长期使用芬太尼透皮贴剂的疗效和安全性分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.21.012

摘要/Abstract

摘要：

背景：芬太尼透皮贴剂与口服吗啡控释片的止痛效果相近，近年来已被广泛用于晚期癌痛止痛治疗，但与芬太尼相关的严重不良反应事件屡有报道，其长期使用的安全性受到某些质疑。
目的：探讨长期接受芬太尼透皮贴剂治疗对罹患晚期癌痛患者的临床疗效，并分析其安全性。
方法：纳入309例晚期癌痛患者，其中男143例，女166例，年龄26-72岁，前2周使用口服缓释吗啡止痛，第3周开始改用芬太尼透皮贴剂止痛，直至第12周。采用自身前后对照方法，比较两种药物的止痛效果、使用过程中的不良反应和毒性反应及患者的接受程度。
结果与结论：患者在使用口服缓释吗啡及芬太尼透皮贴剂期间疼痛均获得良好控制。使用口服吗啡缓释片治疗后，出现的不良反应依次为便秘、恶心、疲劳和食欲减退。在转换为芬太尼透皮贴后，便秘(χ²=5.22，P=0.02)、恶心(χ²=4.38，P=0.04)症状较口服吗啡缓释片治疗明显减轻，呕吐症状虽有所减轻但差异无显著性意义 (χ²=2.7，P=0.10)；有2.3%患者出现皮肤反应，更换贴片区域后好转，皮肤反应在使用后2-10周时有所减轻，一些不常见的不良反应如头痛、腹泻、呼吸困难、出汗增多等症状在增加剂量后初期出现。与口服缓释吗啡相比，91%患者偏爱或强烈偏爱芬太尼透皮贴剂止痛治疗。说明芬太尼透皮贴剂可以稳定地控制疼痛，减轻口服药物的不良反应，具有良好的患者依从性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 缓释材料, 芬太尼透皮贴剂, 晚期癌痛, 疗效, 不良反应

Abstract:

BACKGROUND: Fentanyl transdermal system has analgesic effect similar to oral sustained-release morphine and has been widely used in advanced cancer pain management in several years. However, recent literatures about some serious adverse events associated with fentanyl transdermal system have been published, and the long-term safety of fentanyl transdermal system treatment is still challenged.
OBJECTIVE: To observe the long-term clinical efficacy and safety of fentanyl transdermal system for pain management in patients with advanced cancer.
METHODS: A total of 309 patients with advanced cancer pain were enrolled, including 166 females and 143 males. The age ranged from 26-72 years old. Patients received oral sustained-release morphine for 2 weeks, and then were subject to fentanyl transdermal system for pain management at the 3rd week until the 12th week. A prospective study with self-contrast method was conducted to compare the analgesic effects of these two drugs,
as well as patient’s acceptability, adverse events and toxicity in the administration course.
RESULTS AND CONCLUSION: Stable pain relief was harvested throughout the oral administration of both sustained-release morphine and fentanyl transdermal system therapy. During the use of oral sustained-release morphine, adverse reactions appearing in sequence were constipation, nausea, fatigue and anorexia. After converting to fentanyl transdermal system, the symptoms of constipation (χ²=5.22, P=0.02) and nausea (χ²=4.38, P=0.04) significantly reduced, and vomiting was abated but showed no significant difference (χ²=2.7, P=0.10). 2.3% of patients had skin reactions to the patches, and regressed after replacing the patch area. Skin reactions were alleviated at 2-10 weeks after oral administration of fentanyl transdermal system. Some uncommon adverse events including headache, diarrhea, dyspnoea, excessive sweating or other symptoms often occurred at the time of the initial dosage increase. Preference or strong preference for fentanyl transdermal system in comparison to previous oral sustained-release morphine was reported by 91% of patients. These results demonstrate that fentanyl transdermal patches can provide stable pain relief for advanced cancer patients with good acceptability, and mitigate the incidence of adverse events due to oral drugs.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Delayed-Action Preparations, Fentanyl, Transdermal Patch, Morphine

中图分类号:

R318

林菁，曹伟华，李瑞娜，李文苑，黄木春. 长期使用芬太尼透皮贴剂的疗效和安全性分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(21): 3344-3349.

