自体微小颗粒骨与骨形态发生蛋白2混合移植修复感染性骨不连

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.43.002

摘要/Abstract

摘要：

背景：感染性骨不连是目前创伤骨科治疗的难题，既要彻底清除感染病灶组织控制感染，修复缺损软组织闭合创面，又要修复骨缺损促进骨折愈合，最大程度恢复肢体的功能。由于自体微小颗粒骨取材方便，重组人骨形态发生蛋白2来源广泛，其混合植骨模式成骨可靠、安全性高，适于修复感染性骨不连。
目的：观察骨形态发生蛋白2混合自体微小颗粒骨移植修复感染性骨不连的治疗效果。
方法：采用自体微小颗粒骨(髂骨、长骨干骺端松质骨)混合骨形态发生蛋白2修复感染性骨不连23例，股骨骨髓炎清创外固定固定后骨缺损7例，胫骨骨髓炎清创外固定固定后骨缺损16例，其中11例患者因瘢痕挛缩或软组织条件差继续使用外固定支架，患者12例改用内固定钢板固定，固定后1，3，6个月和1年复查X射线评价骨折愈合情况，并采用Johner-Wruhs评分评估临床疗效。
结果与结论：所有病例平均随访13.4个月，骨折愈合，骨不连均得以修复，创面均闭合，无感染复发。Johner-Wruhs评分优良率为95%。提示骨形态发生蛋白2混合自体微小颗粒骨移植模式，在感染性骨不连修复中来源广泛、成骨可靠和安全性高。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 骨生物材料, 骨形态发生蛋白2, 自体微小颗粒骨, 骨不连, 感染, 移植, 骨髓炎, 骨缺损, 创伤修复

Abstract:

BACKGROUND: The treatment of infected nonunion is a difficult problem in orthopedic trauma, which needs to completely eliminate foci of osteomyelitis to control infection, repair soft tissue defect and close the wound, repairs bone defects to promote healing and protect limb function as much as possible. Autogenous micromorselized bone can be easily obtained and recombinant human bone morphogenetic protein-2 has variety of sources. Their mixed grafting mode is safe and reliable in repairing of bone defects, which are suitable for repair of infected nonunion.
OBJECTIVE: To study the operating method and clinical results of repairing infected nonunion using autogenous micromorselized bone grafting mixed with bone morphogenetic protein-2.
METHODS: Twenty-three cases underwent infected nonunion repair with autogenous micromorselized bone (llium, long bone metaphyseal cancellous bone) mixed with bone morphogenetic protein-2, including 7 cases of femoral bone defect caused by osteomyelitis after debridement and external fixation and 16 cases of tibial bone infected nonunion. Eleven of 23 cases continued to use the external fixation because of scar contraction or poor conditions of soft tissue, and the other 12 cases switched to use internal fixation. X-tray was taken to evaluate the bone healing at the 1st, 3rd, 6th and 12th months after operation. The function of the affected extremity was assessed by Johner-Wruhs grade.
RESULTS AND CONCLUSION: All of the cases were averagely followed up for 13.4 months. The bone defects and bone fracture healed in all cases without infection, and the wounds were all sealed. The excellent and good
rate according to Johner-Wruhs grade was 95%. These findings indicate that the bone grafting mode of autogenous micromorselized bone mixed with bone morphogenetic protein-2 is characterized as variety of sources, high safety and reliable osteogenic ability in repair of bone defects.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: bone morphogenetic proteins, bone transplantation, infection, fractures, ununited, reconstructive surgical procedures

中图分类号:

R318

王军，时宁文，钱红波，王一村. 自体微小颗粒骨与骨形态发生蛋白2混合移植修复感染性骨不连[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(43): 6896-6901.

Wang Jun, Shi Ning-wen, Qian Hong-bo, Wang Yi-cun. Autogenous micromorselized bone grafting mixed with bone morphogenetic protein-2 to repair infected nonunion[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(43): 6896-6901.

