骨关节炎关节软骨细胞中低氧诱导因子2α及血管内皮生长因子的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.02.008

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (2): 201-206.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.02.008

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骨关节炎关节软骨细胞中低氧诱导因子2α及血管内皮生长因子的表达

刘丰，彭昊，周建林，方洪松，邓爽，杨骁，翁金清

武汉大学人民医院骨外科，湖北省武汉市 430060

收稿日期:2014-12-02 出版日期:2015-01-08 发布日期:2015-01-08
通讯作者: 彭昊，主任医师，博士生导师，武汉大学人民医院骨关节外科，湖北省武汉市 430060
作者简介:刘丰，男，1988年生，湖北省天门市人，汉族，武汉大学在读硕士，主要从事骨关节炎发病机制方面的研究。
基金资助:
国家科学自然科学基金项目(81301592)

Expression of hypoxia-inducible factor 2 alpha and vascular endothelial growth factor in chondrocytes of articular cartilages in human osteoarthritis

Liu Feng, Peng Hao, Zhou Jian-lin, Fang Hong-song, Deng Shuang, Yang Xiao, Weng Jin-qing

Department of Orthopaedics, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China

Received:2014-12-02 Online:2015-01-08 Published:2015-01-08
Contact: Peng Hao, Chief physician, Doctoral supervisor, Department of Orthopaedics, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China
About author:Liu Feng, Studying for master’s degree, Department of Orthopaedics, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81301592

摘要/Abstract

摘要：

背景：已有研究发现血管内皮生长因子及低氧诱导因子参与了骨关节炎的发生发展过程，但两者的相关性研究鲜有报道。
目的：分析低氧诱导因子2α和血管内皮生长因子在膝骨关节炎患者关节软骨细胞中的表达及相关性。
方法：临床收集50例严重膝关节炎接受全膝关节置换患者的膝关节软骨组织标本，根据关节Kellgren- Lawrance(K-L)X射线分级标准进行分组，其中K-L Ⅲ级组18例，K-L Ⅳ级组32例；另取10例因下肢肿瘤或车祸而截肢患者的正常膝关节(K-L分级均为0级)软骨组织标本作为对照组。在苏木精-伊红和Safranin O- Fast Green染色下进行Mankin整体评分比较各组关节软骨退变程度，免疫组织化学染色检测关节软骨组织细胞中低氧诱导因子2α和血管内皮生长因子的表达，并比较它们的相关性。
结果与结论：K-L Ⅳ级组Mankin整体评分高于K-L Ⅲ级组和K-L 0级组。免疫组织化学染色显示K-L Ⅳ级组关节软骨细胞中低氧诱导因子2α和血管内皮生长因子的阳性细胞计数均高于K-L Ⅲ组和K-L 0级(P < 0.05)。低氧诱导因子2α和血管内皮生长因子蛋白在骨关节炎患者关节软骨细胞中表达明显增加，提示低氧诱导因子2α可能上调了靶基因血管内皮生长因子的表达，从而加速了骨关节炎的发生发展。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 软骨组织工程, 低氧诱导因子2α, 骨关节炎, 关节软骨, 血管内皮生长因子, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Studies have found that vascular endothelial growth factor and hypoxia inducible factor are involved in the development process of osteoarthritis, but their correlation is rarely reported.
OBJECTIVE: To observe the expression and correlation of hypoxia inducible factor-2α and vascular endothelial growth factor in chondrocytes of articular cartilages in human osteoarthritis．
METHODS: Articular cartilage specimens were collected from 50 patients with knee osteoarthritis undergoing total knee joint replacement. According to the joint Kellgren-Lawrance (K-L) X-ray grouping classification standard, there were 18 cases of K-LIII level and 32 cases of K-LIV level. Besides, articular cartilage specimens from 10 patients undergoing amputation for legs tumor or traffic accident served as control group. Hematoxylin-eosin staining, Safranin O-Fast Green staining and Mankin scoring were performed to observe and evaluate the histological characteristics of articular cartilages of each group, immunohistochemical staining was conducted to detect the expression of hypoxia inducible factor-2α and vascular endothelial growth factor in chondrocytes of articular cartilages, and their correlations were analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: The Mankin score of K-LIV group was significantly higher than those of K-LIII group and control group. Immunohistochemical staining revealed that the number of chondrocytes with positive expression of hypoxia inducible factor-2α or vascular endothelial growth factor in K-LIV group was significantly higher than that in K-LIII group and control group (P < 0.05). The expression of hypoxia inducible factor-2α and vascular endothelial growth factor increased in chondrocytes of articular cartilages of osteoarthritis patients, and to up-regulate the expression of vascular endothelial growth factor may be the regulatory mechanism of hypoxia inducible factor-2αin the pathogenesis of osteoarthritis．