Lin Jing, Cao Wei-hua, Li Rui-na, Li Wen-yuan, Huang Mu-chun. Long-term efficacy and safety of fentanyl transdermal system [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(21): 3344-3349.

图/表（结果） 4

2.1 疼痛控制患者在口服缓释吗啡后第1周，通过剂量滴定控制疼痛，到第2周时疼痛明显缓解；在入组后第3周，转换芬太尼透皮贴剂止痛后疼痛似乎有所波动，35%患者在不同时间曾经出现爆发痛而加用短效即释吗啡口服，能获得良好止痛效果。入组后第2周和第3周无明显统计学差异(F=2.76，P=0.09)；在入组后第4周，只有8%患者临时需要加用短效即释吗啡止痛，此后止痛效果趋于稳定。2周口服缓释吗啡止痛治疗和10周使用芬太尼透皮贴剂止痛治疗效果，见图1。

2.2 芬太尼透皮贴剂使用剂量芬太尼透皮贴剂平均初始使用剂量为37.6 μg/h(95%可信区间36.4-38.8 μg/h)，为获得满意止痛效果，大部分患者在此后不同时间逐渐增加芬太尼透皮贴剂剂量，到10周平均使用剂量为74.4 μg/h(95%可信区间72.1-76.0 μg/h)。在入组12周后，有70例在不同时间点失访，平均获得随访29周(14-71周)，失访前平均使用剂量为86.0 μg/h(95%可信区间79.49-92.2 μg/h)。167例一直随访到去世前，记录观察点为去世前2周，平均使用剂量为104.3 μg/h(95%可信区间99.7-109.9 μg/h)，其中3例使用剂量高达250 μg/h，1例甚至达到300 μg/h，见图2。

2.3 与药物有关不良反应在使用吗啡缓释治疗后，不良反应发生率依次为便秘、恶心、疲劳和食欲减退，这些症状在使用初期比较明显，在2周时有所减轻。在转换为芬太尼透皮贴剂治疗1周时，便秘(χ²=5.22，P=0.02)、恶心(χ²=4.38，P=0.04)症状明显减轻，呕吐症状有所减轻但无统计学差异(χ²=2.7，P=0.10)。有2.3%患者出现皮肤反应，主要表现为贴片区域皮肤出现红斑，1例出现轻微皮疹，在更换贴片区域后好转。皮肤反应在使用芬太尼透皮贴剂后2-10周时有所减轻。前述有5例因贴片区域皮肤出现红斑或皮疹而要求退出研究。一些不常见的不良反应如头痛、出汗增多、呼吸困难、出汗增多等症状往往在增加剂量后初期出现；症状在更换贴片前缓解而在更换贴片后出现认为是药物引起。尽管如此，仍然有些症状很难确定是否与使用药物有关，见表1。

2.4 认可程度评估在口服缓释吗啡和使用芬太尼透皮贴剂止痛治疗各2周后，81%患者偏爱或强烈偏爱芬太尼透皮贴剂，原因是更好的缓解疼痛、减少不良事件及更方便的使用。但有8%(25例)患者要求口服缓释吗啡止痛，主要原因(多选)是认为“没有吃药不像在治疗”“这个部位不痛为什么要贴在这里”(19例) 、“贴片不舒服”(17例)、“止痛效果好像不是很好”(13例)和“有皮肤反应”(6例)等。入组后12周时，认可程度评价与入组后4周时相若，主要原因是认为“贴片不舒服”(19例)、“没有吃药不像在治疗”或“这个部位不痛为什么要贴在这里”(16例)、“有皮肤反应”(3例)，但大部分偏爱或强烈偏爱缓释吗啡患者仍然认为使用芬太尼透皮贴剂能够获得良好疼痛控制，见表2。