图/表（结果） 1

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引言

由于创伤、感染及肿瘤的切除均可造成长骨大范围缺损，严重影响肢体的功能，而骨缺损和骨不连的修复重建一直是创伤骨科界的重要课题^[1]。一些创伤由于创面污染严重，骨质外露，并伴有大量软组织损伤，导致伤口感染或内固定术后感染。而创伤本身或术中彻底清创可造成较大范围骨缺损，最终形成感染性骨不连或骨折不愈合^[2]。

感染性骨不连的治疗目前有2种观点^[3]：一种是优先治疗骨不连，另一种是优先清除感染。后者强调首先彻底清除感染，早期处理骨髓炎，切除存在的窦道，摘除死骨，将炎性纤维肉芽组织、坏死组织及瘢痕组织等可能的感染组织彻底去除，将感染创面变成无菌性闭合创面．然后再促进骨不连的重建。虽然需要经过多次手术、疗程较长，但治疗结果切实、可靠，是治疗感染性骨不连广泛认可的方法^[4-5]。

骨缺损的治疗方法包括自体骨移植、异体骨移植、骨搬移技术、人工骨移植、组织工程骨移植、转基因工程等^[6]。但应用自体骨移植仍然是临床上治疗骨缺损的金标准^[7]。新鲜自体骨含有活的成骨细胞和具有诱导成骨作用的骨形态发生蛋白，且无免疫排斥反应，故骨愈合迅速，是理想的骨移植材料。但也存在供骨来源有限，手术创伤给患者增加痛苦以及供骨区固定后疼痛、伤口感染等弊端。目前应用骨形态生蛋白修复骨缺损是新的研究热点^[8]。骨形态发生蛋白可成功诱导原始间质细胞向骨与软骨趋化、增殖、分化，其稳定、缓慢、持久释放是其成骨作用的前提条件^[9]。但临床上直接应用骨形态发生蛋白往往会被机体内的酶类快速降解，不能长时间发挥诱导成骨作用来修复骨缺损^[10]。新型骨修复材料重组人骨形态发生蛋白2不仅具有高效的诱导新骨的作用而且在两三周的时间内才会被机体完全吸收和降解，能够有效刺激靶细胞的分化。

由于自体微小颗粒骨取材方便，重组人骨形态发生蛋白2来源广泛，其混合植骨模式成骨可靠、安全性高，适于修复感染性骨不连。自2011年6月至2013年06月，本科室应用骨形态发生蛋白2混合自体微小颗粒骨移植修复23例感染性骨不连的患者，临床效果满意，现报告如下。

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材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于2011年6月至2013年6月在解放军南京军区南京总医院骨科及手术室完成。

对象：收集解放军南京军区南京总医院骨科感染性骨不连患者23例，男15例，女8例；年龄13-65岁，平均(45±13)岁；患病时间4-48个月，平均(9.6±8.6)个月；既往手术次数1-3次，平均(1.5±0.7)次。病因：创伤后骨髓炎19例，血源性骨髓炎4例。部位：股骨7例、胫骨16例。骨缺损长度：2.4-5.7 cm，平均(3.9±0.9) cm。

诊断标准：感染性骨不连的临床诊断标准^[11]：①病史：存在创伤所致的污染严重的开放性骨折、闭合性骨折固定后感染、慢性骨髓炎病史，经过反复多次手术感染基本得到控制。②体征：复杂肢体畸形，假关节形成，邻近关节活动受限，肢体不等长等。③X射线片及CT检查：骨折端有间隙；骨折端硬化，局限性密度增高；骨髓腔封闭，骨皮质增厚；骨痂间无骨小梁通过。

纳入标准：①符合诊断标准。②开放性或闭合骨折固定后感染，经清创手固定后感染控制。③经植皮或转移皮瓣覆盖创面。④无明显窦道及骨外露。⑤经X射线片、CT证实为骨折不愈合或有骨缺损存在。⑥患者及家属了解试验目的并签署知情同意书。

