多模式镇痛对肾移植后免疫功能的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.36.023

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (36): 5874-5878.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.36.023

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多模式镇痛对肾移植后免疫功能的影响

李洪¹，罗远国¹，张旭¹，曾军¹，王东¹，袁振宇¹，袁峰²，眭维国²，陈洁晶²

解放军第181医院，¹麻醉科，²全军肾移植与透析治疗中心，广西壮族自治区桂林市 541002

修回日期:2014-06-25 出版日期:2014-08-30 发布日期:2014-08-30
通讯作者: 罗远国，硕士，硕士生导师，主任医师，解放军第181医院麻醉科，广西壮族自治区桂林市 541002
作者简介:李洪，男，1974年生，湖南省邵阳市人，硕士，副主任医师，主要从事临床麻醉重症治疗。

Effect of multimodal analgesia on immunological function after renal transplantation

Li Hong¹, Luo Yuan-guo¹, Zhang Xu¹, Zeng Jun¹, Wang Dong¹, Yuan Zhen-yu¹, Yuan Feng², Xu Wei-guo², Chen Jie-jing²

¹Department of Anesthesiology, the 181 Hospital of PLA, Guilin 541002, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; ²Military Center of Kidney Transplantation and Hemopurification Treatment, the 181 Hospital of PLA, Guilin 541002, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Revised:2014-06-25 Online:2014-08-30 Published:2014-08-30
Contact: Luo Yuan-guo, Master, Master’s supervisor, Chief physician, Department of Anesthesiology, the 181 Hospital of PLA, Guilin 541002, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Li Hong, Master, Associate chief physician, Department of Anesthesiology, the 181 Hospital of PLA, Guilin 541002, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：多模式镇痛模式应用于肾移植受者可有效减轻疼痛，并有利于移植肾功能恢复。
目的：观察地佐辛多模式镇痛对肾移植后患者免疫功能的影响，并探讨合适的移植后镇痛药物及方式。
方法：40例肾移植患者随机分为两组，均行硬膜外阻滞复合全身麻醉。对照组间断肌注镇痛药物，地佐辛多模式镇痛组给予地佐辛超前镇痛+术后硬膜外患者自控镇痛。记录麻醉前，移植后12，24，48 h的心率、动脉平均血压、血氧饱和度；抽取静脉血检测T淋巴细胞亚群含量和白细胞介素2、白细胞介素6和白细胞介素10水平。
结果与结论：与麻醉前比较，对照组移植后CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺、白细胞介素2和白细胞介素6水平均明显下降(P < 0.05)，白细胞介素10水平明显升高(P < 0.05)。地佐辛多模式镇痛组CD4⁺、白细胞介素2、白细胞介素6水平在移植后12 h低于麻醉前(P < 0.05)，移植后24 h则恢复至麻醉前水平。CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺与移植前比较变化不明显。白细胞介素10水平在移植后48 h明显高于移植前，但低于对照组(P < 0.05)。结果可见地佐辛多模式镇痛对肾移植后免疫功能有一定的保护作用，对患者移植肾肾功能短期转归和移植物的长期存活起积极作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 移植, 组织构建, 肾移植, 地佐辛, 多模式镇痛, 免疫, 细胞因子

Abstract:

BACKGROUND: Multimodal analgesia provides sufficient analgesia in renal recipients and appears to be associated with the recovery of renal function after transplantation.
OBJECTIVE: To investigate the effect of multimodal analgesia with dezocine on postoperative immunity after renal transplantation, and discuss the appropriate analgesic drugs and methods for patients with renal transplantation.
METHODS: Forty patients undergoing renal transplantation were randomly divided into two groups. They all received general anesthesia combined with epidural blockage. Control group received intramuscular injection of analgesic drugs when needed, while dezocine group received multimodal analgesia: preemptive anaIgesia with dezocine + patient-controlled epidural analgesia. The heart rate, mean arterial pressure, and saturation of blood oxygen were detected before anesthesia, 12, 24, 48 hours after transplantation. T lymphocyte subsets, interleukin-2, interleukin-6 and interleukin-10 levels in venous blood were measured before anesthesia, 12, 24, 48 hours after transplantation.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with before anesthesia, the CD4⁺, CD8⁺ cell subset counts, CD4⁺/CD8⁺ ratio, the levels of interleukin-2 and interleukin-6 were decreased significantly (P < 0.05), and the levels of interleukin were significantly increased after transplantation in the control group (P < 0.05). The postoperative CD4⁺ cell subset counts, the levels of interleukin-2 and interleukin-6 were significantly lower at 12 hours after transplantation than that before anesthesia (P < 0.05), then recovered to normal levels at 24 hours in dezocine group. The postoperative CD8⁺ cell subset counts, CD8⁺ and CD4⁺/CD8⁺ ratio were not changed before and after transplantation in the dezocine group. The levels of interleukin-10 in the dezocine group were significantly increased at 48 hours after transplantation compared with before anesthesia (P < 0.05), which was still lower than that in control group (P < 0.05). Multimodal analgesia with dezocine can effectively protect the immune system, promote short-term turnover of renal function, and prolong graft survival for patients with renal transplantation.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: kidney transplantation, analgesics, immunity, cytokines

中图分类号:

R318

李洪，罗远国，张旭，曾军，王东，袁振宇，袁峰，眭维国，陈洁晶. 多模式镇痛对肾移植后免疫功能的影响[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(36): 5874-5878.

