脉络宁对体外模拟体内生理环境寄养断肢系统缺血/再灌注损伤模型的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.36.015

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (36): 5825-5829.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.36.015

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脉络宁对体外模拟体内生理环境寄养断肢系统缺血/再灌注损伤模型的作用

张绍春¹，秦新愿²，左有为²，高磊³，尹叶锋³，王江宁^1，2，3

1大连大学研究生院，辽宁省大连市 116622
2首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京市 100038
3首都医科大学潞河教学医院，北京市 101100

修回日期:2014-07-25 出版日期:2014-08-30 发布日期:2014-08-30
通讯作者: 王江宁，博士，主任医师，首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京市 100038
作者简介:张绍春，男，1985年生，湖北省鄂州市人，汉族，2012年山西大同大学毕业，硕士，医师，主要从事修复重建显微外科方面的研究。
基金资助:
首都临床特色应用研究资助项目(Z121107001012113)

Effect of Mailuoning on an ischemia/reperfusion injury model in the system of simulated in vivo physiological environment for amputated limbs

Zhang Shao-chun¹, Qin Xin-yuan², Zuo You-wei², Gao Lei³, Yin Ye-feng³, Wang Jiang-ning^{1, 2, 3}

1Postgraduate College, Dalian University, Dalian 116622, Liaoning Province, China
2Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China
3Luhe Teaching Hospital of the Capital Medical University, Beijing 101100, China

Revised:2014-07-25 Online:2014-08-30 Published:2014-08-30
Contact: Wang Jiang-ning, M.D., Chief physician, Postgraduate College, Dalian University, Dalian 116622, Liaoning Province, China; Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China; Luhe Teaching Hospital of the Capital Medical University, Beijing 101100, China
About author:Zhang Shao-chun, Master, Physician, Postgraduate College, Dalian University, Dalian 116622, Liaoning Province, China
Supported by:
the Capital Featured Clinical Research Project, No. Z121107001012113

摘要/Abstract

摘要：

背景：减少体外模拟体内生理环境寄养断肢系统的缺血再灌注损伤，可以延长断肢的保存时间，提高断肢的再植成功率。
目的：观察脉络宁对体外模拟体内生理环境寄养断肢系统缺血再灌注损伤的影响。
方法：健康成年雄性巴马小型猪18只，随机分成冷藏组、血液灌注组和脉络宁联合血液灌注组，每组6只。将每只猪的左后肢离断室温保存3 h后，冷藏组置于4 ℃冷藏，血液灌注组用血液灌注、脉络宁联合血液灌注组用脉络宁联合血液灌注。灌注6 h后，采用透射电镜分别观察各组离断肢体骨骼肌形态学变化；实时定量RT-PCR检测离断肢体骨骼肌Caspase3和白细胞介素1β mRNA表达。
结果与结论：透射电镜结果显示，血液灌注组、脉络宁联合血液灌注组均较冷藏组肌纤维整齐、肌节完整、线粒体肿胀程度轻，且脉络宁联合血液灌注组情况优于血液灌注组；实时定量RT-PCR检测结果显示，3组的caspase3和白细胞介素1β的表达均高于正常，同时血液灌注组和脉络宁联合血液灌注组的caspase3和白细胞介素1β的表达水平明显低于冷藏组，且脉络宁联合血液灌注组表达水平低于血液灌注组。结果提示在体外模拟体内生理环境寄养断肢系统中，脉络宁可显著减轻断肢骨骼肌细胞的缺血再灌注损伤，延长断肢的保存时间

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织构建, 脉络宁, 断肢, 体外寄养, 模拟人体生理环境, 缺血再灌注, 低温保存

Abstract:

BACKGROUND: Reducing the ischemia-reperfusion injury in the system of simulated in vivo physiological environment for amputated limbs, can extend the preservation time and improve the replantation success rate of amputated limb.
OBJECTIVE: To investigate the effect of Mailuoning on the ischemia-reperfusion injury in the system of simulated in vivo physiological environment for amputated limbs.
METHODS: The left hind legs harvested from 18 healthy adult male Bama mini-pigs were randomly divided into three groups: cold storage group, blood perfusion group, Mailuoning combined blood perfusion group, with six pigs in each group. After the left hind legs of each pig in all groups were amputated and stored at room temperature for 3 hours, the amputated legs were placed at 4 ℃, perfused with blood, or perfused with Mailuoning combined blood. After 6 hours of perfusion, the morphology of amputated limbs was observed under transmission electron microscope. The mRNA levels of apoptosis proteins Caspase3 and inflammatory factor interleukin-1β were detected by real time fluorescent quantitative RT-PCR.
RESULTS AND CONCLUSION: Transmission electron microscopy results showed that, the muscle fibers in blood perfusion group and Mailuoning combined blood perfusion group arranged more orderly and were more complete than cold storage group, the swelling of mitochondria was lighter. In addition, the condition in Mailuoning combined blood perfusion group was better than in blood perfusion group. RT-PCR results showed that the expression of Caspase3 and interleukin-1β was increased in all groups; at the same time, the expression level in blood perfusion group and Mailuoning combined blood perfusion group was significantly lower than those in cold storage group. Mailuoning combined blood perfusion group had s lower expression than blood perfusion group. In the system of simulated in vivo physiological environment for amputated limbs, Mailuoning can significantly reduce the ischemia/reperfusion injury of skeletal muscle cells and prolong the preservation time of amputated limbs.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: drug, Chinese herbal, hindlimb, cryopreservation, reperfusion injury

中图分类号:

R318

张绍春，秦新愿，左有为，高磊，尹叶锋，王江宁. 脉络宁对体外模拟体内生理环境寄养断肢系统缺血/再灌注损伤模型的作用[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(36): 5825-5829.

Zhang Shao-chun, Qin Xin-yuan, Zuo You-wei, Gao Lei, Yin Ye-feng, Wang Jiang-ning. Effect of Mailuoning on an ischemia/reperfusion injury model in the system of simulated in vivo physiological environment for amputated limbs[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(36): 5825-5829.

图/表（结果） 2

参考文献

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引言

离断肢体的保存是影响断肢再植成功率的一个重要因素，如何探索出一种方法以减少离断肢体在保存过程中的损伤、延长断肢的保存时间是近年来该领域的研究热点。目前临床常用的断肢保存方法有：低温冷藏法、低温灌注法、高压氧法^[1-8]，及暂时性异位寄养再回植法等^[9-11]，这些方法均不能长时间的有效保存离断肢体，亦不能去除肢体在再植前由于缺血缺氧所产生的毒素。

本课题组创新性的将西医临床上心胸外科的体外循环系统与治疗肾功能衰竭的血滤装置结合起来，成功建立起了体外模拟体内生理环境寄养断肢系统，并利用其进行了离断肢体体外保存的研究^[12-13]。该系统用氧合的血液对离断肢体进行灌注，将断肢寄养在体外，可以延长断肢的保存时间，从而提供了时间去治疗危及患者生命的合并症，如严重感染、多器官损伤、休克等；待患者生命体征平稳，情况好转后，再将离断的肢体回植于人体。同时，该系统可在体外寄养的过程中就清除离断肢体组织缺血所产生的毒素物质，防止了断肢回植后毒素入血所引起的并发症，从而提高断肢再植的成功率和成活率。

许多证据表明，缺血-再灌注损伤是影响断肢再植成活率的重要因素^[14-17]；前期的实验研究中也同样发现，用体外模拟体内生理环境寄养断肢系统中，断肢仍具有一定程度的缺血-再灌注损伤。而相关文献报道，脉络宁注射液具有明显的减少肢体缺血-再灌注损伤的作用^[18-20]，但是，脉络宁注射液是否同样可以减少体外模拟体内生理环境寄养断肢系统的缺血-再灌注损伤仍无相关研究。为此，作者设计本实验，拟通过建立猪离断肢体的缺血模型，观察脉络宁注射液对体外模拟体内生理环境寄养断肢系统的影响。