排除标准：①急性骨髓炎患者。②感染未控制，仍有窦道渗出患者。③伴有重要血管、神经损伤患者。④证实有严重血液疾病患者。⑤下肢动脉闭塞性脉管炎患者。⑥下肢深静脉血栓患者。

材料：

骨形态发生蛋白2混合自体微小颗粒骨修复感染性骨不连所用材料及仪器：
材料及仪器：	来源
骨修复材料(骨优导)	杭州九源基因工程有限公司
一次性脉冲冲洗器	艾派(广州)医疗器械有限公司
外固定支架	武汉康斯泰德科技有限公司
内固定钢板及螺钉	国产或进口
刮匙、骨刀、磨钻	苏州青牛医疗器械有限公司
C型臂X射线机	德国西门子股份有限公司

方法：

患者病情评估：患者入院后给予行术前常规检查，评估全身情况。存在高血压、糖尿病等基础疾病患者，予以降压药、胰岛素控制血压、血糖，并监测血压、血糖，使血压控制在140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下、血糖控制在11.1 mmol/L以下，术前行血常规、C-反应蛋白、血沉检查，排除活动性感染征象。术前确定创面皮瓣或植

表1 自体微小颗粒骨与骨形态发生蛋白2混合移植修复感染性骨不连23例患者基本资料

Table 1 Baseline data of 23 infected nonunion patients undergoing autogenous micromorselized bone grafting with bone morphogenetic protein-2

性别	年龄(岁)	病程(月)	既往手术次数(次)	合并症	部位	骨缺损长度(cm)	随访时间(月)	Johner-Wruhs评分
男	13	4	1	无	胫骨	2.4	12	优
男	43	8	2	无	股骨	3.6	10	优
女	47	8	1	高血压	胫骨	3.8	14	优
女	65	5	1	高血压	胫骨	2.6	11	优
男	58	11	1	糖尿病	胫骨	4.8	12	优
男	34	9	1	无	股骨	3.1	12	优
男	27	48	3	无	胫骨	5.2	23	优
女	39	10	2	无	胫骨	3.7	17	优
男	55	7	1	高血压	胫骨	4.5	15	优
女	57	11	3	高血压	股骨	2.9	10	良
男	49	5	2	糖尿病	股骨	3.2	11	优
男	40	9	1	无	胫骨	5.4	12	良
女	42	9	1	无	胫骨	4.7	12	优
男	63	8	1	高血压	胫骨	3.9	12	良
女	58	5	1	高血压	股骨	3.2	18	优
男	33	8	2	无	胫骨	4.9	13	优
男	39	8	1	无	胫骨	4.8	11	优
男	60	9	1	糖尿病	胫骨	4.5	13	中
女	45	10	1	无	股骨	3.6	15	优
女	31	6	2	无	胫骨	2.7	15	优
男	30	7	3	无	股骨	4.9	12	优
男	59	7	1	糖尿病	胫骨	3.5	12	良
男	48	9	2	无	胫骨	3.7	17	优

皮已愈合，无明显窦道及渗出。所有患者均进行骨不连缺损范围大小的评估，且均行患肢全长X射线片、CT三维重建检查，评估骨缺损的范围、骨折间隙大小、位置、骨皮质的强度、对位对线以及相对稳定性。

清创：采用椎管内麻醉，患者仰卧于手术床上。根据X射线片及CT确定的骨不连部位、原手术切口、转移皮瓣等因素选择合适手术入路，显露骨折断端骨不连部位，然后进行骨折断端清理，刮匙、咬骨钳清除骨折断端间隙内纤维瘢痕组织、肉芽组织、死骨，骨刀凿除断端硬化骨，磨钻磨削骨皮质直至新鲜渗血，打通骨折两端髓腔，用脉冲冲洗枪仔细反复冲洗伤口内残留骨组织及软组织。