Li Hong, Luo Yuan-guo, Zhang Xu, Zeng Jun, Wang Dong, Yuan Zhen-yu, Yuan Feng, Xu Wei-guo, Chen Jie-jing. Effect of multimodal analgesia on immunological function after renal transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(36): 5874-5878.

图/表（结果） 1

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引言

材料方法

设计：前瞻队列研究。

时间及地点：于2012年6月至2013年8月在解放军第181医院行同种异体肾移植的所有患者。

对象：纳入同种异体肾移植患者40例，男28例，女12例，年龄18-65岁，ASAⅡ-Ⅲ级。随机分为对照组(间断肌注镇痛药)20例和地佐辛多模式镇痛组(地佐辛超前镇痛+硬膜外自控镇痛)20例，入选患者手术前48 h内透析治疗。40例肾移植受者原发病均为慢性肾小球肾炎，均为首次肾移植。尸体供肾，符合HLA和ABO血型配型原则，群体反应性抗体阴性，淋巴毒实验<5%。均采用右侧髂窝植肾。

纳入标准：①均为终末期肾脏病患者，无严重肺部疾患和感染性疾病(细菌、巨细胞病毒、霉菌)。②无恶性肿瘤。③至少保证3个月内服用研究所设定的免疫抑制剂方案中的药物。④至少保证肾移植后1个月内配合样本采集和3个月以上的随访。研究经本院伦理学会批准并取得患者知情同意。

排除标准：①超急性排斥或加速排斥。②栓塞病史。③血液病史。④合并糖尿病、冠心病、肝功能异常者。⑤不愿参与或因经济原因不能坚持用药者。

方法：

麻醉与镇痛：患者入室建立静脉通道，Solar8000监护仪(美国GE)监测平均动脉压，并常规心电监测心率及脉搏氧饱和度(SpO₂)。麻醉均选择硬膜外复合全身麻醉：T_11-12硬膜外穿刺置管3 cm，硬膜外予以2%利多卡因3 mL试验剂量后行快速诱导气管插管，术中丙泊酚、瑞芬太尼泵注，维库溴胺间断静推维持全麻，硬膜外间断推注0.75%盐酸罗哌卡因5 mL。维持术中循环平稳，血压下降20%予多巴胺，心率小于50次/min给予阿托品。用快速血气分析仪测定麻醉前，肾动脉血流开放前，开放后10 min，手术结束时电解质、血气生化参数的变化。根据患者具体情况输入晶体、胶体、浓缩红细胞以及白蛋白。移植肾动脉开放前静脉注射甲基强的松龙500 mg、速尿100 mg，维持收缩压140-160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。术毕清醒后拔出气管导管。①地佐辛组：地佐辛10 mg(江苏扬子江药业集团有限公司)用生理盐水稀释至5 mL，切皮前15 min静脉注射。移植后保留硬膜外导管并接电子镇痛泵(南京爱普)，药物配方：0.75%罗哌卡因15 mL+地佐辛5 mg+托烷司琼 2 mg+生理盐水至100 mL。给药方式为：维持量为2 mL/h，术后自控镇痛量为1 mL，锁定时间15 min。②对照组切皮前15 min静脉注射生理盐水5 mL，术毕复苏后拔除硬膜外导管，在患者需要镇痛时肌注盐酸曲马多50 mg(每日总量不超过300 mg)。

主要观察指标：两组分别于麻醉前、肾移植结束即刻、肾移植后12，24，48 h抽取外周静脉血5 mL，离心后取上清液，采用流式细胞术，应用微量全血免疫荧光标记的方法检测外周血CD4、CD8双阳性细胞数，采用酶联免疫吸附反应(ELISA)法检测各时间点白细胞介素2、白细胞介素6和白细胞介素10水平。记录肾移植后不良反应。

统计学分析：观察所得数据采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理，计量资料以x(_)±s表示。组内比较采用配对t 检验，组间比较采用独立样本t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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讨论

目前肾移植已成为治疗终末期肾衰竭的主要手段。肾移植患者术后仍面临巨大的排斥反应和感染风险。肾移植患者免疫抑制不足，会引起排斥反应，而免疫抑制过度，则会增加感染或代谢性疾病的风险，二者均会影响到移植肾的长期存活，严重时还会威胁到患者的生命。