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材料方法

设计：动物学实验观察。

时间及地点：2013年10月25日在首都医科大学附属北京世纪坛医院中心实验室完成。

材料：脉络宁注射液，10 mL/支，南京金陵制药厂生产，产品批号：20140109。实验动物为健康成年雄性巴马小型猪18只，体质量20-25 kg，由首都医科大学动物部提供，实验动物许可证号：SCXK京2014-0003。实验过程中对动物的处置符合2006年科学技术部发布的《关于善待实验性动物的指导性意见》。

方法：

实验分组：健康成年雄性巴马小型猪18只，体质量20-25 kg，将18只猪随机分成4 ℃冷藏组、血液灌注组和脉络宁联合血液灌注组，每组6只。

缺血模型的建立：将18只巴马小型猪术前禁食12 h，肌肉注射氯胺酮(10 mg/kg)基础麻醉后，气管插管固定；丙泊酚用5%葡萄糖注射液1∶5稀释后，经耳缘静脉持续滴注维持麻醉。动物左后肢脱毛、常规消毒铺巾后，于腹股沟股三角处逐层切开皮肤、皮下组织，显露股动、静脉及其侧支循环血管，在股动、静脉和股神经近端结扎并在此平面迅速离断后肢；将离断的后肢置于室温下保存3 h，完成骨骼肌缺血模型的建立。

体外模拟体内生理环境寄养断肢系统：该系统包括：①体外循环动力泵(离心泵)：替代心脏作用，为体外循环液提供动力，保证持续的体外灌注。②膜肺：替代肺脏作用，使循环液中的红细胞能得到氧合，提供氧气。③体外血液抗凝机ACT：检测并注射肝素和鱼精蛋白，防止循环血液凝固和组织渗血。④血透装置：代替肾脏作用，过滤血液中代谢废物，净化血液。⑤心电监护仪：检测动脉灌注液的压力。⑥无菌层流操作台：为离断肢体及实验操作员提供无菌环境，防止感染。⑦恒温水箱：调控灌流液及血液温度，以达到实验设定温度。该系统可以提供离断肢体体外寄养所需的循环保证(图1)。

体外循环的建立及实验处理：离断下来的断肢在室温下保存3 h后，冷藏组置于4 ℃冷藏保存，血液灌注组和脉络宁联合血液灌注组两组肢体血管的断端进行血管内插管并固定，远端动脉持续灌注肝素生理盐水，寻找其他潜在出血静脉并结扎，“8”字缝合肢体破损肌肉后；参考文献[13-14]方法将体外模拟体内生理环境寄养断肢系统的动静脉端连接行预冲液循环，完毕后排掉预冲液，将血液加入寄养系统中行血液循环，转机装置转速调置在170 mL/min，温度控制在10 ℃，膜肺氧体积分数控制在10%后，将断肢的动静脉端分别与寄养系统的动静脉端连接进行血液灌注；血液灌注组单纯用血液灌注，脉络宁联合血液灌注组在灌注血液中加入(1∶500) 2 mL/kg脉络宁注射液，灌注6 h后取左后肢股四头肌的肌肉标本，行透射电镜观察和实时定量RT-PCR检测caspase3和白细胞介素1β的mRNA表达。与正常骨骼肌(取自实验动物离断时左后肢股部四头肌)作比较。

主要观察指标：

透射电镜观察：取标本置于戊二醛固定，按常规透射电镜样品制备方法进行脱水、包埋和切片，透射电镜下观察骨骼肌超微结构。与正常骨骼肌(取自实验动物离断时股部四头肌)作比较。

实时定量RT-PCR检测caspase3和白细胞介素1β的mRNA表达：取骨骼肌标本后按文献[11]方法分离骨骼肌细胞，参照Trizol Regent 说明书提取细胞总RNA，按反转录酶M-MLV说明书进行反转录合成cDNA。PCR引物均由上海生工生物工程技术服务有限公司合成。

实时定量RT-PCR反应体系：SYBR^®Premix Ex Taq 10 μL，上、下游引物(10 μmol/L)各1 μL，cDNA 1 μL，加灭菌蒸馏水8 μL(共20 μL)。扩增条件为：95 ℃、3 min；95 ℃、20 s；55 ℃、30 s；40个循环。实验结果以β-actin为内参，使用ABI7500相对定量分析软件进行数据分析。与正常骨骼肌(取自实验动物离断时左后肢股部四头肌)作比较。