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: Osteoarthritis, Cartilage, Articular, Hypoxia-Inducible Factor 1, Vascular Endothelial Growth Factors

中图分类号:

R318

刘丰，彭昊，周建林，方洪松，邓爽，杨骁，翁金清. 骨关节炎关节软骨细胞中低氧诱导因子2α及血管内皮生长因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(2): 201-206.

Liu Feng, Peng Hao, Zhou Jian-lin, Fang Hong-song, Deng Shuang, Yang Xiao, Weng Jin-qing. Expression of hypoxia-inducible factor 2 alpha and vascular endothelial growth factor in chondrocytes of articular cartilages in human osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(2): 201-206.

图/表（结果） 2

2.1 实验标本数量分析 60例实验材料均进入结果分析，无脱落例数，合格率100%。

2.2 膝关节软骨组织苏木精-伊红染色观察结果

正常对照组：膝关节软骨表面光滑，表层、移行层、放射层、钙化层各层结构清晰，各层软骨细胞排列有序(见图1A)；潮线清晰、完整、规则、呈波浪状(见图1B)。

K-L Ⅲ级组：4层细胞层次可大体辨出，关节软骨表层不规则，可见明显的溃疡病变，软骨细胞变性、坏死、脱落、排列紊乱(如图1C)；潮线扭曲，起伏增大或双层潮线；囊腔样结构(Weichselbaum’s陷窝)形成(见图1D)。

K-L Ⅳ级组：4层细胞层次模糊不清，可见大量关节软骨细胞坏死脱落(见图1E)，潮线向软骨层推进，严重扭曲、断裂甚至消失(见图1F)，血管组织侵入钙化层，囊腔样结构大量出现。

2.3 膝关节软骨组织safranin O-Fast Green染色观察结果正常对照组膝关节软骨表面光滑，着色均匀；K-L Ⅲ级组关节软骨表面毛糙，有裂隙出现，染色减少，部分层面出现失染现象；K-L Ⅳ级组关节软骨表面粗糙，溃疡病变明显，软骨深放射层染色减少或缺失，部分钙化层软骨染色缺失，骨赘生长区呈强着色。见图2。

2.4 膝关节软骨损害的组织学评分结果实验组和正常对对照组进行Mankin整体评分，正常对照组、K-L Ⅲ级组、K-L Ⅳ级组Mankin整体评分结果分别为0.92±0.35，8.89±0.52，12.13±0.26，进行统计学分析结果表明，K-L Ⅳ级组Mankin整体评分高于K-L Ⅲ级组和正常对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)。