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引言

材料方法

设计：前瞻性自身前后对照研究。
时间及地点：于2010年6月至2014年4月在汕头大学医学院第一附属医院肿瘤科和宁养院完成。
对象：选择2010年6月至2013年12月期间在汕头大学医学院第一附属医院宁养院接受服务的贫困晚期癌痛患者。该协议获得医院伦理委员会批准，研究之前获得患者的知情同意。
纳入标准：预期根治性治疗无效的晚期成人癌痛、未用过阿片类止痛药、预期寿命至少有12周的患者，初次数字疼痛强度量评估疼痛均> 6分[15]。
排除标准：有智障、严重脑转移、神志不清，不能表达自身感受者；对阿片类止痛药过敏者；有严重呼吸困难者。
在进入研究的477例居家宁养服务患者中，初次数字疼痛强度量评估评分均> 6分。入组后12周时，33例撤回知情同意(包括不服从评估25例)，失访16例(包括5例脱离宁养服务，通过其他途径继续接受芬太尼透皮贴剂治疗)； 8例改变止痛方法(在口服缓释吗啡止痛期间，6例严重便秘，1例呼吸抑制，1例在使用芬太尼透皮贴剂初期出现头晕、恶心加重，重新使用缓释吗啡止痛)；62例住院治疗；49例因病情恶化或其他原因退出(包括12例出现严重脑转移，5例有皮肤反应，1例贴片附着力有问题及19例没有给出原因)。其余309例获得随访，这些患者在12周评估后继续观察使用芬太尼透皮贴剂的安全性。至研究结束时，72例在不同时间点失访，169例去世。309例患者中男143 例，女166例；年龄26-72岁，平均55岁；其中结肠癌85例，肺癌76例，乳腺癌61例，前列腺癌44例，食管癌32例，其他癌症11例。大多数患者都已接受过特定的抗癌治疗。所有纳入研究患者采用自身前后对照研究。
材料：
芬太尼透皮贴剂：通用名为多瑞吉，西安杨森制药有限公司进口，批号：ADCS200。剂型分别为每帖4.2 mg和8.4 mg，芬太尼释放速率分别为25 µg/h和50 µg/h，可持续贴用72 h。使用时打开贴剂密封袋后立即贴用在躯干或上臂未受刺激及未受照射的平整皮肤表面，并用手掌用力按压30 s，以确保贴剂与皮肤完全接触，尤其应注意其边缘部分。使用前可剪除贴用区域皮肤的毛发，但不能用剃须刀剃除。使用时只可用清水先清洗贴用部位，不能使用肥皂、油剂、洗剂或其他可能会刺激皮肤或改变皮肤性状的用品。在使用贴剂前皮肤应完全干燥，在更换贴剂时应更换粘贴部位，几天后才可在相同的部位重复贴用。
缓释吗啡：硫酸吗啡缓释片，通用名美施康定，由萌蒂(中国)制药有限公司生产，批号：9101921和1105042，规格为每片10 mg或20 mg。使用时必须整片吞服，不可掰开、碾碎或咀嚼。成人每隔12 h按时服用1次，用量应根据疼痛的严重程度、年龄及服用镇痛药史决定。
由于汕头大学医学院第一附属医院宁养院是李嘉诚基金会捐资支持的为贫困癌症患者提供免费镇痛治疗、心理辅导、护理指导的临终关怀医疗机构，缓释吗啡和芬太尼透皮贴剂均由李嘉诚基金会提供，免费发放给晚期癌痛患者。
方法：入组患者在起初2周内使用口服缓释吗啡止痛治疗，初次用药剂量按疼痛程度评估后给药，在后续缓释吗啡剂量根据疼痛缓解程度予以滴定。入组后第3周开始，转换为芬太尼透皮贴剂止痛。芬太尼透皮贴剂止痛剂量是根据患者使用缓释吗啡有效镇痛剂量等效转换。贴剂每72 h更换1次。出现爆发痛时，遵照NCCN成人癌痛临床实践指南加用短效即释吗啡口服^[16]。每天需要口服短效即释吗啡60 mg者，增加芬太尼透皮贴剂42 mg，并调整用药剂量至理想止痛。在止痛治疗的同时，由宁养团队介入进行舒适护理、心理纾缓等姑息关怀。
主要观察指标：入组后记录患者基本情况及评估基线特征，评估项目包括：
疗效评估：采用NRS评分法，由患者根据疼痛程度自我评估，范围0-10，分值越高表示疼痛程度越重。记录出现爆发痛次数及使用短效即释吗啡情况，如有芬太尼透皮贴剂调整剂量也予以记录。入组后4周内每周评估1次疗效，接下来每4周评估1次，持续到入组后12周。
安全性评估：芬太尼透皮贴剂安全性评估包括使用研究药物过程中出现副作用和毒性反应，以及在增加剂量后出现新的不良事件，本研究统称为不良反应。药物依赖性不纳入本研究评估内容。不良反应评估包括常见和不常见的不良反应。阿片类药物的包括出现便秘、恶心/呕吐、食欲不振、疲劳/精神不振及皮肤反应症状；其他不常见的不良反应包括出现气促、头晕/头痛、呼吸抑制、嗜睡、出汗增多、肾上腺皮质功能不全及其他症状。在“其他”栏目中详细记录上述没有提及和本期出现的新的症状，由医生评估是否为研究药物所引起的不良反应。患者在用药前出现的不良反应被认定为疾病本身导致所出现的症状，入组后患者在原有症状加重或出现新的不良反应症状，由医生评估是否与使用研究药物有关。医生评估不良反应与使用药物相关性的过程还包括是否在增加剂量后初期出现，尝试减少使用剂量或改用其他止痛药物是否能够缓解。入组后4周内每周评估1次，接下来每4周评估1次，在入组12周后获得继续随访患者每4周评估1次直至失访或去世前。
认可程度评估：在4周及12周时，患者对芬太尼透皮贴剂和口服缓释吗啡的认可程度做评价。评价方法为使用1个5项等级自评量表(强烈偏爱芬太尼透皮贴剂，偏爱芬太尼透皮贴剂，没有偏好，偏爱缓释吗啡，强烈偏爱缓释吗啡)。患者评价时说明偏爱的主要原因(更好地缓解疼痛，减少不良事件，更方便或其他)。
统计学分析：患者基本情况资料、基线特征、认可程度评估资料生成描述性统计。数字疼痛强度量评分和芬太尼透皮贴剂使用剂量视为计量资料，采用One-way ANOVA分析；出现不良事件频数视为计数资料，采用卡方检验，当出现频数少于3时，采用Fisher’s精确检验。以P < 0.05视为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