植骨材料自体微小颗粒骨准备：根据骨缺损大小，取一侧或双侧髂骨块，如骨量不够，再取部分长骨干骺端(股骨髁、胫骨平台)松质骨，将皮质骨完全剔除干净，只取松质骨剪成颗粒状大小(< 1 mm)备用。取一两瓶重组骨形态发生蛋白2，剪碎后与自体松质骨充分混合后备用。

植骨及固定：根据骨折类型、创面皮瓣情况、软组织条件等因素，选择合适患者将外固定支架改为钢板螺钉内固定。骨折断端固定中经德国西门子C型臂X射线机确认对位对线良好后，将混合均匀自体松质骨与骨形态发生蛋白2混合物植入已清创干净的骨折断端骨缺损处。伤口留置引流管一两根引流。创面丝线间断缝合，张力较大处减张缝合。

固定后处理：固定后患肢抬高，给予广谱抗生素或既往已知敏感抗生素预防使用3-5 d，定期复查血常规、 C-反应蛋白、血沉，伤口定期换药观察有无感染迹象。伤口持续负压吸引，引流量小于15 mL可予以拔除引流管。固定后三四周根据伤口愈合情况酌情拆线。内固定后患肢支具保护性固定4周。患肢功能锻炼，根据骨折愈合情况决定患肢负重时间。

主要观察指标：固定后及固定后1，3，6个月和1年定期复查X射线片，评价骨折是否愈合；并采用Johner-Wruhs评分评估治疗效果^[12]；观察骨髓炎是否复发及有无并发症发生。

统计学分析：所有数据均用x(_)±s表示，应用SPSS 11.0软件进行数据分析，组间数据差异的比较采用两样本t 检验、单因素方差分析和SNK检验，检验水准α=0.05。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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讨论

3.1 混合植骨模式的优点正常骨形成与修复过程中需要有5个基本条件^[13]：①靶细胞的存在。②骨诱导因子的存在(最重要)。③适宜的生物力学环境。④移植物的再血管化。⑤骨传导基质。

自体骨移植的骨修复能力最强，能满足新骨形成所需的3个要素：即有潜在的骨祖母细胞、骨传导支架及骨诱导因子，无免疫排斥反应，能最大限度的发挥生长因子的作用，爬行替代作用快，愈合能力强，是最佳的骨移植方法，其愈合过程与正常的骨折愈合相同^[14]。就临床实用性上看，自体骨具有其它同种异体骨、人工骨及高分子材料所无法比拟的骨诱导和骨传导作用，而且同种异体骨移植会发生免疫排异反应，成骨活性较差，人工骨及高分子材料虽可达到即时的植骨量要求，但往往成骨活性差，爬行替代和血管化时间较长，难以活化^[15]。

骨形态发生蛋白是骨形成与骨修复过程中具有骨诱导作用的细胞生长因子，其主要生物学作用是诱导未分化的间充质细胞不可逆地分化形成软骨和骨，对骨缺损及骨不连的治疗应用前景乐观。重组人骨形态发生蛋白家族中，骨形态发生蛋白2成骨活性高，但是骨形态发生蛋白2单独局部使用，很容易被稀释、分解、吸收，不能长久有效地刺激靶细胞的分化^[16]。重组人骨形态发生蛋白2目前已成功应用于临床，其疗效也得到广泛肯定。其不仅具有高效的诱导新骨的作用而且在两三周的时间内才会被机体完全吸收和降解，能够有效刺激靶细胞的分化^[17-18]。