2.5 软骨细胞低氧诱导因子2α和血管内皮生长因子免疫组织化学染色结果各组低氧诱导因子2α和血管内皮生长因子免疫组织化学染色结果见图3，4，

各组软骨细胞表达低氧诱导因子2α和血管内皮生长因子的细胞分数显示；正常对照组、K-L Ⅲ级组、K-L Ⅳ级组低氧诱导因子2α阳性细胞计数分别为0.84±0.19，2.86±0.71，4.23±0.58，统计学分析结果表明，K-L Ⅳ级组阳性细胞计数高于K-L Ⅲ级组和正常对照组(P < 0.05)；正常对照组、K-L Ⅲ级组、K-L Ⅳ级组血管内皮生长因子阳性细胞计数分别为2.25±0.32、4.92±0.21、5.16±0.44，统计学分析表明，K-LIV级组阳性细胞计数高于K-L Ⅲ级组和正常对照组(P < 0.05)。

参考文献

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引言

骨关节炎是一种常见的以关节软骨细胞退变和破坏为特征的关节疾患，主要表现为关节软骨的软化、纤维化、溃疡、减少、脱落，软骨下骨的硬化，骨赘和囊腔形成。一般认为骨关节炎的发生发展与创伤、炎症、免疫及代谢等因素相关，以上因素导致关节软骨节软骨代谢及基质降解与合成失衡，最后导致关节功能异常甚至丧失，但其确切的作用机制尚不明确。本课题创新性的将核因子κB、低氧诱导因子2α、血管内皮生长因子与关节软骨钙化层、潮线漂移、新生血管形成联系起来，探讨“骨-软骨对话”机制。

正常关节软骨处于低氧环境，属于无血管组织^[1]，低氧诱导因子2α在氨基酸序列上与低氧诱导因子1α有近50%的相似性，已有研究证实低氧诱导因子1α在软骨组织中表达和活性增强，低氧诱导因子1α主要分布于低氧、低血管密度的组织处，而低氧诱导因子2α除了分布在低氧、低血管密度的组织处外，在血管丰富的组织也有表达，低氧诱导因子1α在低氧环境中具有维持软骨细胞功能并形成软骨的重要作用，而低氧诱导因子2a在软骨化骨过程中却不受氧浓度的影响^[2]，已有较多研究证实，低氧诱导因子2a在骨关节炎形成中发挥重要作用^[3-6]。

Saito等^[3]、Yang等^[4]研究表明，骨关节炎患者和骨关节炎大鼠模型软骨破坏区域低氧诱导因子2α表达均增高；Yoshimura等在针对日本骨关节炎、骨质疏松患者致残预防研究(ROAD)中分析人类基因组，发现低氧诱导因子2α基因中存有一个与人膝骨关节炎密切相关的功能性单核苷酸多态性(SNP)位点。已有许多学者研究发现血管内皮生长因子参与了骨关节炎的发生发展过程^[7-8]，血清中血管内皮生长因子的水平与关节炎的程度密切相关，其促进新生血管的形成并加速关节软骨的降解及骨硬化^[9]，最终导致膝骨关节炎。

本研究通过苏木精-伊红染色和Safranin O-Fast Green染色对关节软软骨组织进行组织学评价，采用免疫组织化学染色检测低氧诱导因子2α及血管内皮生长因子蛋白的表达，探讨两者在膝骨关节炎发生发展中的相关性及可能调节机制，为膝骨关节炎发病机制和临床治疗提供理论依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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材料方法

设计：分组对照观察。

时间及地点：2012年9月到2013年12月在武汉大学人民医院手术室及武汉大学中心实验室完成。

材料：

实验标本来源：武汉大学人民医院骨关节外科接受全膝关节置换的患者作为实验组，入选标准：按照Kellgren-Lawrance(K-L)X射线分级标准为Ⅲ级或Ⅳ级^[10]，按照Lequesne膝关节临床评估级别符合晚期骨关节炎^[11]；排除其他疾病导致膝骨关节炎患者；所有标本均由患者自愿捐赠并签署知情同意书。其中K-L Ⅲ级组18例，男12例，女7例，平均年龄58.3岁；K-L Ⅳ级组32例，男17例，女15例，平均年龄67.8岁。

