选用过聚丙烯酰胺水凝胶、Teflon、胶原蛋白等材料，由于存在炎性反应、过敏反应等问题，研究者对寻找新的填充剂做了大量工作。1999年起，欧盟陆续批准了瑞典Q-MED公司利用NASHA专利技术将含右旋糖酐颗粒的交联透明质酸钠复合物凝胶用于黏膜下填充来治疗儿童膀胱输尿管返流^[29]、大便排泄失禁和压力性尿失禁的临床注射治疗使用[30-31](图2)。治疗原理为利用透明质酸和右旋糖酐颗粒的黏弹性补充括约肌缺陷造成的张力不足。凭借透明质酸独特的流变性和支撑性，产品可以注射方式植入体内，预期内的治疗效果得到了研究者和临床使用的认可[31-32]。注射治疗与开放性手术相比具有创伤小、患者耐受性好的特点，同时作为多糖类物质避免了胶原类产品的免疫原性和过敏风险，具有更高的安全性。
随着对该类复合物的临床试验和研究，其在治疗压力性尿失禁的有效性和生物相容性出现了质疑。2009年，Lightner等利用Implacer辅助器械将该含右旋糖酐颗粒的交联透明质酸凝胶植入尿道中段黏膜下治疗压力性尿失禁，试验结果显示植入12个月时有效率为65%，低于同类填充剂在植入12个月时84%的有效率，同时在2010年该团队对临床试验数据进一步分析后指出该产品出现了植入部位肿胀等并发症^[32-33]，研究者认为包裹右旋糖酐颗粒的交联透明质酸凝胶复合物材料本身生物相容性差造成了并发症，同时也指出需进一步试验来验证并发症是否和注射方式等因素相关[34]。上述临床研究引起了人们对透明质酸/右旋糖酐复合物生物相容性和治疗压力性尿失禁临床适用性的注意，目前治疗压力性尿失禁产品的同类产品在治疗膀胱输尿管返流和大便排泄失禁中已长期安全使用^[35-36]，长期的临床使用中并未见有类似并发症，在对产品材料本身生物安全性研究评价的同时，应对Lighter等所说可能同植入方式和样本中含有曾利用填充剂治疗经历患者等因素的关联性进一步研究。
含右旋糖酐颗粒的交联透明质酸凝胶复合物在黏膜填充领域受到了较为广泛的关注，在填充效果、支撑时间和生物安全性方面较传统材料有了较大的改进，透明质酸体内降解代谢性能和生物相容性在填充剂应用中得到了较好应用。同时结合临床试验数据，比如欧洲多中心临床试验数据和美国多中心临床试验中治疗压力性尿失禁有效率数据的差异等，显示了复合物在不同适应证中表现不尽相同，需要根据适应证改进产品设计，提高产品性能和治疗效果。

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引言

材料方法

讨论

透明质酸作为细胞外基质的主要成分之一，以其良好的生物相容性、促细胞黏附及增殖特性和独特的黏弹性，其复合物在软骨支架、角膜支架和黏膜填充剂等医疗领域展现了较好应用潜能。
组织工程支架设计和生产最大的挑战之一是生物降解性能、利于物质扩散的仿生三维结构孔隙率、孔径和能保持形态结构稳定性的力学性能[37]。研究者通过制备工艺、组分构成比例等方面的改进，使透明质酸复合物在软骨支架和角膜支架应用方面展现了其优势。
从应用角度来看，支架降解速度对植入部位组织修复具有重要作用，目前对透明质酸复合物降解速度及降解速度与植入部位组织生长速度一致性方面的研究较少；支架性质和形态稳定性同样影响应用的重要因素，利用冻干工艺、烘干工艺、静电纺丝工艺制备的样品一般为膜状或不规则块状，由于植入部位具有一定的空间结构，比如角膜支架需要仿照角膜外观、屈光度，软骨支架要求能与关节腔体积接近等，如果能实现对支架形状的控制则能更好地应用于临床。通过对支架制备技术和性能表征方法的进一步研究，可利用新的技术比如激光快速成形等技术[38]，或者原位交联方法等来实现支架外观和性能控制。透明质酸复合物在黏膜填充已实现临床应用，报道的治疗有效率低和部分并发症需进一步研究，由于黏膜组织质地疏松，要求复合物在设计上要具有更为长期的稳定性。同时应用中出现的临床试验反馈结果差异，需要对不同适应证应用情况分析，查找存在问题，根据各适应证特定的需要来指导产品设计的改进，提高产品性能和生物相容性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程