在阿片类止痛剂中，吗啡是经常选用和有效的药物[^17-18]。近年来，芬太尼被越来越多应用于临床，尤其适用于肾功能衰竭患者^[11]。芬太尼是一种合成脂溶性阿片样物质，比吗啡具有75-100倍的止痛效应，更高的清除率，更好的吸收进入脑部^[19]，但其短效特性对于控制慢性疼痛是一个缺陷^[20]。利用芬太尼的脂溶性特性，可通过控释透皮治疗系统，提供长达72 h内恒定速率释放进入到体内，理论上能够更好地减少爆发性疼痛发生，为慢性疼痛患者提供一种治疗选择^[7，19-20]。本研究结果证实，对于晚期癌痛患者来说，芬太尼透皮贴剂具有与吗啡缓释片同等的控制晚期癌症疼痛效应，而且较少出现爆发性疼痛，可以获得更为稳定疼痛控制。此外，还发现使用芬太尼透皮贴剂控制疼痛可持续到患者临终前——此时患者口服药物困难而更需要有效止痛。
为了达到尽可能缓解疼痛而又避免出现使用止痛剂出现的严重不良反应，通常在使用芬太尼透皮贴剂前采用滴定方法来找到合理治疗剂量。Zech等^[21]采用第1天使用由芬太尼静脉内给药的止痛方法滴定，但门诊患者使用这种方法有一定局限性。为了在止痛过程中能够及时调整剂量和更快获得最佳剂量，传统多采用短效即释吗啡滴定方法^[6，22]。目前有多项研究表明，不同持续效应的吗啡剂型使用效果是一致的，用于阿片类药物的初始剂量滴定也无明显差异^[4-5，23]。本研究协议采用使用口服缓释吗啡方法作为初始剂量滴定药物，并持续使用2周后转换为芬太尼透皮贴剂长期疼痛控制，为研究这两种止痛药物疼痛控制效果和安全性提供可行性依据。尽管如此，不可否认缓释吗啡在控制爆发性疼痛和确保不同药物和剂型转换的平稳过渡中起了重要作用。
与其他阿片类止痛剂一样，芬太尼透皮贴剂也出现为便秘、恶心、疲劳和食欲减退等不良反应。口服吗啡缓释和使用芬太尼透皮贴剂初期，不良反应发生率比较高，而在未使用过阿片类止痛剂患者中发生率更高。这两种药物在继续使用后，不良反应发生率均有所降低。这可能与剂量滴定和药物转换有关^[24]。总体上看，使用缓释吗啡的便秘、恶心和食欲减退等消化系统不良反应发生率比芬太尼透皮贴剂高。这种现象在其他研究中也有观察到，可能与透皮治疗系统中的阿片类药物没有经过消化道，而没有直接与消化道中阿片受体结合有关^[25-26]。对于芬太尼透皮贴剂不良反应发生率，文献报道不一致。在非癌痛患者中，芬太尼透皮贴剂主要的不良反应症状为恶心(9%)、呕吐(8%)和出汗增多(7%)[^7]。癌痛患者在芬太尼透皮贴剂治疗期间，Nugent等[9]发现分别有30%和20%患者中便秘和恶心/呕吐；而Zhu等^[27]认为，国人出现便秘、恶心、呕吐的患者发生率分别为14%，11%，7%。这些研究中所存在的不良反应发生率差异，可能与研究对象、种族、观察周期和计量单位不同有关。作者发现宁养服务患者芬太尼透皮贴剂的不良反应症状依次为便秘(5.8%)、恶心(5.2%)、疲劳(1.6%)、呕吐(1.3%)。