以同期本科室收治的因车祸伤而需要截肢的患者作为对照组，入选标准：按照Kellgren-Lawrance(K-L)X射线分级标准均为0级；所有标本均由患者自愿捐赠并签署知情同意书；符合要求的正常对照组10例，男4例，女6例，平均年龄55.4岁。两组患者性别、年龄差异无显著性意义。本研究经过武汉大学人民医院伦理委员会批准。

低氧诱导因子2α及血管内皮生长因子检测的主要试剂及仪器：
试剂及仪器	来源
BSA	Sigma
一抗(血管内皮生长因子)	谷歌生物
一抗(低氧诱导因子2α)	boster
二抗：山羊抗兔/鼠通用二抗、免疫组织化学试剂盒DBA显色剂	DAKO
包埋机	武汉俊杰电子有限公司
病理切片机	上海徕卡仪器有限公司
烤箱	上海福玛实验仪器有限公司
倒置荧光显微镜、成像系统	日本尼康

实验方法：

标本的处理：术中收集患者膝关节软骨组织标本。新鲜标本术后1 h内用生理盐水冲洗后切成1.0 cm×0.8 cm× 0.5 cm小块，将标本置于40 g/L中性多聚甲醛固定24 h，乙二胺四乙酸(EDTA)脱钙4周后，石蜡包埋，连续切片，分别对组织切片进行苏木精-伊红和Safranim O-Fast Green染色。

组织学形态观察和评估：根据Mankin整体评分标准^[12]，从光学显微镜观察所有标本切片，观察软骨表面光滑度、纤维化累及深度、软骨细胞形态和排列、潮线形态变化和有无血管穿透潮线、骨赘生长情况、safranin O-Fast Green着色改变情况，对关节软骨病损情况进行评价。

低氧诱导因子2α和血管内皮生长因子检测方法：

免疫组织化学染色：依次将切片放入二甲苯Ⅰ15 min-二甲苯Ⅱ 15 min-无水乙醇Ⅰ5 min-无水乙醇Ⅱ5 min-体积分数95%乙醇5 min-体积分数90%乙醇5 min-体积分数80%乙醇5 min-体积分数70%乙醇5 min-蒸馏水洗；置于盛满EDTA抗原修复缓冲液(pH 9.0)的修复盒中于微波炉内进行抗原修复，中火5 min，转低火10 min，自然冷却后将玻片置于PBS(pH 7.4)中在脱色摇床上晃动洗涤3次， 5 min/次；滴加3%BSA均匀覆盖组织，室温封闭30 min；滴加用3%BSA按一定比例稀释好的一抗(低氧诱导因子2α 1∶100稀释，血管内皮生长因子1∶100稀释)覆盖组织，切片平放于湿盒内4 ℃孵育过夜；置于PBS(pH 7.4)中在脱色摇床上晃动洗涤3次，5 min/次，切片稍甩干后滴加组化试剂盒内与一抗相应种属的二抗(HRP标记)覆盖组织，室温孵育50 min；置于PBS(pH 7.4)中在脱色摇床上晃动洗涤3次，5 min/次。切片稍甩干后在圈内滴加新鲜配制的DAB显色液，显微镜下控制显色时间，阳性为棕黄色，自来水冲洗切片终止显色；Harris苏木精复染3 min左右，自来水洗，1%的盐酸酒精分化数秒，自来水冲洗，氨水返蓝，流水冲洗；将切片依次放入体积分数70%乙醇5 min-体积分数80%乙醇5 min-体积分数90%乙醇5 min-体积分数95%乙醇5 min-无水乙醇Ⅰ5 min-无水乙醇Ⅱ5 min-二甲苯Ⅰ 5 min-二甲苯Ⅱ 5 min中脱水透明，将切片从二甲苯拿出来稍晾干，中性树胶封固。