多模式镇痛可通过不同作用机制的镇痛药物和/或多种镇痛方法，作用于疼痛不同靶位和不同的时相，达到理想的镇痛效果，同时由于药物和镇痛方式的不同，对机体免疫功能产生不同程度影响。本研究采用地佐辛超前镇痛联合术后硬膜外自控镇痛方式对肾移植受者外周血中CD4⁺、CD8⁺T淋巴细胞数量和CD4⁺/CD8⁺比值及细胞因子(白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素10)的影响^[4-6]，以评估患者免疫状态^[5^，^7-13]。

对照组中，由于单一阿片类药物间断肌注，不能有效持续阻断疼痛伤害刺激所引起的应激反应，疼痛刺激阿片类u受体激动可抑制T淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞聚集，从而抑制机体的免疫功能^[14]。再加上免疫抑制药物进一步抑制T细胞活化增殖，出现T细胞计数减少，免疫过度抑制。结果显示，与麻醉前比较，移植后对照组CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺均明显下降。而淋巴细胞亚群的变化也对于评估预后有价值^[15-17]，出现低T细胞计数应考虑到发生感染的可能^[18]。据以往研究报道，外周血CD4⁺细胞计数可以作为肾移植后发生严重肺部感染的独立预警指标，CD4⁺细胞计数低于220×10⁶ L^-1者，发生感染的可能性极大^[19]。本研究中，2例CD4⁺ T细胞亚群计数为227×10⁶ L^-1 和207×10⁶ L^-1，提示免疫力下降，容易导致机会性感染。本研究中，CD8⁺细胞数在各组的变化趋势基本与CD4⁺细胞数一致。

对照组移植后12，24，48 h的白细胞介素2、白细胞介素6水平明显低于麻醉前(P < 0.05)，白细胞介素10水平明显高于麻醉前(P < 0.05)。这是由于没有有效持续的镇痛，手术创伤、疼痛引起机体出现全身性应激反应综合征，表现为促炎性因子(白细胞介素2、白细胞介素6)的合成和释放障碍及细胞介导的免疫功能缺陷^[20]，其淋巴细胞转化和白细胞介素2诱导水平会明显下降^[21]。强烈的应激反应使免疫黏附促进因子减少，免疫黏附抑制因子增加，手术创伤所引起的应激反应程度与免疫抑制程度密切相关。手术创伤等应激反应后白细胞介素10升高是机体对促炎性细胞因子大量产生的一种保护性机制，能在转录、翻译和释放等多个环节抑制促炎因子的释放，是机体维持细胞因子平衡的机制之一^[22-26]。在本组中，应激反应引起的免疫抑制有利于移植物的存活，但有作者在研究移植后巨细胞病毒感染患者时发现，白细胞介素2降低及白细胞介素10升高可引起免疫细胞对巨细胞病毒的反应能力降低，巨细胞病毒机会性感染风险增加^[27-28]。

地佐辛组CD4⁺ T淋巴细胞在移植后12 h低于麻醉前(P < 0.05)，移植后24 h则恢复至麻醉前水平，CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺与术前比较变化不明显。结果表明虽然应用了免疫抑制剂，其免疫功能仍处于激活状态。其机制可能为地佐辛为人工合成的混合型阿片受体激动-拮抗剂，一方面对阿片类κ受体完全激动，可以提供较为完善的超前镇痛效果、减轻炎性反应。同时对阿片类u受体具有拮抗作用，减少对T淋巴细胞增殖的抑制，因此能在一定程度上保护机体免疫功能，有利于患者术后进一步恢复。患者术后硬膜外自控镇痛更有效地阻滞手术部位的传入神经冲动，从而防止术后淋巴细胞减少及淋巴细胞增殖抑制^[29]。

白细胞介素2、白细胞介素6水平仅在移植后12 h时低于麻醉前(P < 0.05)，白细胞介素10水平移植后48 h明显高于移植前，低于对照组(P < 0.05)。其原理为硬膜外阻滞通过对交感神经的阻滞，缓解肾脏血管的痉挛状态，改善肾脏功能，减少免疫球蛋白的损失。移植后硬膜外自控镇痛通过对炎性细胞因子的差异性调节，在一定程度上能减轻炎性反应，调控移植后应激状态，改善患者预后^[30]。本组CD4⁺ T淋巴细胞、白细胞介素2、白细胞介素6水平移植后暂时性降低后逐渐恢复到移植前水平，说明机体免疫功能得到一定程度保护，预防性减少了肾移植后感染的发生^[31-33]。白细胞介素10水平移植后48 h时虽低于对照组，但明显高于移植前，倾向于诱导免疫耐受和移植物的长期存活。综上所述，多模式镇痛能达到完善的镇痛效果，保护T淋巴细胞功能并维持促炎/抗炎性细胞因子的平衡，可为肾移植后免疫抑制、保护移植物功能和抗感染三者之间的平衡治疗方案提供参考。

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