晚期癌痛患者在接受芬太尼透皮贴剂治疗后，使用初期的不良反应发生率较高。在研究中发现，除了由于阿片类药物不良反应不适宜继续参与研究患者外，使用芬太尼透皮贴剂初期有4例有皮肤反应，1例贴片附着力有问题而退出研究，可以被认定为芬太尼透皮贴剂短期安全性问题，但没有出现严重不良反应事件。对于能够接受继续使用芬太尼透皮贴剂止痛治疗患者，此后不良反应发生率有所降低。在长期使用芬太尼透皮贴剂过程中，随着癌性疼痛疾病进展，疼痛症状不断加重、体质量减轻、脏器功能衰退和药物的耐受性增高，芬太尼透皮贴剂使用剂量相对值和绝对值不断增加，不良反应发生率有所增高。也观察到在出现爆发性疼痛而额外增加止痛药物时或增加芬太尼透皮贴剂剂量初期，会增加不良反应症状的可能性。因此认为，在使用芬太尼透皮贴剂止痛治疗中出现便秘、恶心、疲劳、食欲减退等的不良反应症状可能与药物本身和使用剂量增加有关，这些不良反应多数情况下不需额外药物治疗。只要严格控制使用剂量，不会出现严重不良反应事件。与罹患晚期癌性疼痛相比，这些不良反应症状是仍然轻微的，能够被患者接受。
患者对使用芬太尼透皮贴剂的认可程度良好，大部分患者认同其用药途径便利和更少不良反应。但仍然有一小部分患者偏爱选择口服缓释吗啡，主要原因集中在芬太尼透皮贴剂剂型因素。尽管目前使用贴片在技术上有很大改进，附着力有明显改善^[28]，仍然有5例由于贴片引起的皮肤反应和1例附着力不佳而退出研究。在完成研究的患者中，有7%患者认为贴片不舒服和有皮肤反应。最常见的皮肤反应是使用区域的皮肤红斑和局部皮肤瘙痒，但比此前的研究发生率少且更为轻微，可能与贴片使用材料改进有关^[29]。有趣的是，在选择偏爱选择口服缓释吗啡的患者中，有很大一部分原因是认为“这个部位不痛为什么要贴在这里”、“没有吃药不像在治疗”，可能与国人对于使用贴剂治疗的传统观念有关。
一般来说，基于不良事件估算的2%发生率，提供介于0.8%和3.22%的95%可信区间研究推算需要500例样本。因此，本研究例数对于研究期间罕见不良反应观察还有明显局限性。由于研究对象为晚期癌痛患者，这种疾病的特征造成了本研究退出率过高并且制约对更远期所不良反应的观察。
结论：使用芬太尼透皮贴剂可为晚期癌痛患者提供稳定的疼痛控制。芬太尼透皮贴剂主要不良反应为便秘、恶心、疲劳和食欲减退等，往往出现在开始使用后或增加剂量后初期，但发生率较口服缓释吗啡少，受到大多数晚期癌痛患者的认可。长期使用芬太尼透皮贴剂会出现疼痛缓解不足而不断增加剂量，从而增加不良反应发生率和出现新的不良反应症状，但对于晚期患者来说，这些不良反应症状远小于罹患癌症及其产生的疼痛症状所带来的影响。

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