结果观察：软骨细胞胞质内出现棕黄色颗粒为阳性反应。计数由2位独立观察者实施，参照Pelleetier等^[13]的方法，每个标本取5张切片，每张切片随机选取6个高倍视野(×400)，对低氧诱导因子2α和血管内皮生长因子表达阳性的软骨细胞进行计数，结果取平均数。

主要观察指标：①膝关节软骨组织苏木精-伊红染色和safranin 0-Fast Green染色结果。②膝关节软骨损害的组织学评分。③软骨细胞低氧诱导因子2α和血管内皮生长因子免疫组织化学染色结果。

统计学分析：统计学分析采用SPSS 17.0软件，计量资料用x(_)±s表示，组间均数的比较用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

苏木精-伊红和Safranin O-Fast Green染色组织形态观察表明，随着骨关节炎的加重，关节软骨细胞坏死脱落，潮线向软骨层推进，严重扭曲、断裂甚至消失，血管组织侵入钙化层，囊腔样结构大量出现。潮线是软骨钙化层矿化缘与未钙化层软骨之间的分界线，随着骨性关节炎的发生发展，钙化层的矿化缘向未钙化软骨推进，出现“潮线飘移”^[14-15]，已有研究发现，钙化层并非完全不通透的屏障，骨与软骨之间存在某些对话^[16]，在骨关节炎的关节软骨中，发现软骨细胞集聚，并有血管从软骨下骨向软骨侵入，突破潮线侵入钙化层^[17]，那么血管如何侵入钙化层，实现“骨与软骨对话”的机制值得进一步探索。

实验结果表明，随着骨关节炎的程度加重血管内皮生长因子蛋白的表达增加。已有学者研究发现，血管内皮生长因子参与了骨关节炎的发生发展过程，血管内皮生长因子在骨关节软骨中表达较正常软骨中明显增多^[18]，血管内皮生长因子通过其受体特异性作用于血管内皮细胞，可以促进血管内皮的增生，从而促进新生血管的形成；血管内皮生长因子能明显提高血管的通透性，促进骨关节炎炎症的形成和发展；血管内皮生长因子参与了骨关节重塑^[19]，诱导软骨细胞表达白细胞介素1β，白细胞介素6，肿瘤坏死因子α，一氧化氮及基质金属蛋白酶及其抑制剂合成^[20]；血管内皮生长因子抑制关节软骨细胞Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的表达^[21]，加速了软骨的降解，抗血管特性减弱，有利于血管入侵，由此可见血管内皮生长因子在关节软骨钙化层的重构、新生血管形成及侵入过程中发挥了重要作用。

本实验同时发现，骨关节炎患者软骨细胞中低氧诱导因子2α表达较正常软骨中明显增多，低氧诱导因子2α由EPADS1基因编码，主要表达在软骨周边钙化层高分化的肥大软骨细胞，诱导软骨凋亡^[22]，上调血管内皮生长因子表达^[23]，导致软骨基质降解，促进新生成熟的血管形成并侵入^[24]。

实验中随着低氧诱导因子2α蛋白表达的增加，血管内皮生长因子蛋白的表达也大幅增加，且随着关节软骨退变程度加剧，低氧诱导因子2α及血管内皮生长因子的表达均大幅度上调。已有研究证实炎性因子及机械压力可引起核因子κB表达，核因子κB作为低氧诱导因子2α的上由信号，可以诱导低氧诱导因子2α的表达，核因子κB/低氧诱导因子2α/血管内皮生长因子信号通路参与了软骨退变^[25-26]。

综上所述，血管内皮生长因子可能通过核因子κB/低氧诱导因子2α信号通路参与了钙化层软骨的重构，新生血管的形成，出现“潮线飘移”，促进了“骨-软骨对话”，为临床膝骨关节炎的诊疗提供了新的方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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骨关节炎关节软骨细胞中低氧诱导因子2α及血管内皮生长因子的表达

Expression of hypoxia-inducible factor 2 alpha and vascular endothelial growth factor in chondrocytes of articular cartilages in human osteoarthritis

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