统计学分析：应用统计软件13.0进行统计分析，计量资料以x(_)±s表示，两组间比较采用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

临床上断肢完全缺血缺氧后的再植时限为6-8 h，超过这个时限断肢再植成功率将显著下降^[21]，其中一方面原因是由于长时间的缺血缺氧会导致组织细胞发生功能紊乱，如三羧酸循环的障碍，导致氧化呼吸链中能量物质ATP的生成减少，导致细胞正常的生理功能障碍，其中表现明显的是细胞膜上维持细胞内外离子平衡的离子泵的功能障碍，细胞内外的离子失衡，细胞膜的通透性增加，细胞肿胀；另一方面原因是细胞无氧代谢所产生的酸性物质等毒素的蓄积，会加重组织细胞的损伤，这些因素的刺激会使细胞凋亡蛋白和炎症因子表达的上调；所以，细胞缺氧时间越长，会导致细胞功能障碍的程度越严重。并且，当断肢再植血液流通后会产生大量的自由基，而氧自由基是一种强的酶抑制剂^[22]，其化学性质活泼，能引起细胞膜链式脂质过氧化反应。同时，缺氧会使细胞内抗氧化酶的活性降低，而抗氧化酶具有清除自由基的作用，这样就会使细胞内氧自由基的含量爆发性增加，从而加重细胞的损伤，如线粒体的功能障碍、酶的释放等，这种损伤成为缺氧-再氧合损伤^[22-23]。断肢在再植后，血液重新流通，肌肉组织细胞同样也会发生这种损伤，即所谓的缺血再灌注损伤，进一步加重肢体的损伤，导致再植的失败。在本实验研究中，设计将断肢离断后在室温下保存3 h，然后再给予相应的处理；这样就更能模拟出临床上患者从发病地点到达医院过程中的时间延搁，与临床的真实情况更加吻合。

脉络宁注射液的主要成分为牛膝、玄参、石斛、金银花等，药理学研究证明其具有扩张血管、增加血流量、抗凝溶栓、清除自由基、提高组织和器官抗缺血缺氧能力和改善微循环的功能^[24]。临床主要用于心、脑血管疾病的治疗^[25-26]。

本实验中透射电镜结果显示，脉络宁联合血液灌注组较血液灌注组肌纤维排列整齐，细胞肿胀程度轻，形态结构更加正常，甚至基本接近于正常组织结构。此结果表明，在体外模拟体内生理环境寄养断肢系统中，脉络宁具有保护骨骼肌细胞的作用；这可能是由于脉络宁改善了微循环、提高了骨骼肌细胞的抗缺氧能力，从而改善骨骼肌细胞的代谢，减轻了肌细胞的缺血再灌注损伤。本实验中，血液灌注组和脉络宁联合血液灌注组的凋亡蛋白caspase3和炎症因子白细胞介素1β mRNA的表达水平均较冷藏组降低，同时脉络宁联合血液灌注组的caspase3和白细胞介素1β mRNA的表达水平明显低于血液灌注组。此结果说明，在体外模拟体内生理环境系统中，脉络宁具有抑制骨骼肌细胞凋亡和抑制炎症因子表达的作用。这可能与脉络宁清除自由基，减少了炎症介质的产生，使凋亡蛋白的表达下调的作用有关^[27-33]。

综上所述，在体外模拟体内生理环境寄养断肢系统中，脉络宁能显著减轻缺血再灌注对骨骼肌细胞的损伤，维持细胞的结构和细胞膜的完整性，降低凋亡蛋白和炎症因子的表达，减少细胞的炎症反应，延长断肢的保存时间，从而提高断肢再植的成活率。但是，脉络宁减少缺血再灌注损伤的具体作用机制还有待进一步研究。

脉络宁对体外模拟体内生理环境寄养断肢系统缺血/再灌注损伤模型的作用

Effect of Mailuoning on an ischemia/reperfusion injury model in the system of simulated in vivo physiological environment for amputated limbs

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