3.2 混合植骨模式的经验与不足在本组23例患者中，均采用二期植骨，固定后骨愈合良好，无明显并发症。分析与总结二期植骨成功的经验在于：①植骨时机及方法：一期手术控制感染，术中需切除窦道，取出内固定物，改用外固定支架固定骨折断端，彻底清除病灶内感染组织、炎性纤维肉芽组织、死骨，骨刀开槽将远近端骨髓腔打通，如有软组织缺损较大，需行植皮或皮瓣覆盖创面。二期植骨时间选择固定后两三个月，待感染控制及皮瓣血供重建后进行。植骨受区良好的血供条件是植骨成活的基础，因此术中需清除骨折间隙内增生肉芽组织，骨刀将骨表面及断端边缘缺血坏死骨皮质削除，磨钻打磨骨髓腔直至骨面新鲜渗血^[19]。相比较一期清创植骨风险较大，固定后可能因创面渗出较多、创面张力较大并伴有缺损、感染复发等均会导致植骨失败，再次植骨还会因可用自体骨量减少，出现植骨成功率降低。而二期植骨时感染已控制、创面软组织条件良好，植骨存活率高。②植骨材料：自体微小颗粒骨与普通颗粒骨相比，具有骨传导作用快、骨痂形成、骨塑形能力强及骨诱导作用强的特点，炎性细胞和血管可以更容易长入微小颗粒骨，吸收及替代过程更快，组织液容易渗透，使松质骨中所含靶细胞易于得到营养而存活，还可以释放重组人骨形态发生蛋白等细胞生长因子，诱导靶细胞向成骨细胞分化^[20]。此外，自体微小颗粒骨具有良好的生物相容性，无免疫原性，有一定机械强度和三维支架结构，不影响新骨形成；不影响重组人骨形态发生蛋白2的生物活性，是骨形态发生蛋白2理想的载体^[21]。所以试验将自体松质骨制成直径< 1 mm的微小颗粒骨，再混合骨形态发生蛋白2进行植骨^[22]。③创面引流：引流不充分容易导致植骨区积血、骨吸收、伤口不愈合、感染复发等并发症，固定后24 h引流量小于5 mL时可拔管^[23]。④抗生素的使用：一期清创固定后根据药敏结果静脉使用敏感抗生素2周，后改用口服抗生素6周。二期植骨可预防使用抗生素 3-5 d。⑤坚强固定：一期手术均在彻底清创的基础上将内固定取出，改用外固定固定。二期手术时其中11例患者因瘢痕挛缩或软组织条件差继续使用外固定支架，剩下12例患者改用内固定钢板固定，改善患肢外观、方便护理，提高生活质量。

混合植骨模式的不足在于：①自体骨来源有限，如遇骨缺损范围较大，需要取多处松质骨，手术创伤给患者增加痛苦，并可能出现供骨区固定后疼痛、伤口感染、供区骨强度下降等并发症^[24]。②对于骨缺损较大时因植骨量少，只能尽量保证单侧骨皮质植骨，固定后出现骨强度差不能完全负重，需延长内、外固定时间。③对于> 6 cm的骨缺损因骨量较少无法达到满意的效果，可使用带血管髂骨或腓骨植骨或Ilizalov外固定支架固定术等^[25-28]，Ilizalov外固定架可以纠正两侧肢体不等长及固定后早期功能锻炼^[29-38]。本次试验应用此外固定支架对缺损较大的感染性骨不连治疗能够取得良好的效果。

因此，试验选择使用自体微小颗粒骨混合骨形态发生蛋白2进行骨缺损部位植骨，在治疗感染性骨不连取得了良好的临床疗效。混合植骨模式(自体骨+骨形态发生蛋白2)是理想的修复骨缺损的方法，既可以克服自体骨来源不足及并发症，又可以克服骨形态发生蛋白2单独使用的缺陷，获得充足的植骨量、良好骨诱导和骨传导作用，成骨可靠、安全性高，适于修复骨缺损。

试验只采用自体骨混合生长因子骨形态发生蛋白2来治疗感染性骨不连，但是对于大段骨缺损，仍需采用骨搬移或自体带蒂骨移植来修复。今后需在自体骨复合生长因子的基础上，研究合适的人工骨修复材料，来治疗大段骨缺损。

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